Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Регламента транскрипции )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глоссарий по регулированию транскрипции
• регуляция транскрипции - контроль скорости транскрипции генов, например, помогая или препятствуя связыванию РНК-полимеразы с ДНК.
• транскрипция - процесс создания РНК из матрицы ДНК с помощью РНК-полимеразы.
• фактор транскрипции - вещество, такое как белок, которое вызывает определенную биохимическую реакцию или телесный процесс.
• промотор - участок ДНК, инициирующий транскрипцию определенного гена.
• Сигма-фактор - специальные бактериальные кофакторы, которые образуют комплекс с РНК-полимеразой и кодируют специфичность последовательности.
• коактиватор - белок, который работает с факторами транскрипции для увеличения скорости транскрипции генов.
• корепрессор - белок, который работает с факторами транскрипции и снижает скорость транскрипции генов.
редактировать

В области молекулярной биологии и генетики , регуляция транскрипции является средством , с помощью которого клетка регулирует преобразование ДНК в РНК ( транскрипции ), таким образом , организуя активность гена . Один ген можно регулировать различными способами, от изменения количества копий РНК, которые транскрибируются, до временного контроля того, когда ген транскрибируется. Этот контроль позволяет клетке или организму реагировать на различные внутри- и внеклеточные сигналы и, таким образом, вызывать ответ. Некоторые примеры этого включают производство мРНК, которая кодирует ферменты, чтобы адаптироваться к изменениям в источнике пищи, продуцируя генпродукты, участвующие в специфической активности клеточного цикла и продуцирующие генные продукты, ответственные за клеточную дифференцировку у многоклеточных эукариот, как это изучено в эволюционной биологии развития .

Регуляция транскрипции - жизненно важный процесс для всех живых организмов. Он управляется факторами транскрипции и другими белками, работающими совместно, чтобы точно настроить количество продуцируемой РНК с помощью различных механизмов. Бактерии и эукариотыимеют очень разные стратегии осуществления контроля над транскрипцией, но некоторые важные особенности остаются сохраненными между ними. Наиболее важным является идея комбинаторного контроля, заключающаяся в том, что любой данный ген, вероятно, контролируется определенной комбинацией факторов, контролирующих транскрипцию. В гипотетическом примере факторы A и B могут регулировать отдельный набор генов из комбинации факторов A и C. Эта комбинаторная природа распространяется на комплексы из более чем двух белков и допускает очень небольшую подгруппу (менее 10%). ) генома для управления программой транскрипции всей клетки.

В бактериях [ править ]

Оперон мальтозы является примером положительного контроля транскрипции. [1] Когда мальтоза отсутствует в E. coli, не будет происходить транскрипция генов мальтозы, и мальтоза не будет связываться с белком-активатором мальтозы. Это предотвращает связывание белка-активатора с сайтом связывания активатора на гене, что, в свою очередь, предотвращает связывание РНК-полимеразы с промотором мальтозы. Транскрипция не производится. [1]

Большая часть раннего понимания транскрипции пришла из бактерий [2], хотя степень и сложность регуляции транскрипции больше у эукариот. Бактериальная транскрипция регулируется тремя основными элементами последовательности:

  • Промоторы - это элементы ДНК, которые могут связывать РНК-полимеразу и другие белки для успешного инициирования транскрипции непосредственно перед геном.
  • Операторы распознают белки-репрессоры, которые связываются с участком ДНК и ингибируют транскрипцию гена.
  • Элементы положительного контроля, которые связываются с ДНК и вызывают более высокие уровни транскрипции. [3]

Хотя эти средства регуляции транскрипции также существуют у эукариот, ландшафт транскрипции значительно сложнее как из-за количества задействованных белков, так и из-за присутствия интронов и упаковки ДНК в гистоны .

Транскрипция основного бактериального гена зависит от силы его промотора и присутствия активаторов или репрессоров. В отсутствие других регуляторных элементов сродство промоторной последовательности к РНК-полимеразам варьируется, что приводит к продукции различных количеств транскрипта. Вариабельная аффинность РНК-полимеразы к различным промоторным последовательностям связана с областями консенсусной последовательности перед сайтом начала транскрипции. Чем больше нуклеотидов промотора согласуется с консенсусной последовательностью, тем сильнее сродство промотора к РНК-полимеразе. [4]

Когда мальтоза присутствует в E. coli, она связывается с белком-активатором мальтозы (№1), который способствует связыванию белка-активатора мальтозы с сайтом связывания активатора (№2). Это позволяет РНК-полимеразе связываться с mal промотором (№ 3). Затем транскрипция генов malE, malF и malG продолжается (№4) по мере того, как белок-активатор мальтозы и РНК-полимераза перемещаются вниз по ДНК. [1] malE кодирует мальтозу-связывающий периплазматический белок и помогает транспорту мальтозы через клеточную мембрану. [5] malF кодирует белок пермеазы транспортной системы мальтозы и помогает перемещать мальтозу через клеточную мембрану. [6] malG кодирует белок транспортной системы, а также помогает перемещать мальтозу через клеточную мембрану. [7]

В отсутствие других регуляторных элементов состояние бактериального транскрипта по умолчанию должно находиться в состоянии «включено», что приводит к продукции некоторого количества транскрипта. Это означает, что регуляция транскрипции в виде белковых репрессоров и элементов положительного контроля может либо увеличивать, либо уменьшать транскрипцию. Репрессоры часто физически занимают место промотора, закрывая связывание РНК-полимеразы. В качестве альтернативы репрессор и полимераза могут связываться с ДНК одновременно с физическим взаимодействием между репрессором, предотвращающим открытие ДНК для доступа к минус-цепи для транскрипции. Эта стратегия контроля отличается от эукариотической транскрипции, базальное состояние которой должно быть отключено и где кофакторы, необходимые для инициации транскрипции, сильно зависят от генов. [8]

