Одной из основных характеристик иммунологии позвоночных является инволюция тимуса , сокращение ( инволюция ) тимуса с возрастом, что приводит к изменениям в архитектуре тимуса и уменьшению массы ткани. [1] Этот процесс регулируется генетически, причем ядерный материал, ответственный за него, является примером консервативной последовательности - той, которая поддерживается посредством естественного отбора (хотя факторы давления, формирующие это, неясны, как будет обсуждаться ниже ), поскольку она возникла у общего предка всех видов. теперь это проявляется через явление, известное биоинформатикам как гомология ортологической последовательности . Вилочковая железа закручивается почти у всех позвоночных, от птиц,костистые кости , от земноводных до рептилий, хотя известно, что тимус некоторых видов акул не инвертирован. [1] [2] Т-клетки названы в честь вилочковой железы, где Т-лимфоциты мигрируют из костного мозга для созревания. Его регресс был связан с сокращением иммунного надзора [3] и ростом инфекционных заболеваний и заболеваемости раком у пожилых людей (в некоторых случаях риск обратно пропорционален размеру вилочковой железы). [4] Хотя инволюция тимуса связана с иммуностарением , оно не вызвано старением, поскольку орган начинает инволюцию с раннего возраста: [5] у людей уже в первый год после рождения. [6]
Прогресс
Неонатальный период
Хотя вилочковая железа полностью сформирована еще до рождения [7], у новорожденных сразу после рождения периферический иммунный компартмент практически пуст. [8] [9] Следовательно, Т-лимфоциты не присутствуют в периферических лимфоидных тканях , где наивные, зрелые лимфоциты стимулируются для ответа на патогены. [1] Чтобы заполнить периферическую систему, вилочковая железа увеличивается в размерах и активирует свою функцию в раннем неонатальном периоде. [1]
Хоть какие-то источники [ какие? ] продолжают указывать половое созревание как время начала, исследования показали, что инволюция тимуса начинается намного раньше. [1] Важное различие произошло из наблюдения, что вилочковая железа состоит из двух основных компонентов: истинного эпителиального пространства тимуса (TES) и периваскулярного пространства (PVS). [6] Тимопоэз, или созревание Т-клеток, происходит только в первом случае. У людей TES начинает снижаться с первого года жизни со скоростью 3% до среднего возраста (35–45 лет), после чего снижается со скоростью 1% до самой смерти. [6] Гипотетически вилочковая железа должна перестать функционировать примерно к 105 годам; [10], но исследования пациентов с трансплантацией костного мозга показали, что тимус большинства пациентов старше сорока лет неспособен создать наивный компартмент Т-клеток. [11]
Эффекты инволюции
Способность иммунной системы создавать сильный защитный ответ зависит от рецепторного разнообразия наивных Т-клеток (TCR). Инволюция тимуса приводит к снижению выработки наивных Т-лимфоцитов - зрелых Т-клеток, толерантных к аутоантигенам , чувствительных к чужеродным антигенам, но еще не стимулированных чужеродным веществом. Предполагается, что у взрослых наивные Т-клетки в основном поддерживаются за счет гомеостатической пролиферации или клеточного деления существующих наивных Т-клеток. Хотя гомеостатическая пролиферация помогает поддерживать TCR даже при минимальной или практически отсутствующей активности тимуса, она не увеличивает разнообразие рецепторов. [12] По еще неизвестным причинам разнообразие TCR резко падает примерно к 65 годам. [12] Считается, что потеря функции тимуса и разнообразие TCR способствует ослаблению иммунного надзора за пожилыми людьми, включая увеличение случаев таких заболеваний, как рак, аутоиммунные и условно-патогенные заболевания. инфекции. [13]
Острая инволюция тимуса и последствия для лечения
