Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Следы амина
Класс препарата
Диаграммы химического строения
Скелет фенэтиламина
Идентификаторы класса
Механизм действияАгонист рецептора
Биологическая мишеньЧеловеческий следовой амин-ассоциированный рецептор 1
Химический классЭндогенные амины со следовыми количествами
(нанограммы или меньше на грамм ткани мозга)
внешняя ссылка
MeSHC434723
В Викиданных

Следовые амины представляют собой эндогенную группу агонистов следовых амино-ассоциированных рецепторов 1 (TAAR1) [1] и, следовательно, моноаминергических нейромодуляторов [2] [3] [4] , которые структурно и метаболически связаны с классическими моноаминовыми нейротрансмиттерами . [5] По сравнению с классическими моноаминами, они присутствуют в следовых концентрациях. [5] Они неоднородно распределены по мозгу и периферическим нервным тканям млекопитающих и демонстрируют высокую скорость метаболизма . [5] [6] Хотя они могут быть синтезированы в материнских системах моноаминовых нейромедиаторов ,[7] есть данные, свидетельствующие о том, что некоторые из них могут включать свои собственные независимые системы нейротрансмиттеров. [2]

Следовые амины играют важную роль в регулировании количества моноаминовых нейромедиаторов в синаптической щели моноаминовых нейронов с локализованным TAAR1 . [6] Они обладают хорошо изученным пресинаптическим амфетаминоподобным действием на эти моноаминовые нейроны посредством активации TAAR1 ; [3] [4], в частности, активируя TAAR1 в нейронах, они способствуют высвобождению [примечание 1] и предотвращают обратный захват моноаминовых нейромедиаторов из синаптической щели, а также подавляют возбуждение нейронов . [6] [8] Фенэтиламин и амфетамин обладают аналогичной фармакодинамикой.в нейронах дофамина человека , поскольку оба соединения вызывают отток везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2) [7] [9] и активируют TAAR1 с сопоставимой эффективностью. [6]

Подобно дофамину , норэпинефрину и серотонину , следовые амины участвуют в большом количестве расстройств аффекта и познания человека, таких как СДВГ , [3] [4] [10] депрессия [3] [4] и шизофрения , [ 2] [3] [4] среди других. [3] [4] [10] Следы аминергической гипофункции особенно актуальны при СДВГ , так как мочевыводящие пути и плазмаКонцентрации фенэтиламина значительно ниже у людей с СДВГ по сравнению с контрольной группой, и два наиболее часто назначаемых препарата от СДВГ, амфетамин и метилфенидат , увеличивают биосинтез фенэтиламина у чувствительных к лечению людей с СДВГ. [3] [11] систематический обзор СДВГ биомаркеров также показали , что мочевые уровни фенетиламина может быть диагностическим биомаркером для СДВГ. [11]

Список следов аминов [ редактировать ]

Следовые амины человека включают:

  • Фенэтиламины (относящиеся к катехоламинам ):
    • Фенэтиламин [5] [6] [15] (PEA)
    • N- Метилфенэтиламин [4] [5] [15] (эндогенныйизомер амфетамина )
    • Фенилэтаноламин [16] [15]
    • м- тирамин [5] [15]
    • п- тирамин [5] [15]
    • 3-метокситирамин [4] [15]
    • N- Метилтирамин [4] [5] [15]
    • м- октопамин [5] [15]
    • п- октопамин [5] [15]
    • Синефрин [4] [15]
  • Соединения тиронамина :
    • 3-Йодтиронамин [6] [15]
  • Триптамин [4] [6] [15]


Классические моноамины норэпинефрин , серотонин и гистамин сами по себе не содержат следов аминов, но все они являются частичными агонистами рецептора TAAR1 человека; [6] дофамин является высокоаффинным агонистом TAAR1 человека. [8] [17] [18] N- Метилтриптамин и N , N- диметилтриптамин являются эндогенными аминами у человека, однако их связывание с человеческим TAAR1 не было определено по состоянию на 2015 г. [2]

История [ править ]

Тщательный обзор рецепторов , связанных с следами аминов , в котором особенно хорошо обсуждается историческая эволюция этого исследования, сделан Гранди. [19]

См. Также [ править ]

  • Нейротрансмиттер
  • Моноаминовые нейротрансмиттеры
  • Рецептор, связанный с следами аминов (TAAR)
  • TAAR1

Заметки [ править ]