Сигма-факторы - это специализированные бактериальные белки, которые связываются с РНК-полимеразами и управляют инициацией транскрипции. Сигма-факторы действуют как медиаторы транскрипции, специфичной для последовательности, так что один сигма-фактор может использоваться для транскрипции всех генов домашнего хозяйства или набора генов, которые клетка желает экспрессировать в ответ на некоторые внешние стимулы, такие как стресс. [9]

Помимо процессов, регулирующих транскрипцию на стадии инициации, синтез мРНК также контролируется скоростью элонгации транскрипции. [10] Паузы РНК-полимеразы происходят часто и регулируются факторами транскрипции, такими как NusG и NusA, транскрипционно-трансляционным сопряжением и вторичной структурой мРНК. [11] [12]

У эукариот [ править ]

Дополнительная сложность создания эукариотической клетки ведет к усложнению регуляции транскрипции. У эукариот есть три РНК-полимеразы, известные как Pol I , Pol II и Pol III . Каждая полимераза имеет определенные цели и активности и регулируется независимыми механизмами. Существует ряд дополнительных механизмов, с помощью которых можно контролировать активность полимеразы. Эти механизмы в целом можно разделить на три основные области:

  • Контроль доступа полимеразы к гену. Это, пожалуй, самый широкий из трех механизмов контроля. Сюда входят функции ферментов ремоделирования гистонов , факторов транскрипции, энхансеров и репрессоров, а также многих других комплексов.
  • Продуктивное удлинение транскрипта РНК. Как только полимераза связывается с промотором, ей требуется другой набор факторов, чтобы позволить ей выйти из комплекса промотора и начать успешную транскрипцию РНК.
  • Прекращение действия полимеразы. Было обнаружено, что ряд факторов контролирует, как и когда происходит терминация, которая будет определять судьбу транскрипта РНК.

Все три системы работают сообща, интегрируя сигналы от клетки и соответствующим образом изменяя программу транскрипции.

В то время как в прокариотических системах базальное состояние транскрипции можно рассматривать как неограничивающее (то есть «включено» в отсутствие модифицирующих факторов), эукариоты имеют ограничительное базальное состояние, которое требует привлечения других факторов для генерации транскриптов РНК. Это различие в значительной степени связано с уплотнением генома эукариот путем наматывания ДНК на гистоны с образованием структур более высокого порядка. Это уплотнение делает промотор гена недоступным без помощи других факторов ядра, и, таким образом, структура хроматина является общим местом регуляции. Подобно сигма-факторам у прокариот, общие факторы транскрипции (GTF) представляют собой набор факторов у эукариот, которые необходимы для всех событий транскрипции.Эти факторы ответственны за стабилизацию связывающих взаимодействий и открытие спирали ДНК, чтобы позволить РНК-полимеразе получить доступ к матрице, но, как правило, не обладают специфичностью к различным промоторным сайтам.[13] Большая часть регуляции генов происходит через факторы транскрипции, которые либо рекрутируют, либо ингибируют связывание общего аппарата транскрипции и / или полимеразы. Это может быть достигнуто за счет тесного взаимодействия с коровыми элементами промотора или через элементы энхансера, расположенные на большом расстоянии.

Как только полимераза успешно связывается с матрицей ДНК, ей часто требуется помощь других белков, чтобы покинуть стабильный промоторный комплекс и начать удлинение зарождающейся цепи РНК. Этот процесс называется ускользанием от промотора и представляет собой еще один шаг, на котором регуляторные элементы могут действовать, ускоряя или замедляя процесс транскрипции. Точно так же факторы белка и нуклеиновой кислоты могут связываться с комплексом элонгации и модулировать скорость, с которой полимераза перемещается по матрице ДНК.

На уровне состояния хроматина [ править ]

У эукариот геномная ДНК сильно уплотнена, чтобы можно было поместить ее в ядро. Это достигается путем наматывания ДНК на белковые октамеры, называемые гистонами , что влияет на физическую доступность частей генома в любой момент времени. Значительные части заглушаются за счет модификаций гистонов и, таким образом, недоступны для полимераз или их кофакторов. Наивысший уровень регуляции транскрипции происходит за счет перестройки гистонов, чтобы обнажить или изолировать гены, потому что эти процессы обладают способностью делать недоступными целые области хромосомы, например, то, что происходит при импринтинге.

Перестройке гистонов способствуют посттрансляционные модификации хвостов основных гистонов. Широкий спектр модификаций может быть сделан с помощью таких ферментов, как гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) , гистоновые метилтрансферазы (HMT) и гистоновые деацетилазы (HDAC) , среди других. Эти ферменты могут добавлять или удалять ковалентные модификации, такие как метильные группы, ацетильные группы, фосфаты и убиквитин. Модификации гистонов служат для рекрутирования других белков, которые могут либо увеличивать уплотнение хроматина и секвестрирующих элементов промотора, либо увеличивать расстояние между гистонами и обеспечивать ассоциацию факторов транскрипции или полимеразы на открытой ДНК. [14]Напр., Триметилирование H3K27 с помощью поликомбического комплекса PRC2 вызывает уплотнение хромосом и молчание генов. [15] Эти модификации гистонов могут быть созданы клеткой или унаследованы эпигенетическим способом от родителя.

На уровне метилирования цитозина [ править ]

Метилирование ДНК - это добавление метильной группы к ДНК, происходящее в цитозине . На изображении показано основание с одним кольцом цитозина и метильная группа, добавленные к 5-му углероду. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

Регуляция транскрипции примерно на 60% промоторов контролируется метилированием цитозинов в динуклеотидах CpG (где 5'-цитозин следует за 3'- сайтами гуанина или CpG ). 5-метилцитозин (5-mC) представляет собой метилированную форму цитозина основания ДНК (см. Рисунок). 5-mC - эпигенетический маркер, обнаруживаемый преимущественно в сайтах CpG. В геноме человека встречается около 28 миллионов динуклеотидов CpG. [16] В большинстве тканей млекопитающих в среднем от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы (образуя 5-methylCpG или 5-mCpG). [17] Метилированные цитозины в 5'-цитозин-гуанин-3'-последовательностях часто встречаются группами, называемымиОстрова CpG . Около 60% промоторных последовательностей имеют островок CpG, в то время как только около 6% последовательностей энхансера имеют островок CpG. [18] CpG-островки представляют собой регуляторные последовательности, поскольку, если CpG-островки метилированы в промоторе гена, это может снизить или заглушить транскрипцию гена. [19]