Появляется все больше доказательств того, что инволюция тимуса пластична и может быть терапевтически остановлена или обращена вспять, чтобы помочь укрепить иммунную систему. Фактически, при определенных обстоятельствах было показано, что вилочковая железа подвергается острой инволюции тимуса (также называемой временной инволюцией). [1] Так , например, переходные инволюция была индуцированных в организме человека и других животных напряжений [14] , такие как инфекции , [15] [16] беременность , [17] и недостаточности питания . [16] [18] [19] Также было показано, что вилочковая железа уменьшается во время спячки, а у лягушек изменяется в размере в зависимости от сезона, становясь меньше зимой. [20] Исследования острой инволюции тимуса могут помочь в разработке методов лечения для пациентов, которые, например, не могут восстановить иммунную функцию после химиотерапии , ионизирующего излучения или таких инфекций, как ВИЧ . [13] Исследования показали, что скорость инволюции тимуса снижается, когда у мужчин удаляются яички , а у женщин - яичники ; демонстрируя, что половые гормоны , и особенно тестостерон , оказывают заметное влияние на процесс инволюции . Однако то, каким образом половые гормоны сдерживают этот процесс, еще полностью не изучено. В другом исследовании результаты испытания Грег Fahy TRIIM показали клинически значимого разворота тимуса инволюции после введения гормона роста человека (HGH), дегидроэпиандростерон (DHEA) и метформина . [21] Эти два результата могут означать, что ингибирование HGH и mTOR при аутофагии обращает вспять инволюцию тимуса, а тестостерон ускоряет инволюцию тимуса. [22]
Неизвестные селективные давления
Инволюция тимуса остается загадкой эволюции, поскольку встречается у большинства позвоночных, несмотря на свои негативные эффекты. Поскольку это не вызвано старением, многие ученые выдвинули гипотезу о том, что для инволюции органа могло существовать эволюционное давление. Вот несколько гипотез: развивающиеся Т-клетки, которые сильно взаимодействуют с антигеном, представленным в тимусе, подвергаются запрограммированной гибели клеток. Предполагаемый эффект - удаление самореактивных Т-клеток. Это хорошо работает, когда антиген, представленный в тимусе, действительно имеет собственное происхождение, но антиген от патогенных микробов, который проникает в тимус, может подорвать весь процесс. Вместо удаления Т-клеток, которые могут вызвать аутоиммунитет, вместо этого удаляются Т-клетки, способные устранять инфильтрирующий патоген. Было высказано предположение, что один из способов минимизировать эту проблему состоит в том, чтобы производить как можно больше долгоживущих Т-клеток в течение периода жизни, когда вилочковая железа, скорее всего, будет нетронутой, что обычно бывает, когда организмы очень молоды и находятся под защита функциональной материнской иммунной системы. [23] Таким образом, у мышей и людей, например, лучшее время для чрезвычайно функциональной вилочковой железы - до рождения. В свою очередь, из теории эволюции старения Уильямса [24] хорошо известно, что сильный отбор на усиление ранней функции легко приспосабливает, посредством антагонистической плейотропии , пагубные последствия, возникающие позже, что потенциально объясняет особенно раннюю гибель вилочковой железы. Гипотеза одноразовой сомы и гипотеза жизненного цикла аналогичным образом говорят о том, что в инволюции тимуса участвуют компромиссы. Поскольку иммунная система должна конкурировать с другими системами организма, особенно репродуктивной, за ограниченные физиологические ресурсы, организм должен вкладывать средства в иммунную систему по-разному на разных этапах жизни. Иммунологические инвестиции в молодежь очень высоки, поскольку иммунологическая память невысока. [1] Существуют также гипотезы, предполагающие, что инволюция тимуса является непосредственно адаптивной. Например, некоторые гипотезы предполагают, что инволюция тимуса может помочь избежать аутоиммунитета или других опасностей [25], предотвратить инфекцию [10] и создать оптимальный репертуар Т-клеток. [26] Дефицит цинка также может иметь значение. [27]
Рекомендации
- ^ Б с д е е г Shanley DP; Даниэль А.В.; Manley NR; Palmer DB; и другие. (2009). «Эволюционный взгляд на механизмы иммунного старения». Направления иммунологии . 30 (7): 374–381. DOI : 10.1016 / j.it.2009.05.001 . PMID 19541538 .
