Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тапсигаргин
Тапсигаргин
Имена
Название ИЮПАК
(3 S , 3a R , 4 S , 6 S , 6a R , 7 S , 8 S , 9b S ) -6- (Ацетилокси) -4- (бутирилокси) -3,3a-дигидрокси-3,6,9- триметил-8 - {[(2 Z ) -2-метилбут-2-еноил] окси} -2-оксо-2,3,3a, 4,5,6,6a, 7,8,9b-декагидроазулен [4, 5- b ] фуран-7-ил октаноат
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.116.539 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
  • InChI = 1S / C34H50O12 / c1-9-12-13-14-15-17-24 (37) 43-28-26-25 (20 (5) 27 (28) 44-30 (38) 19 (4) 11-3) 29-34 (41,33 (8,40) 31 (39) 45-29) 22 (42-23 (36) 16-10-2) 18-32 (26,7) 46-21 ( 6) 35 / ч11,22,26-29,40-41H, 9-10,12-18H2,1-8H3 / b19-11- / t22-, 26 +, 27-, 28-, 29-, 32- , 33 +, 34 + / m0 / s1 проверятьY
    Ключ: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N проверятьY
  • InChI = 1 / C34H50O12 / c1-9-12-13-14-15-17-24 (37) 43-28-26-25 (20 (5) 27 (28) 44-30 (38) 19 (4) 11-3) 29-34 (41,33 (8,40) 31 (39) 45-29) 22 (42-23 (36) 16-10-2) 18-32 (26,7) 46-21 ( 6) 35 / ч11,22,26-29,40-41H, 9-10,12-18H2,1-8H3 / b19-11- / t22-, 26 +, 27-, 28-, 29-, 32- , 33 +, 34 + / m0 / s1
    Ключ: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPIBR
  • O = C3O [C @ H] 2C \ 1 = C (\ [C @ H] (OC (= O) \ C (= C / C) C) [C @@ H] (OC (= O) 1940C) [C @@ H] / 1 [C @@] (OC (= O) C) (C [C @ H] (OC (= O) CCC) [C @] 2 (O) [C @@] 3 (О) С) С) С
Характеристики
С 34 Н 50 О 12
Молярная масса650,762  г · моль -1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Тапсигаргин является неконкурентным ингибитором из Sarco / эндоплазматического ретикулума Са 2+ АТФазы ( Serca ). [1] Структурно тапсигаргин классифицируется как сесквитерпеновый лактон и извлекается из растения Thapsia garganica . [2] Это опухолевый промотор в клетках млекопитающих. [3]

Тапсигаргин повышает цитозольную (внутриклеточную) концентрацию кальция, блокируя способность клетки перекачивать кальций в саркоплазматический и эндоплазматический ретикулы. Истощение запасов может вторично активировать кальциевые каналы плазматической мембраны , обеспечивая приток кальция в цитозоль. Истощение запасов кальция в ЭР приводит к стрессу в ЭР и активации развернутого белкового ответа . [4] Неразрешенный стресс ER может в совокупности привести к гибели клеток. [5] [6]

Лечение тапсигаргином и вызванное этим истощение кальция в ЭР ингибирует аутофагию независимо от ответа UPR. [7] [8]

Тапсигаргин полезен в экспериментах по изучению воздействия увеличения концентрации кальция в цитозоле и истощения кальция в ЭР.

Исследование Ноттингемского университета показало многообещающие результаты его использования против Covid-19 и других коронавирусов.

Биосинтез [ править ]

Полный биосинтез тапсигаргина еще предстоит выяснить. Предлагаемый биосинтез начинается с фарнезилпирофосфата . Первый шаг контролируется ферментом гермакрен B-синтазой . На втором этапе положение C (8) легко активируется для окисления аллила из-за положения двойной связи. Следующим шагом является добавление ацилокси-фрагмента ацетилтрансферазой P450; которая является хорошо известной реакцией синтеза дитерпена, таксола . На третьем этапе лактоновое кольцо формируется ферментом цитохромом P450 с использованием НАДФ + . С бутилокси-группой на C (8) образование будет генерировать только 6,12- лактонное кольцо. Четвертый шаг - этоэпоксидирование, которое инициирует последнюю стадию образования основного гваяанолида. На пятом этапе фермент P450 закрывает структуру гваяанолида 5 + 7. Замыкание кольца важно, потому что оно будет происходить через 1,10-эпоксидирование, чтобы сохранить 4,5-двойную связь, необходимую в тапсигаргине. Неизвестно, происходят ли вторичные модификации гваяанолида до или после образования тапсигаргина, но их необходимо учитывать при выяснении истинного биосинтеза. Следует также отметить, что некоторые из этих ферментов являются P450, поэтому кислород и НАДФН , вероятно, имеют решающее значение для этого биосинтеза, а также могут потребоваться другие кофакторы, такие как Mg 2+ и Mn 2+ . [9]