Метилирование ДНК регулирует транскрипцию гена посредством взаимодействия с белками метилсвязывающего домена (MBD) , такими как MeCP2 , MBD1 и MBD2 . Эти белки MBD наиболее сильно связываются с сильно метилированными островками CpG . [20] Эти белки MBD имеют как метил-CpG-связывающий домен, так и домен репрессии транскрипции. [20] Они связываются с метилированной ДНК и направляют или направляют белковые комплексы с ремоделированием хроматина и / или активностью модификации гистонов к метилированным островкам CpG. Белки MBD обычно репрессируют локальный хроматин, например, катализируя введение репрессивных гистоновых меток или создавая общую репрессивную среду хроматина посредством ремоделирования нуклеосом и реорганизации хроматина. [20]

Факторы транскрипции - это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы регулировать экспрессию гена. Последовательность связывания фактора транскрипции в ДНК обычно составляет около 10 или 11 нуклеотидов. Как было обобщено в 2009 году, Vaquerizas et al. указали, что существует около 1400 различных факторов транскрипции, кодируемых в геноме человека генами, которые составляют около 6% всех генов, кодирующих белок человека. [21] Около 94% сайтов связывания факторов транскрипции (TFBS), которые связаны с сигнально-чувствительными генами, встречаются в энхансерах, в то время как только около 6% таких TFBS встречаются в промоторах. [22]

Белок EGR1 представляет собой особый фактор транскрипции, который важен для регуляции метилирования CpG-островков. Egr1 сайт связывания фактора транскрипции , часто находятся в энхансере или последовательности промотора. [23] Существует около 12000 сайтов связывания EGR1 в геноме млекопитающих, и около половины сайтов связывания EGR1 расположены в промоторах, а половина - в энхансерах. [23] Связывание EGR1 с его сайтом связывания ДНК-мишени нечувствительно к метилированию цитозина в ДНК. [23]

В то время как в нестимулированных клетках обнаруживаются лишь небольшие количества белка фактора транскрипции EGR1, трансляция гена EGR1 в белок через час после стимуляции резко возрастает . [24] Экспрессия белков фактора транскрипции EGR1 в различных типах клеток может стимулироваться факторами роста, нейротрансмиттерами, гормонами, стрессом и травмой. [24] В мозге, когда нейроны активируются, происходит активация белков EGR1, и они связываются (рекрутируют) уже существующие ферменты TET1, которые высоко экспрессируются в нейронах. Ферменты ТЕТ могут катализировать деметилирование 5-метилцитозина. Когда факторы транскрипции EGR1 доставляют ферменты TET1 к сайтам связывания EGR1 в промоторах, ферменты TET могутдеметилировать метилированные CpG-островки на этих промоторах. После деметилирования эти промоторы могут затем инициировать транскрипцию своих генов-мишеней. Сотни генов в нейронах по-разному экспрессируются после активации нейронов посредством рекрутирования EGR1 TET1 на метилированные регуляторные последовательности в их промоторах. [23]

Метилирование промоторов также изменяется в ответ на сигналы. Три метилтрансферазы ДНК млекопитающих (DNMT1, DNMT3A и DNMT3B) катализируют присоединение метильных групп к цитозинам в ДНК. В то время как DNMT1 является «поддерживающей» метилтрансферазой, DNMT3A и DNMT3B могут осуществлять новое метилирование. Существуют также две изоформы белка сплайсинга, продуцируемые геном DNMT3A : белки ДНК-метилтрансферазы DNMT3A1 и DNMT3A2. [25]

Изоформа сплайсинга DNMT3A2 ведет себя как продукт классического раннего гена и, например, быстро и временно продуцируется после активации нейронов. [26] То, что изоформа ДНК-метилтрансферазы DNMT3A2 связывается и добавляет метильные группы к цитозинам, по-видимому, определяется посттрансляционными модификациями гистонов. [27] [28] [29]

С другой стороны, активация нейронов вызывает деградацию DNMT3A1, сопровождаемую снижением метилирования по крайней мере одного оцененного целевого промотора. [30]

Через факторы транскрипции и энхансеры [ править ]

Факторы транскрипции [ править ]

Факторы транскрипции - это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы регулировать экспрессию данного гена. В геноме человека имеется около 1400 факторов транскрипции, и они составляют около 6% всех генов, кодирующих белок человека. [21] Сила факторов транскрипции заключается в их способности активировать и / или подавлять широкий репертуар нижестоящих генов-мишеней. Тот факт, что эти факторы транскрипции работают комбинаторно, означает, что только небольшая часть генома организма кодирует факторы транскрипции. Факторы транскрипции действуют через множество механизмов. По одному механизму метилирование CpG влияет на связывание большинства факторов транскрипции с ДНК - в некоторых случаях отрицательно, а в других положительно. [31] Кроме того, часто они находятся в конце пути передачи сигнала, который функционирует, чтобы изменить что-то в факторе, например, его субклеточную локализацию или его активность. Посттрансляционные модификации факторов транскрипции, расположенных в цитозоле, могут вызывать их перемещение в ядро, где они могут взаимодействовать со своими соответствующими энхансерами. Другие факторы транскрипции уже находятся в ядре и модифицированы для обеспечения взаимодействия с факторами транскрипции партнеров. Некоторые посттрансляционные модификации, которые, как известно, регулируют функциональное состояние факторов транскрипции, включают фосфорилирование , ацетилирование , сумоилирование и убиквитилирование.. Факторы транскрипции можно разделить на две основные категории: активаторы и репрессоры.. В то время как активаторы могут прямо или косвенно взаимодействовать с основным аппаратом транскрипции посредством связывания энхансера, репрессоры преимущественно рекрутируют корепрессорные комплексы, что приводит к репрессии транскрипции за счет конденсации хроматина в энхансерных областях. Также может случиться так, что репрессор может функционировать посредством аллостерической конкуренции против детерминированного активатора, подавляя экспрессию гена: перекрывающиеся ДНК-связывающие мотивы как для активаторов, так и для репрессоров вызывают физическую конкуренцию за место связывания. Если репрессор имеет более высокое сродство к своему мотиву, чем активатор, транскрипция будет эффективно блокироваться в присутствии репрессора. Жесткий регуляторный контроль достигается за счет очень динамичной природы факторов транскрипции. Опять же, существует множество различных механизмов для контроля активности фактора транскрипции.Эти механизмы включают контроль над локализацией белка или контроль над тем, может ли белок связывать ДНК.[32] Примером этого является белок HSF1 , который остается связанным с Hsp70 в цитозоле и перемещается в ядро ​​только при клеточном стрессе, таком как тепловой шок. Таким образом, гены, находящиеся под контролем этого фактора транскрипции, останутся нетранскрибируемыми, если клетка не подвергнется стрессу. [33]