- ^ Захарова Л.А. (2009). «Эволюция адаптивного иммунитета». Известия Российской Академии Наук. Серия Биологическая . 2 : 143–154. PMID 19391473 .
- ^ Линтон П.Дж.; Доршкинд К. (2004). «Возрастные изменения в развитии и функции лимфоцитов». Иммунология природы . 5 (2): 133–139. DOI : 10.1038 / ni1033 . PMID 14749784 .
- ^ Palmer S .; Albergante L .; Блэкберн СС; Ньюман Т.Дж. (2018). «Инволюция тимуса и рост заболеваемости с возрастом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (8): 1883–1888. DOI : 10.1073 / pnas.1714478115 . PMC 5828591 . PMID 29432166 .
- ^ Тауб Д.Д .; Длинный DL (2005). «Понимание старения и регенерации тимуса». Иммунологические обзоры . 205 : 72–93. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00275.x . PMID 15882346 .
- ^ а б в Steinmann GG; Klaus B .; Muller-Hermelin HK; и другие. (1985). «Инволюция стареющего эпителия тимуса человека не зависит от полового созревания. Морфометрическое исследование». Скандинавский журнал иммунологии . 22 (5): 563–75. DOI : 10.1111 / j.1365-3083.1985.tb01916.x . PMID 4081647 .
- ↑ Parham, P. 2005. Иммунная система: Второе издание Garland Science.
- ^ Мин B .; McHugh R .; Семповски Г.Д .; Mackall C .; Foucras G .; Пол WE; и другие. (2003). «Новорожденные поддерживают пролиферацию, вызванную лимфопенией». Иммунитет . 18 (1): 131–140. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (02) 00508-3 . PMID 12530982 .
- ^ Schuler T .; Hammerling GJ; Арнольд Б.; и другие. (2004). «Передний край: IL-7-зависимая гомеостатическая пролиферация CD8 + Т-клеток у новорожденных мышей позволяет генерировать долгоживущие Т-клетки естественной памяти» . Журнал иммунологии . 172 (1): 15–19. DOI : 10.4049 / jimmunol.172.1.15 . PMID 14688303 .
- ^ а б Джордж AJ; Риттер М.А. (1996). «Инволюция тимуса с возрастом: устаревание или хорошее ведение домашнего хозяйства?». Иммунология сегодня . 17 (6): 267–272. DOI : 10.1016 / 0167-5699 (96) 80543-3 . PMID 8962629 .
- ^ Hakim F .; Memon S .; Cepeda R .; Jones E .; Chow C .; Kasten-Sportes C .; Odom J .; Вэнс Б .; Christensen B .; и другие. (2005). «Заболеваемость в зависимости от возраста, время и последствия обновления тимуса у взрослых» . Журнал клинических исследований . 115 (4): 930–939. DOI : 10.1172 / JCI22492 . PMC 1064981 . PMID 15776111 .
- ^ а б Naylor K .; Li G .; Vallejo AN; Ли WW; Koetz K .; Bryl E .; Witkowski J .; Фулбрайт Дж .; Weyand CM; и другие. (2005). «Влияние возраста на генерацию Т-клеток и разнообразие TCR» . Журнал иммунологии . 174 (11): 7446–7452. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.11.7446 . PMID 15905594 .
- ^ а б Lynch HE; Goldberg GL; Чиджи А .; Boyd R .; Семповски Г.Д .; и другие. (2009). «Инволюция тимуса и восстановление иммунитета» . Направления иммунологии . 30 (7): 366–373. DOI : 10.1016 / j.it.2009.04.003 . PMC 2750859 . PMID 19540807 .
- ^ Домингес-Герпе Л; Рей-Мендес М (2003). «Эволюция размера вилочковой железы в ответ на физиологические и случайные события на протяжении всей жизни». Микроскопические исследования и техника . 62 (6): 464–476. DOI : 10.1002 / jemt.10408 . PMID 14635139 .