Исследование [ править ]

Поскольку ингибирование SERCA является механизмом действия , который использовался для нацеливания на солидные опухоли, тапсигаргин привлек внимание исследователей. Пролекарство из тапсигаргин, mipsagargin , в настоящее время проходят клинические испытания для лечения глиобластомы . [10] [11] [12] [13]

Биологическая активность также привлекла внимание исследователей лабораторного синтеза тапсигаргина. На сегодняшний день было сообщено о трех различных синтезах: один Стивеном В. Лей , [14] один Фил Бараном , [15] и один П. Эндрю Эвансом . [16]

Доклинические исследования показали, что другие эффекты тапсигаргина включают подавление активности никотиновых рецепторов ацетилхолина в нейронах подслизистого сплетения подвздошной кишки морской свинки [17] и верхнего шейного ганглия крысы . [18]

Работа в Ноттингемском университете указывает на его перспективность в качестве противовирусного препарата широкого спектра действия против вируса COVID-19 (SARS-CoV-2), вируса простуды, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и вируса гриппа А. [19]

См. Также [ править ]

  • EBC-46

Ссылки [ править ]

  1. ^ Роджерс TB, Inesi G, Wade R, Ледерер WJ (1995). «Использование тапсигаргина для изучения гомеостаза Са2 + в сердечных клетках». Biosci. Rep . 15 (5): 341–9. DOI : 10.1007 / BF01788366 . PMID  8825036 . S2CID  29613387 .
  2. ^ Расмуссен U, Brøogger Кристенсен S, Сандберг F (1978). «Тапсигаргин и тапсигаргицин, два новых освободителя гистамина из Thapsia garganica L.». Acta Pharm. Suec . 15 (2): 133–140. PMID 79299 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ Hakii, H .; Fujiki, H .; Suganuma, M .; Накаясу, М .; Тахира, Т .; Сугимура, Т .; Scheuer, PJ; Кристенсен, С.Б. (1986). «Тапсигаргин, усилитель секреции гистамина, является промотором опухоли не-12-O-тетрадеканолфорбол-13-ацетата (TPA) в двухстадийном канцерогенезе кожи мышей». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 111 (3): 177–181. DOI : 10.1007 / BF00389230 . PMID 2426275 . S2CID 19093742 .  
  4. ^ Malhotra, Jyoti D .; Кауфман, Рэндал Дж. (Декабрь 2007 г.). «Эндоплазматический ретикулум и развернутый белковый ответ» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 18 (6): 716–731. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2007.09.003 . PMC 2706143 . PMID 18023214 .  
  5. ^ Хетц, Клаудио; Папа, Фероз Р. (январь 2018 г.). "Развернутый белковый ответ и контроль клеточной судьбы" . Молекулярная клетка . 69 (2): 169–181. DOI : 10.1016 / j.molcel.2017.06.017 . PMID 29107536 . 
  6. ^ Сано, Рената; Рид, Джон К. (01.12.2013). «Механизмы гибели клеток, вызванной стрессом ER» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1833 (12): 3460–3470. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2013.06.028 . ISSN 0167-4889 . PMC 3834229 . PMID 23850759 .   
  7. ^ Энгедал, Николай; Торгерсен, Мария Л; Гульдвик, Ингрид Дж; Барфельд, Стефан Дж; Бакула, Даниэла; Sætre, Франк; Хаген, Линда К.; Паттерсон, Джон Б. Пройкас-Сезанн, Тассула (2013-10-25). «Модуляция внутриклеточного гомеостаза кальция блокирует образование аутофагосом» . Аутофагия . 9 (10): 1475–1490. DOI : 10,4161 / auto.25900 . ISSN 1554-8627 . PMID 23970164 .  
  8. ^ Гэнли, Ян G .; Вонг, Пуй-Мун; Гаммо, Нур; Цзян, Сюэцзюнь (2011). «Отчетливый механизм аутофагосомно-лизосомного слияния, выявленный с помощью аутофагии, вызванной тапсигаргином» (PDF) . Молекулярная клетка . 42 (6): 731–743. DOI : 10.1016 / j.molcel.2011.04.024 . PMC 3124681 . PMID 21700220 .   