Усилители [ править ]

Энхансеры или цис-регуляторные модули / элементы (CRM / CRE) представляют собой некодирующие последовательности ДНК, содержащие несколько сайтов связывания активатора и репрессора. Энхансеры имеют длину от 200 п.о. до 1 т.п.н. и могут располагаться проксимально, на 5 'выше промотора, или внутри первого интрона регулируемого гена, или дистально, в интронах соседних генов или межгенных областях вдали от локуса. Посредством образования петель ДНК активные энхансеры связываются с промотором в зависимости от специфичности промотора основного ДНК-связывающего мотива. [34]Дихотомия промотор-энхансер обеспечивает основу для функционального взаимодействия между факторами транскрипции и основным механизмом транскрипции, чтобы запустить выход РНК Pol II из промотора. В то время как можно было подумать, что соотношение энхансер-промотор составляет 1: 1, исследования генома человека предсказывают, что активный промотор взаимодействует с 4-5 энхансерами. Точно так же энхансеры могут регулировать более одного гена без ограничения сцепления и, как говорят, «пропускают» соседние гены, чтобы регулировать более отдаленные. Хотя и нечасто, регуляция транскрипции может включать элементы, расположенные в хромосоме, отличной от той, где находится промотор. Проксимальные энхансеры или промоторы соседних генов могут служить платформами для рекрутирования более дистальных элементов. [35]

Активация и реализация Enhancer [ править ]

Повышение функции регуляции транскрипции у млекопитающих . Активная энхансерная регуляторная последовательность ДНК может взаимодействовать с регуляторной последовательностью промоторной ДНК своего гена- мишени за счет образования хромосомной петли. Это может инициировать синтез информационной РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы II (РНКП II), связанной с промотором в сайте начала транскрипции гена. Петля стабилизируется одним архитектурным белком, прикрепленным к энхансеру, и одним, прикрепленным к промотору, и эти белки соединяются вместе, образуя димер (красные зигзаги). Специфические регуляторные факторы транскрипциисвязываются с мотивами последовательности ДНК на энхансере. С промотором связываются общие факторы транскрипции. Когда фактор транскрипции активируется сигналом (здесь обозначено как фосфорилирование, показанное маленькой красной звездочкой на факторе транскрипции на энхансере), энхансер активируется и теперь может активировать свой целевой промотор. Активный энхансер транскрибируется на каждой цепи ДНК в противоположных направлениях связанными РНКП II. Медиатор (комплекс, состоящий примерно из 26 белков во взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от энхансерных ДНК-связанных факторов транскрипции к промотору.

Повышенная экспрессия генов у млекопитающих может инициироваться, когда сигналы передаются промоторам, связанным с генами. Цис-регуляторные последовательности ДНК , расположенные в областях ДНК, удаленных от промоторов генов, могут иметь очень большое влияние на экспрессию генов, при этом некоторые гены подвергаются до 100-кратному увеличению экспрессии из-за такой цис-регуляторной последовательности. [36] Эти цис-регуляторные последовательности включают энхансеры , глушители , инсуляторы и связывающие элементы. [37] Среди этой совокупности последовательностей энхансеры и связанные с ними белки факторов транскрипции играют ведущую роль в регуляции экспрессии генов. [38]

Энхансеры - это последовательности генома, которые являются основными регулирующими генами элементами. Энхансеры управляют программами экспрессии генов, специфичных для определенного типа клеток, чаще всего путем обхода больших расстояний, чтобы оказаться в физической близости с промоторами своих генов-мишеней. [39] При исследовании нейронов коры головного мозга было обнаружено 24 937 петель, доставляющих энхансеры к промоторам. [36] Множественные энхансеры, каждый часто на десятках или сотнях тысяч нуклеотидов, удаленных от своих генов-мишеней, замыкаются на промоторах своих генов-мишеней и координируются друг с другом, чтобы контролировать экспрессию их общего гена-мишени. [39]

На схематической иллюстрации в этом разделе показан энхансер, который зацикливается и находится в непосредственной физической близости с промотором целевого гена. Петля стабилизируется димером соединительного белка (например, димером CTCF или YY1 ), при этом один член димера прикреплен к его мотиву связывания на энхансере, а другой член прикреплен к его мотиву связывания на промоторе (представленном красные зигзаги на иллюстрации). [40] Некоторые белки факторов транскрипции, специфичные для клеточных функций (в 2018 году Lambert et al. Указали, что в клетке человека имеется около 1600 факторов транскрипции [41] ), как правило, связываются со специфическими мотивами на энхансере [22]и небольшая комбинация этих факторов транскрипции, связанных с энхансером, при приближении к промотору петлей ДНК, регулирует уровень транскрипции гена-мишени. Медиатор (коактиватор) (комплекс, обычно состоящий из примерно 26 белков во взаимодействующей структуре) передает регуляторные сигналы от энхансерных ДНК-связанных факторов транскрипции непосредственно ферменту РНК-полимеразы II (РНКП II), связанному с промотором. [42]