- ^ Савино В (2006). «Тимус - часто встречающийся орган-мишень при инфекционных заболеваниях» . PLOS Патогены . 2 (6): 472–483. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0020062 . PMC 1483230 . PMID 16846255 .
- ^ а б Савино Ж; Dardenne M; Веллозу Л.А.; Сильва-Барбоса SD (2007). «Вилочковая железа является частой мишенью при недоедании и инфекциях» . Британский журнал питания . 98 : S11 – S16. DOI : 10.1017 / s0007114507832880 . PMID 17922946 .
- ^ Кендалл MD; Кларк АГ (2000). «Вилочковая железа у мышей меняет свою активность во время беременности: исследование микросреды» . Журнал анатомии . 197 (3): 393–411. DOI : 10.1046 / j.1469-7580.2000.19730393.x . PMC 1468141 . PMID 11117626 .
- ^ Cromi A .; Ghezzi F .; Raffaelli R .; Bergamini V .; Siesto G .; Bolis P .; и другие. (2009). «Ультрасонографическое измерение размера тимуса у плодов ЗВУР: маркер иммуноэндокринной реакции плода на недостаточность питания». Ультразвук в акушерстве и гинекологии . 33 (4): 421–426. DOI : 10.1002 / uog.6320 . PMID 19306477 .
- ^ Ховард Дж. К.; Лорд GM; Matarese G .; Vendetti S .; Гатеи MA; Риттер М.А.; Лехлер Р.И.; Bloom SR; и другие. (1999). «Лептин защищает мышей от лимфоидной атрофии, вызванной голоданием, и увеличивает клеточность тимуса у мышей ob / ob» (PDF) . Журнал клинических исследований . 104 (8): 1051–1059. DOI : 10.1172 / JCI6762 . PMC 408574 . PMID 10525043 .
- ^ Wytycz, B., Mica, J., Jozkowir, A. & Bigaj J. 1996. Письма: Пластичность тимусов экзотермических позвоночных. Иммунология сегодня (комментарий). 442: № 9.
- ^ «Обращение вспять инволюции тимуса - вмешательство иммунитета» . Проверено 31 декабря 2020 .
- ^ Сазерленд, Джейн С .; Goldberg, Gabrielle L .; Hammett, Maree V .; Uldrich, Adam P .; Берзиньш, Стюарт П .; Heng, Tracy S .; Blazar, Bruce R .; Миллар, Джереми Л .; Малин, Марк А .; Chidgey, Ann P .; Бойд, Ричард Л. (2005-08-15). «Активация регенерации тимуса у мышей и людей после блокады андрогенов» . Журнал иммунологии . 175 (4): 2741–2753. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.4.2741 . ISSN 0022-1767 . PMID 16081852 .
- ^ Турк П. (1995). «Микробные паразиты против развивающихся Т-клеток: эволюционная гонка вооружений с последствиями для сроков инволюции тимуса и патогенеза ВИЧ». Тимус . 24 (1): 29–40. PMID 8629277 .
- ^ Уильямс GC (1957). «Плейотропия, естественный отбор и эволюция старения». Эволюция . 11 (4): 398–411. DOI : 10.2307 / 2406060 . JSTOR 2406060 .
- ^ Аронсон М (1991). «Гипотеза: инволюция вилочковой железы со старением - запрограммирована и полезна». Тимус . 18 (1): 7–13. PMID 1926291 .
- ^ Даулинг MR; Ходжкин П.Д. (2009). «Почему разворачивается вилочковая железа? Гипотеза, основанная на отборе». Направления иммунологии . 30 (7): 295–300. DOI : 10.1016 / j.it.2009.04.006 . PMID 19540805 .
- ^ Мокчегиани Э., Муцциоли М, Чиприано С., Джаккони Р. (1998). «Цинк, Т-клеточные пути, старение: роль металлотионеинов». Механизмы старения и развития . 106 (1–2): 183–204. DOI : 10.1016 / S0047-6374 (98) 00115-8 . PMID 9883983 .