  1. ^ Некоторые следовые амины (например, фенэтиламин ) функционально ингибируют везикулярный переносчик моноаминов VMAT2 , в то время как другие нет (например, октопамин ). Следы аминов, которые не ингибируютфункцию VMAT2 в моноаминовых нейронах, не выделяют нейротрансмиттеры так же эффективно, как те, которые это делают.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Панас МВт, Се Z, Панас HN, Hoener MC, Vallender EJ, Миллер GM (декабрь 2012). «Проследите передачу сигналов рецептора 1, связанного с амином, в активированных лимфоцитах» . J Neuroimmune Pharmacol . 7 (4): 866–76. DOI : 10.1007 / s11481-011-9321-4 . PMC  3593117 . PMID  22038157 . Рецептор, связанный со следовыми аминогруппами 1 (TAAR1) - это рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который реагирует на широкий спектр агонистов, включая эндогенные следовые амины, ...
  2. ^ а б в г Берчетт С.А., Хикс Т.П. (август 2006 г.). «Загадочные следы аминов: нейромодуляторы разновозрастных синапсов в мозге млекопитающих». Прог. Neurobiol . 79 (5–6): 223–46. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2006.07.003 . PMID 16962229 . S2CID 10272684 .  
  3. ^ Б с д е е г Berry MD (январь 2007). «Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний». Rev Последние клинические испытания . 2 (1): 3–19. DOI : 10.2174 / 157488707779318107 . PMID 18473983 . изменения в следовых количествах аминов, в частности PE, были идентифицированы как возможный фактор для начала синдрома дефицита внимания / гиперактивности (ADHD) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что ПЭ вызывает гиперактивность и агрессию, два основных клинических признака СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом ПЭ [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническое применение при СДВГ, являются хорошими лигандами для следовых аминовых рецепторов [2]. Возможное значение в этом аспекте имеет модафанил, который показал положительные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность ПЭ в отношении TAAR1 [102]. Напротив, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал низкую эффективность в отношении рецептора TAAR1 [2].В этом отношении стоит отметить, что усиление функционирования TAAR1, наблюдаемое с модафанилом, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102].
    Недавно были получены более прямые доказательства роли следовых аминов при СДВГ. Сообщалось о снижении уровня PE в моче у пациентов с СДВГ по сравнению как с контрольной группой, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Также недавно появились данные о снижении уровней ПЭ в головном мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, сообщалось о снижении в моче и плазме уровней метаболита PE фенилуксусной кислоты и предшественников фенилаланина и тирозина наряду со снижением уровня тирамина в плазме [103]. После лечения метилфенидатом пациенты, которые ответили положительно, показали нормализацию ТЭЛА в моче, в то время как пациенты, не ответившие на лечение, не показали изменений по сравнению с исходными значениями [105].
  4. ^ a b c d e f g h i j k Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . Помимо основного метаболического пути, ТА могут также превращаться неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) [22] и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (например, синефрин [14], N-метилфенилэтиламин. и N-метилтирамин [15]), которые проявляют аналогичную активность в отношении TAAR1 (TA1), что и их предшественники первичного амина ... И дофамин, и 3-метокситирамин, которые не подвергаются дальнейшему N-метилированию, являются частичными агонистами TAAR1 (TA1) . ...
    Нарушение регуляции уровней TA было связано с несколькими заболеваниями, что подчеркивает соответствующие члены семейства TAAR как потенциальные цели для разработки лекарств. В этой статье мы сосредотачиваемся на значимости ТА и их рецепторов для расстройств нервной системы, а именно шизофрении и депрессии; однако ТА также связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышенных уровнях β-ПЭА в плазме у пациентов, страдающих острой шизофренией [37], и повышенном выделении β-ПЭА с мочой у параноидальных шизофреников [38], что подтверждает роль ТА при шизофрении. В результате этих исследований β-PEA был назван «эндогенным амфетамином» организма [39].
  5. ^ Б с д е е г ч я J Бродли КДж (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Pharmacol. Ther . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих с помощью моноаминоксидазы (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (рис. 2) ... Он дезаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не связаны с нейронами. везикулы хранения симпатического нейрона ... Точно так же β-PEA не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для MAO-B, который не обнаруживается в кишечнике ...
    Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем у классических нейромедиаторов норадреналина, дофамина и серотонина, но их скорость синтеза эквивалентна таковой для норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость обмена (Berry, 2004). Уровни следов аминов в эндогенной внеклеточной ткани, измеренные в головном мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Эти низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада ...