Энхансеры, когда они активны, обычно транскрибируются с обеих цепей ДНК с РНК-полимеразами, действующими в двух разных направлениях, производя две эРНК, как показано на рисунке. [43] Неактивный энхансер может быть связан с неактивным фактором транскрипции. Фосфорилирование фактора транскрипции может активировать его, и этот активированный фактор транскрипции может затем активировать энхансер, с которым он связан (см. Маленькую красную звездочку, представляющую фосфорилирование фактора транскрипции, связанного с энхансером, на иллюстрации). [44] Активированный энхансер начинает транскрипцию своей РНК перед активацией промотора, чтобы инициировать транскрипцию матричной РНК из своего гена-мишени. [45]

Нормативно-правовая база [ править ]

Инициирование, завершение и регуляция транскрипции опосредуются «петлей ДНК», которая объединяет промоторы, энхансеры, факторы транскрипции и факторы процессинга РНК, чтобы точно регулировать экспрессию генов. [46] Захват конформации хромосомы (3C) и недавние методы Hi-C предоставили доказательства того, что активные области хроматина «уплотнены» в ядерных доменах или телах, где усилена регуляция транскрипции. [47] Конфигурация генома важна для близости энхансера и промотора. Решения о судьбе клеток опосредуются высокодинамичными геномными реорганизациями на интерфазе, чтобы модульно включать или выключать целые генные регуляторные сети посредством коротких и дальних реаранжировок хроматина. [48]Связанные исследования демонстрируют, что геномы многоклеточных животных разделены на структурные и функциональные единицы вокруг мегабазы, которая давно называется топологическими ассоциативными доменами (TAD) и содержит десятки генов, регулируемых сотнями энхансеров, распределенных в больших геномных областях, содержащих только некодирующие последовательности. Функция TAD заключается в перегруппировке энхансеров и промоторов, взаимодействующих вместе в одном большом функциональном домене, вместо того, чтобы распространять их в разных TAD. [49]Однако исследования развития мышей указывают на то, что два соседних TAD могут регулировать один и тот же кластер генов. Наиболее актуальное исследование эволюции конечностей показывает, что TAD в 5 'кластере генов HoxD в геномах четвероногих управляет его экспрессией в зародышах зачатков дистальных конечностей, давая начало руке, в то время как рука, расположенная на 3' стороне, делает это в проксимальный зачаток конечности, дающий начало руке. [50]Тем не менее, неизвестно, являются ли TAD адаптивной стратегией для усиления регуляторных взаимодействий или эффектом ограничений на эти же взаимодействия. Границы TAD часто состоят из генов домашнего хозяйства, тРНК, других высокоэкспрессируемых последовательностей и коротких вкрапленных элементов (SINE). Хотя эти гены могут использовать преимущество своего пограничного положения для повсеместной экспрессии, они не связаны напрямую с образованием краев TAD. Специфические молекулы, идентифицированные на границах TAD, называются инсуляторами или архитектурными белками, потому что они не только блокируют утечку экспрессии энхансера, но также обеспечивают точную компартментализацию цис-регуляторных входов в целевой промотор. Эти изоляторыпредставляют собой ДНК-связывающие белки, такие как CTCF и TFIIIC, которые помогают рекрутировать структурных партнеров, таких как когезины и конденсины. Локализация и связывание архитектурных белков с соответствующими сайтами связывания регулируется посттрансляционными модификациями. [51]ДНК-связывающие мотивы, распознаваемые архитектурными белками, либо имеют высокую степень занятости и находятся на расстоянии около мегабаз друг от друга, либо имеют низкую занятость и внутри TAD. Сайты с высокой степенью занятости обычно консервативны и статичны, в то время как сайты внутри TAD динамичны в соответствии с состоянием клетки, поэтому сами TAD разделены на субдомены, которые можно назвать субдоменами размером от нескольких kb до длины TAD (19). Когда сайты архитектурного связывания находятся на расстоянии менее 100 т.п.н. друг от друга, белки-медиаторы представляют собой архитектурные белки, которые взаимодействуют с когезином. Для subTAD размером более 100 т.п.н. и границ TAD CTCF является типичным изолятором, взаимодействующим с когезией. [52]

О преинициативном комплексе и побеге промотора [ править ]

У эукариот рибосомная рРНК и тРНК, участвующие в трансляции, контролируются РНК-полимеразой I (Pol I) и РНК-полимеразой III (Pol III). РНК-полимераза II (Pol II) отвечает за производство информационной РНК (мРНК) внутри клетки. В частности, для Pol II, большая часть регуляторных контрольных точек в процессе транскрипции происходит при сборке и ускользании из комплекса пре-инициации . Ген-специфическая комбинация факторов транскрипции будет рекрутировать TFIID и / или TFIIA на основной промотор с последующей ассоциацией TFIIB., создавая стабильный комплекс, на котором могут собираться остальные общие факторы транскрипции (GTF) . [53] Этот комплекс относительно стабилен и может пройти несколько раундов инициации транскрипции. [54] После связывания TFIIB и TFIID, Pol II остальные GTF могут собираться. Эта сборка отмечена посттрансляционной модификацией (обычно фосфорилированием) C-концевого домена (CTD) Pol II посредством ряда киназ. [55] CTD представляет собой большой неструктурированный домен, отходящий от субъединицы RbpI Pol II, и состоит из множества повторов гептадной последовательности YSPTSPS. TFIIHгеликаза, которая остается связанной с Pol II на протяжении всей транскрипции, также содержит субъединицу с киназной активностью, которая фосфорилирует серины 5 в гептадной последовательности. Точно так же как CDK8 (субъединица массивного мультипротеинового комплекса-медиатора), так и CDK9 (субъединица фактора элонгации p-TEFb ) обладают киназной активностью по отношению к другим остаткам на CTD. [56] Эти события фосфорилирования способствуют процессу транскрипции и служат сайтами рекрутирования для механизма процессинга мРНК. Все три из этих киназ отвечают на восходящие сигналы, и неспособность фосфорилировать CTD может привести к остановке полимеразы на промоторе.