  9. ^ Дрю, DP; Krichau, N .; Reichwald, K .; Симонсен, HT (2009). «Гуаянолиды apiaceae: перспективы фармакологии и биосинтеза». Phytochem Ред . 8 (3): 581–599. DOI : 10.1007 / s11101-009-9130-Z . S2CID 37287410 . 
  10. ^ Денмид, SR; Mhaka, AM; Розен, DM; Бреннен, WN; Далримпл, S; Дах, я; Олесен, К; Гурель, Б; Демарцо, AM; Уайлдинг, G; Кардуччи, Массачусетс; Дионн, Калифорния; Мёллер, СП; Nissen, P; Christensen, SB; Айзекс, Дж. Т. (2012). "Разработка пролекарства эндотелиальных клеток опухоли, специфичного к мембранному антигену простаты для терапии рака" . Трансляционная медицина науки . 4 (140): 140ra86. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003886 . PMC 3715055 . PMID 22745436 .  
  11. ^ Андерсен, Трина; Лопес, Кармен; Манчак, Том; Мартинес, Карен; Симонсен, Хенрик (2015). «Тапсигаргин - от Thapsia L. до Мипсагаргина» . Молекулы . 20 (4): 6113–27. DOI : 10,3390 / молекулы20046113 . PMC 6272310 . PMID 25856061 .  
  12. ^ «Мипсагаргин» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака . 2011-02-02.
  13. ^ «Клинические испытания: Мипсагаргин» . Национальный институт рака .
  14. ^ Болл, Мэтью; Эндрюс, Стивен П .; Виршем, Франк; Клиатор, Эд; Смит, Мартин Д .; Лей, Стивен В. (2007). «Полный синтез тапсигаргина, мощного ингибитора насоса SERCA». Органические буквы . 9 (4): 663–6. DOI : 10.1021 / ol062947x . PMID 17256950 . 
  15. ^ Чу, Ханг; Смит, Джоэл М .; Фелдинг, Якоб; Баран, Фил С. (2017). «Масштабируемый синтез (-) - тапсигаргина» . АСУ Центральная Наука . 3 (1): 47–51. DOI : 10.1021 / acscentsci.6b00313 . PMC 5269647 . PMID 28149952 .  
  16. ^ Чен, Дэжи; Эванс, П. Эндрю. (2017). «Краткий, эффективный и масштабируемый полный синтез тапсигаргина и нортрилоболида из (R) - (-) - карвона». Варенье. Chem. Soc . 139 (17): 6046–6049. DOI : 10.1021 / jacs.7b01734 . PMID 28422492 . 
  17. ^ Глушаков, А.В.; Глушакова, HY; Скок В.И. (15.01.1999). «Модуляция активности никотиновых рецепторов ацетилхолина в подслизистых нейронах с помощью внутриклеточных мессенджеров». Журнал вегетативной нервной системы . 75 (1): 16–22. DOI : 10.1016 / S0165-1838 (98) 00165-9 . ISSN 0165-1838 . PMID 9935265 - через https://doi.org/10.1016/S0165-1838(98)00165-9 .  
  18. ↑ Войтенко, С.В. Бобрышев А.Ю .; Скок В.И. (01.01.2000). «Внутриклеточная регуляция нейрональных никотиновых холинорецепторов». Неврология и поведенческая физиология . 30 (1): 19–25. DOI : 10.1007 / BF02461388 . ISSN 0097-0549 . PMID 10768368 . S2CID 10990124 .   
  19. ^ https://scitechdaily.com/powerful-antiviral-treatment-for-covid-19-discovered-that-could-change-how-epidemics-are-managed/

<15. S .; Баджадж, С.О. «Перспективный противораковый препарат тапсигаргин: перспектива полного синтеза» Synthetic Communication 2018, 48 (1), 1-13 />

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дункан Дж., Червокамень И.М., Лю С.С., Маркантонио Дж. М., Дэвис П.Д. (сентябрь 1997 г.). «Внутриглазные линзы с покрытием из тапсигаргина подавляют рост клеток хрусталика человека». Nat. Med . 3 (9): 1026–8. DOI : 10.1038 / nm0997-1026 . PMID  9288732 . S2CID  6772670 .
  • Ибараки Н. (сентябрь 1997 г.). «Лучшее будущее для хирургии катаракты» . Nat. Med . 3 (9): 958–60. DOI : 10.1038 / nm0997-958 . PMID  9288718 .