  6. ^ a b c d e f g h Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . J. Neurochem . 116 (2): 164–176. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .  
  7. ^ a b Eiden LE, Weihe E (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление» . Анна. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Bibcode : 2011NYASA1216 ... 86E . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 . [Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и как биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).  
  8. ^ a b Гранди Д. К., Миллер Г. М., Ли Дж. Х. (февраль 2016 г.). « » TAARgeting Addiction «-The Alamo Медведи Свидетель на другую революцию: Обзор Пленарного симпозиума 2015 Behavior, биологию и химия конференция» . Зависимость от наркотиков и алкоголя . 159 : 9–16. DOI : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 . TAAR1 - это рецептор с высоким сродством к МЕТ / АМФН и ДА.  
  9. ^ Offermanns, S; Розенталь, W, ред. (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии (2-е изд.). Берлин: Springer. С. 1219–1222. ISBN 978-3540389163.
  10. ^ а б Сотникова Т.Д., Карон М.Г., Гайнетдинов Р.Р. (август 2009 г.). «Следы рецепторов, связанных с амином, как новые терапевтические мишени» . Мол. Pharmacol . 76 (2): 229–35. DOI : 10,1124 / mol.109.055970 . PMC 2713119 . PMID 19389919 .  Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается в значительной степени загадочной, было отмечено, что уровни следовых аминов могут изменяться при различных заболеваниях человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), синдром Туретта и фенилкетонурию (Boulton , 1980; Sandler et al., 1980). Обычно считалось, что следовые амины влияют на моноаминовую систему опосредованно через взаимодействие с переносчиками плазматической мембраны [такими как переносчик дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярное накопление (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Сотникова и др., 2004). ...
    Более того, DAT-дефицитные мыши представляют собой модель для исследования ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность - свойства амфетаминов, которое считается важным для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее известный агонист TAAR1, β-PEA, обладал способностью амфетамина вызывать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
    Кроме того, если бы TAAR1 мог быть доказан как посредник некоторых действий амфетамина in vivo, разработка новых селективных агонистов и антагонистов TAAR1 могла бы обеспечить новый подход к лечению связанных с амфетамином состояний, таких как зависимость и / или расстройства, при которых амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин оставался наиболее эффективным фармакологическим средством лечения СДВГ в течение многих лет, следует изучить потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве.
  11. ^ a b Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания / гиперактивности: систематический обзор и метаанализы». Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия . 51 (10): 1003–1019.e20. DOI : 10.1016 / j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477 . Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для метаанализа ПЭА и СДВГ, три исследования 20,57,58 подтвердили, что уровни ПЭА в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой. ... Введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметному увеличению экскреции PEA с мочой, 20,60 предполагая, что лечение СДВГ нормализует уровни PEA. ... Точно так же уровни биогенных следов амина в моче могут быть биомаркером для диагностики СДВГ, 20,57,58 для эффективности лечения 20,60 и связаны с симптомами невнимательности. 59 ... Что касается добавок цинка, в плацебо-контролируемом исследовании сообщалось, что дозы цинка до 30 мг / день были безопасными в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения оптимального снижения уровня амфетамина на 37%. доза с 30 мг цинка в день. 110
  12. ^ Broadley KJ (март 2010). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  14. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. ^ Б с д е е г ч я J к л Хан М.З., Наваз Вт (октябрь 2016). «Новые роли человеческих следовых аминов и человеческих следовых амино-ассоциированных рецепторов (hTAAR) в центральной нервной системе». Биомед. Фармакотер . 83 : 439–449. DOI : 10.1016 / j.biopha.2016.07.002 . PMID 27424325 . 
  16. ^ Wainscott DB, Little SP, Инь T, Tu Y, Rocco В.П., Он JX, Нельсон DL (январь 2007). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминосвязанного рецептора1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–85. DOI : 10,1124 / jpet.106.112532 . PMID 17038507 . S2CID 10829497 .  
  17. ↑ Maguire JJ, Davenport AP (19 июля 2016 г.). «Рецептор следового амина: рецептор ТА 1 » . IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 22 сентября 2016 года . Порядок ранжирования по эффективности тирамин> β-фенилэтиламин> октопамин = дофамин
  18. ^ «Дофамин: биологическая активность» . Руководство IUPHAR / BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 29 января +2016 .
  19. ^ Grandy DK (декабрь 2007). «Проследить архетип семейства рецепторов 1, ассоциированного с амином, или иконоборчество?» . Pharmacol. Ther . 116 (3): 355–90. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.06.007 . PMC 2767338 . PMID 17888514 .