В раке [ править ]

Основная статья: Регуляция транскрипции при раке

У позвоночных большинство промоторов генов содержат островок CpG с многочисленными сайтами CpG . [57] Когда многие промоторные сайты CpG гена метилированы, ген заглушается. [58] Колоректальный рак обычно имеет от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. [59] Однако подавление транскрипции может иметь большее значение, чем мутации, в развитии рака. Например, при колоректальном раке от 600 до 800 генов транскрипционно подавляются метилированием CpG-островков (см. Регуляцию транскрипции при раке).). Репрессия транскрипции при раке также может происходить за счет других эпигенетических механизмов, таких как измененная экспрессия микроРНК . [60] При раке груди репрессия транскрипции BRCA1 может происходить чаще за счет сверхэкспрессии микроРНК-182, чем за счет гиперметилирования промотора BRCA1 (см. Низкая экспрессия BRCA1 при раке груди и яичников ).

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Мэдиган, Майкл Т. Брок Биология микроорганизмов, 15e . Пирсон. п. 178. ISBN 9780134602295.
  2. ^ JACOB F, J Моно (июнь 1961). «Генетические регуляторные механизмы в синтезе белков». J. Mol. Биол . 3 (3): 318–56. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (61) 80072-7 . PMID 13718526 . 
  3. ^ Englesberg E, Irr J, Power J, Ли N (октябрь 1965 г.). «Положительный контроль синтеза ферментов геном C в системе L-арабинозы» . J. Bacteriol . 90 (4): 946–57. DOI : 10.1128 / JB.90.4.946-957.1965 . PMC 315760 . PMID 5321403 .  
  4. ^ Басби S, Ebright RH (декабрь 1994). «Структура промотора, распознавание промотора и активация транскрипции в прокариотах». Cell . 79 (5): 743–6. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90063-9 . PMID 8001112 . S2CID 34940548 .  
  5. ^ «malE - предшественник мальтозо-связывающего периплазматического белка - Escherichia coli (штамм K12) - ген и белок malE» . www.uniprot.org . Проверено 20 ноября 2017 года .
  6. ^ «malF - белок пермеазы Мальтозы MalF - Escherichia coli (штамм K12) - ген и белок malF» . www.uniprot.org . Проверено 20 ноября 2017 года .
  7. ^ «malG - белок пермеазы мальтозной транспортной системы - MalG - Escherichia coli (штамм K12) - ген и белок malG» . www.uniprot.org . Проверено 20 ноября 2017 года .
  8. ^ Payankaulam S, Li LM, Arnosti DN (сентябрь 2010). «Транскрипционная репрессия: сохраненные и развитые особенности» . Curr. Биол . 20 (17): R764–71. DOI : 10.1016 / j.cub.2010.06.037 . PMC 3033598 . PMID 20833321 .  
  9. Перейти ↑ Gruber TM, Gross CA (2003). «Множественные сигма-субъединицы и разделение бактериального транскрипционного пространства». Анну. Rev. Microbiol . 57 : 441–66. DOI : 10.1146 / annurev.micro.57.030502.090913 . PMID 14527287 . 
  10. ^ Канг, J .; Мишанина, ТВ; Ландик Р. и Дарст С.А. (2019). «Механизмы транскрипционной паузы у бактерий» . Журнал молекулярной биологии . 431 (20): 4007–4029. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.07.017 . PMC 6874753 . PMID 31310765 .  
  11. ^ Zhang, J. & Landick, Р. (2016). «Улица с двусторонним движением: регуляторное взаимодействие между РНК-полимеразой и зарождающейся структурой РНК» . Журнал молекулярной биологии . 41 (4): 293–310. DOI : 10.1016 / j.tibs.2015.12.009 . PMC 4911296 . PMID 26822487 .  
  12. ↑ Арцимович, I. (2018). «Восстановление моста между транскрипцией и переводом» . Молекулярная микробиология . 108 (5): 467–472. DOI : 10.1111 / mmi.13964 . PMC 5980768 . PMID 29608805 .  
  13. ^ Struhl K (июль 1999). «Принципиально разная логика регуляции генов у эукариот и прокариот». Cell . 98 (1): 1–4. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80599-1 . PMID 10412974 . S2CID 12411218 .  
  14. ^ Кало E, Wysocka J (март 2013). «Модификация хроматина энхансера: что, как и почему?» . Мол. Cell . 49 (5): 825–37. DOI : 10.1016 / j.molcel.2013.01.038 . PMC 3857148 . PMID 23473601 .  
  15. ^ Де Napoles М, Mermoud JE, Wakao R, Tang Ю.А., ЭндоН M, R, Appanah Нестеровой TB, Silva J, Otte А.П., Vidal М, Н, косэки Брокдорф N (ноябрь 2004 г.). «Белки группы Polycomb Ring1A / B связывают убиквитилирование гистона H2A с наследственным молчанием генов и инактивацией X». Dev. Cell . 7 (5): 663–76. DOI : 10.1016 / j.devcel.2004.10.005 . PMID 15525528 . 
  16. ^ Левквиста C, Додд IB, Sneppen K, Haerter JO (июнь 2016). «Метилирование ДНК в эпигеномах человека зависит от локальной топологии сайтов CpG» . Nucleic Acids Res . 44 (11): 5123–32. DOI : 10.1093 / NAR / gkw124 . PMC 4914085 . PMID 26932361 .  
  17. ^ Джаббари K, Бернарди G (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Джин . 333 : 143–9. DOI : 10.1016 / j.gene.2004.02.043 . PMID 15177689 . 
  18. ^ Steinhaus R, Gonzalez T, Seelow D, Robinson PN (June 2020). "Pervasive and CpG-dependent promoter-like characteristics of transcribed enhancers". Nucleic Acids Res. 48 (10): 5306–5317. doi:10.1093/nar/gkaa223. PMC 7261191. PMID 32338759.
  19. ^ Bird A (January 2002). "DNA methylation patterns and epigenetic memory". Genes Dev. 16 (1): 6–21. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
  20. ^ a b c Du Q, Luu PL, Stirzaker C, Clark SJ (2015). "Methyl-CpG-binding domain proteins: readers of the epigenome". Epigenomics. 7 (6): 1051–73. doi:10.2217/epi.15.39. PMID 25927341.
  21. ^ a b Vaquerizas JM, Kummerfeld SK, Teichmann SA, Luscombe NM (April 2009). "A census of human transcription factors: function, expression and evolution". Nat.EGR1transcription Rev. Genet. 10 (4): 252–63. doi:10.1038/nrg2538. PMID 19274049. S2CID 3207586.
  22. ^ a b Grossman SR, Engreitz J, Ray JP, Nguyen TH, Hacohen N, Lander ES (July 2018). "Positional specificity of different transcription factor classes within enhancers". Proc Natl Acad Sci U S A. 115 (30): E7222–E7230. doi:10.1073/pnas.1804663115. PMC 6065035. PMID 29987030. Cite error: The named reference "pmid29987030" was defined multiple times with different content (see the help page).
  23. ^ a b c d Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (August 2019). "EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity". Nat Commun. 10 (1): 3892. doi:10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID 31467272.
  24. ^ a b Kubosaki A, Tomaru Y, Tagami M, Arner E, Miura H, Suzuki T, Suzuki M, Suzuki H, Hayashizaki Y (2009). "Genome-wide investigation of in vivo EGR-1 binding sites in monocytic differentiation". Genome Biol. 10 (4): R41. doi:10.1186/gb-2009-10-4-r41. PMC 2688932. PMID 19374776.
  25. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (April 2018). "Neuronal DNA Methyltransferases: Epigenetic Mediators between Synaptic Activity and Gene Expression?". Neuroscientist. 24 (2): 171–185. doi:10.1177/1073858417707457. PMC 5846851. PMID 28513272.
  26. ^ Oliveira AM, Hemstedt TJ, Bading H (July 2012). "Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities". Nat Neurosci. 15 (8): 1111–3. doi:10.1038/nn.3151. PMID 22751036.
  27. ^ Dhayalan A, Rajavelu A, Rathert P, Tamas R, Jurkowska RZ, Ragozin S, Jeltsch A (August 2010). "The Dnmt3a PWWP domain reads histone 3 lysine 36 trimethylation and guides DNA methylation". J Biol Chem. 285 (34): 26114–20. doi:10.1074/jbc.M109.089433. PMC 2924014. PMID 20547484.
  28. ^ Manzo M, Wirz J, Ambrosi C, Villaseñor R, Roschitzki B, Baubec T (December 2017). "Isoform-specific localization of DNMT3A regulates DNA methylation fidelity at bivalent CpG islands". EMBO J. 36 (23): 3421–3434. doi:10.15252/embj.201797038. PMC 5709737. PMID 29074627.
  29. ^ Dukatz M, Holzer K, Choudalakis M, Emperle M, Lungu C, Bashtrykov P, Jeltsch A (December 2019). "H3K36me2/3 Binding and DNA Binding of the DNA Methyltransferase DNMT3A PWWP Domain Both Contribute to its Chromatin Interaction". J Mol Biol. 431 (24): 5063–5074. doi:10.1016/j.jmb.2019.09.006. PMID 31634469.
  30. ^ Bayraktar G, Yuanxiang P, Confettura AD, Gomes GM, Raza SA, Stork O, Tajima S, Suetake I, Karpova A, Yildirim F, Kreutz MR (November 2020). "Synaptic control of DNA methylation involves activity-dependent degradation of DNMT3A1 in the nucleus". Neuropsychopharmacology. 45 (12): 2120–2130. doi:10.1038/s41386-020-0780-2. PMC 7547096. PMID 32726795.
  31. ^ Yin Y, Morgunova E, Jolma A, Kaasinen E, Sahu B, Khund-Sayeed S, Das PK, Kivioja T, Dave K, Zhong F, Nitta KR, Taipale M, Popov A, Ginno PA, Domcke S, Yan J, Schübeler D, Vinson C, Taipale J (May 2017). "Impact of cytosine methylation on DNA binding specificities of human transcription factors". Science. 356 (6337): eaaj2239. doi:10.1126/science.aaj2239. PMC 8009048. PMID 28473536. S2CID 206653898.
  32. ^ Whiteside ST, Goodbourn S (April 1993). "Signal transduction and nuclear targeting: regulation of transcription factor activity by subcellular localisation". J. Cell Sci. 104 ( Pt 4): 949–55. PMID 8314906.
  33. ^ Vihervaara A, Sistonen L (January 2014). "HSF1 at a glance". J. Cell Sci. 127 (Pt 2): 261–6. doi:10.1242/jcs.132605. PMID 24421309.
  34. ^ Levine M (September 2010). "Transcriptional enhancers in animal development and evolution". Curr. Biol. 20 (17): R754–63. doi:10.1016/j.cub.2010.06.070. PMC 4280268. PMID 20833320.
  35. ^ van Arensbergen J, van Steensel B, Bussemaker HJ (November 2014). "In search of the determinants of enhancer-promoter interaction specificity". Trends Cell Biol. 24 (11): 695–702. doi:10.1016/j.tcb.2014.07.004. PMC 4252644. PMID 25160912.
  36. ^ a b Beagan JA, Pastuzyn ED, Fernandez LR, Guo MH, Feng K, Titus KR, et al. (June 2020). "Three-dimensional genome restructuring across timescales of activity-induced neuronal gene expression". Nature Neuroscience. 23 (6): 707–717. doi:10.1038/s41593-020-0634-6. PMC 7558717. PMID 32451484.
  37. ^ Verheul TC, van Hijfte L, Perenthaler E, Barakat TS (2020). "The Why of YY1: Mechanisms of Transcriptional Regulation by Yin Yang 1". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 8: 592164. doi:10.3389/fcell.2020.592164. PMC 7554316. PMID 33102493.
  38. ^ Spitz F, Furlong EE (September 2012). "Transcription factors: from enhancer binding to developmental control". Nature Reviews. Genetics. 13 (9): 613–26. doi:10.1038/nrg3207. PMID 22868264.
  39. ^ a b Schoenfelder S, Fraser P (August 2019). "Long-range enhancer-promoter contacts in gene expression control". Nature Reviews. Genetics. 20 (8): 437–455. doi:10.1038/s41576-019-0128-0. PMID 31086298.
  40. ^ Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS, et al. (December 2017). "YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops". Cell. 171 (7): 1573–1588.e28. doi:10.1016/j.cell.2017.11.008. PMC 5785279. PMID 29224777.
  41. ^ Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M, et al. (February 2018). "The Human Transcription Factors". Cell. 172 (4): 650–665. doi:10.1016/j.cell.2018.01.029. PMID 29425488.
  42. ^ Allen BL, Taatjes DJ (March 2015). "The Mediator complex: a central integrator of transcription". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 16 (3): 155–66. doi:10.1038/nrm3951. PMC 4963239. PMID 25693131.
  43. ^ Mikhaylichenko O, Bondarenko V, Harnett D, Schor IE, Males M, Viales RR, Furlong EE (January 2018). "The degree of enhancer or promoter activity is reflected by the levels and directionality of eRNA transcription". Genes & Development. 32 (1): 42–57. doi:10.1101/gad.308619.117. PMC 5828394. PMID 29378788.
  44. ^ Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M (January 2003). "MAP kinase phosphorylation-dependent activation of Elk-1 leads to activation of the co-activator p300". The EMBO Journal. 22 (2): 281–91. doi:10.1093/emboj/cdg028. PMC 140103. PMID 12514134.
  45. ^ Carullo NV, Phillips Iii RA, Simon RC, Soto SA, Hinds JE, Salisbury AJ, et al. (September 2020). "Enhancer RNAs predict enhancer-gene regulatory links and are critical for enhancer function in neuronal systems". Nucleic Acids Research. 48 (17): 9550–9570. doi:10.1093/nar/gkaa671. PMC 7515708. PMID 32810208.
  46. ^ Mercer TR, Mattick JS (July 2013). "Understanding the regulatory and transcriptional complexity of the genome through structure". Genome Res. 23 (7): 1081–8. doi:10.1101/gr.156612.113. PMC 3698501. PMID 23817049.
  47. ^ Dekker J, Marti-Renom MA, Mirny LA (June 2013). "Exploring the three-dimensional organization of genomes: interpreting chromatin interaction data". Nat. Rev. Genet. 14 (6): 390–403. doi:10.1038/nrg3454. PMC 3874835. PMID 23657480.
  48. ^ Gómez-Díaz E, Corces VG (November 2014). "Architectural proteins: regulators of 3D genome organization in cell fate". Trends Cell Biol. 24 (11): 703–11. doi:10.1016/j.tcb.2014.08.003. PMC 4254322. PMID 25218583.
  49. ^ Smallwood A, Ren B (June 2013). "Genome organization and long-range regulation of gene expression by enhancers". Curr. Opin. Cell Biol. 25 (3): 387–94. doi:10.1016/j.ceb.2013.02.005. PMC 4180870. PMID 23465541.
  50. ^ Woltering JM, Noordermeer D, Leleu M, Duboule D (January 2014). "Conservation and divergence of regulatory strategies at Hox Loci and the origin of tetrapod digits". PLOS Biol. 12 (1): e1001773. doi:10.1371/journal.pbio.1001773. PMC 3897358. PMID 24465181.
  51. ^ Wang H, Maurano MT, Qu H, Varley KE, Gertz J, Pauli F, Lee K, Canfield T, Weaver M, Sandstrom R, Thurman RE, Kaul R, Myers RM, Stamatoyannopoulos JA (September 2012). "Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation". Genome Res. 22 (9): 1680–8. doi:10.1101/gr.136101.111. PMC 3431485. PMID 22955980.
  52. ^ Phillips-Cremins JE, Sauria ME, Sanyal A, Gerasimova TI, Lajoie BR, Bell JS, et al. (June 2013). "Architectural protein subclasses shape 3D organization of genomes during lineage commitment". Cell. 153 (6): 1281–95. doi:10.1016/j.cell.2013.04.053. PMC 3712340. PMID 23706625.
  53. ^ Thomas MC, Chiang CM (2006). "The general transcription machinery and general cofactors". Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 41 (3): 105–78. CiteSeerX 10.1.1.376.5724. doi:10.1080/10409230600648736. PMID 16858867. S2CID 13073440.
  54. ^ Voet, Donald Voet, Judith G. (2011). Biochemistry (4th ed.). Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0470917459.
  55. ^ Napolitano G, Lania L, Majello B (May 2014). "RNA polymerase II CTD modifications: how many tales from a single tail". J. Cell. Physiol. 229 (5): 538–44. doi:10.1002/jcp.24483. PMID 24122273.
  56. ^ Chapman RD, Conrad M, Eick D (September 2005). "Role of the mammalian RNA polymerase II C-terminal domain (CTD) nonconsensus repeats in CTD stability and cell proliferation". Mol. Cell. Biol. 25 (17): 7665–74. doi:10.1128/MCB.25.17.7665-7674.2005. PMC 1190292. PMID 16107713.
  57. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). "A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (5): 1412–7. doi:10.1073/pnas.0510310103. PMC 1345710. PMID 16432200.
  58. ^ Bird A (2002). "DNA methylation patterns and epigenetic memory". Genes Dev. 16 (1): 6–21. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
  59. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). "Cancer genome landscapes". Science. 339 (6127): 1546–58. doi:10.1126/science.1235122. PMC 3749880. PMID 23539594.
  60. ^ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, Vecchiotti D, Capece D, Zazzeroni F, Alesse E (2014). "MicroRNAs in the DNA Damage/Repair Network and Cancer". Int J Genom. 2014: 1–10. doi:10.1155/2014/820248. PMC 3926391. PMID 24616890.

External links[edit]

  • Plant Transcription Factor Database and Plant Transcriptional Regulation Data and Analysis Platform
  • MIT : Activating a new understanding of gene regulation