Самки млекопитающих имеют две Х-хромосомы, а мужчины - одну Х- хромосому и одну Y-хромосому . Х-хромосома имеет много активных генов. Это приводит к проблемам с дозовой компенсацией : две X-хромосомы у женщин будут создавать в два раза больше генных продуктов, чем одна X-хромосома у мужчин. Чтобы смягчить это, одна из Х-хромосом инактивирована у женщин, так что каждый пол имеет только один набор генов Х-хромосомы. Неактивная Х-хромосома в женских клетках видна под микроскопом в виде тельца Барра . У мужчин нет тел Барра, так как у них есть только одна Х-хромосома. [3]
Xist экспрессируется только будущей неактивной Х-хромосомой у женщин и способен «покрывать» хромосому, из которой он был произведен. Многие копии РНК Xist связывают будущую инактивированную Х-хромосому. Tsix предотвращает накопление Xist на будущей активной женской X-хромосоме для поддержания активного состояния эухроматина выбранной хромосомы. [3] [4]
Функция у млекопитающих [ править ]
Во внеэмбриональной линии у мышей и некоторых других млекопитающих все особи женского пола имеют две X-хромосомы. Однако во время эмбрионального развития одна Х-хромосома деактивируется, а другая Х-хромосома остается нетронутой в процессе, называемом импринтированной Х-инактивацией . Xist случайным образом инактивирует Х-хромосому у самок мышей путем конденсации хроматина посредством метилирования гистонов.среди других механизмов, которые в настоящее время изучаются. Эта инактивация происходит случайным образом в каждой отдельной клетке, что позволяет инактивировать отдельную Х-хромосому в каждой клетке. Поэтому самок млекопитающих называют генетической мозаикой из-за того, что в их теле выражены две разные Х-хромосомы. Tsix связывает комплементарную РНК Xist и делает ее нефункциональной. После его привязки Xist становится неактивным через dicer . [4] Таким образом, Xist не конденсирует хроматин на другой Х-хромосоме, позволяя ему оставаться активным. Этого не происходит на другой хромосоме, и Xist продолжает инактивировать эту хромосому. [5] Tsix также действует, чтобы заглушить транскрипцию Xist посредством эпигенетической регуляции . [4]
Tsix и Xist регулируют продукцию белка Х-хромосомы у самок мышей для предотвращения ранней эмбриональной смертности. [6] Инактивация Х-хромосомы обеспечивает равную дозу Х-сцепленных генов как для мужчин, так и для женщин путем инактивации дополнительной Х-хромосомы у женщин. [7] Мутация материнского гена Tsix может вызвать чрезмерное накопление Xist на обеих Х-хромосомах, подавляя обе Х-хромосомы у женщин и единственную Х-хромосому у мужчин. Это может вызвать преждевременную смертность. Однако, если отцовский аллель Tsix активен, он может спасти женские эмбрионы от чрезмерного накопления Xist. [8]
Мутации [ править ]
Когда один аллель Tsix у мышей нулевой, инактивация смещена в сторону мутантной Х-хромосомы. Это происходит из-за накопления Xist, которому не противодействует Tsix, и вызывает инактивацию мутантной хромосомы. Когда оба аллеля Tsix являются нулевыми ( гомозиготный мутант), результатом является низкая фертильность, меньшая доля рождений самками и возврат к случайной инактивации X, а не к импринтингу гена . [9]
Регуляция дифференцировки клеток [ править ]
В процессе развития инактивация Х-хромосомы является частью клеточной дифференцировки . Это достигается обычной функцией Xist. Чтобы придать плюрипотентность эмбриональной стволовой клетке, факторы ингибируют транскрипцию Xist. Эти факторы также активируют транскрипцию Tsix, которая служит для дальнейшего ингибирования Xist. Эта клетка тогда может оставаться плюрипотентной, поскольку инактивация X не завершается. [10]
Маркер Rex1 , а также другие члены сети плюрипотентности рекрутируются на промотор Tsix, и происходит элонгация транскрипции Tsix. [10] Было показано, что наряду с Tsix и другими белками фактор PRDM14 необходим для возврата к плюрипотентности. При содействии Tsix PRDM14 может связываться с Xist и устранять инактивацию Х-хромосомы. [11]
Tsix у людей [ править ]
Инактивация Х-хромосомы у женщин случайна, и импринтинга не происходит. Делеция CpG-островка , сайта, участвующего в эпигенетической регуляции, в гене Tsix человека предотвращает импринтинг Tsix на X-хромосомах. Вместо этого хромосома Tsix человека коэкспрессируется с геном Xist человека на инактивированной Х-хромосоме, что указывает на то, что он не играет важной роли в случайной инактивации Х-хромосомы. [12] аутосомноможет быть более вероятным кандидатом на регулирование этого процесса у человека. Присутствие Tsix у людей может быть следствием эволюции, последовательностью, которая больше не имеет функции у людей. С другой стороны, может быть необходимо изучить клетки ближе к стадии инактивации X, чем более старые клетки, чтобы точно определить местонахождение экспрессии и функции Tsix. [5]
См. Также [ править ]
Клеточная дифференциация
Xist
X-инактивация
Тело Барра
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000270641 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c Ли JT, Davidow LS, Warshawsky D (1999). «Tsix, ген, антисмысловой по отношению к Xist в центре X-инактивации». Nat. Genet . 21 (4): 400–4. DOI : 10,1038 / 7734 . PMID 10192391 . S2CID 30636065 .
^ a b c Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 300181
^ a b Кобб К. (17 августа 2002 г.). "Не заводит". Новости науки . 162 (7): 100–101. DOI : 10.2307 / 4013787 . JSTOR 4013787 .
^ "Детали гена мыши Tsix MGI - MGI: 1336196 - X (неактивный) -специфический транскрипт, противоположная цепь" . Информатика генома мыши . Лаборатория Джексона. 20 марта 2013 г.
Перейти ↑ Stavropoulos N, Lu N, Lee JT (2001). «Функциональная роль транскрипции Tsix в блокировании накопления РНК Xist, но не в выборе Х-хромосомы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (18): 10232–7. Bibcode : 2001PNAS ... 9810232S . DOI : 10.1073 / pnas.171243598 . PMC 56944 . PMID 11481444 .
Перейти ↑ Sado T, Wang Z, Sasaki H, Li E (2001). «Регулирование импринтированной инактивации Х-хромосомы у мышей с помощью Tsix». Развитие . 128 (8): 1275–86. PMID 11262229 .
Перейти ↑ Lee JT (2002). «Гомозиготные мыши с мутантами Tsix обнаруживают искажение соотношения полов и возвращаются к случайной X-инактивации». Nat. Genet . 32 (1): 195–200. DOI : 10.1038 / ng939 . PMID 12145659 . S2CID 22497302 .
^ a b Navarro P, Oldfield A, Legoupi J, Festuccia N, Dubois A, Attia M, Schoorlemmer J, Rougeulle C, Chambers I, Avner P (2010). «Молекулярная связь регуляции Tsix и плюрипотентности». Природа . 468 (7322): 457–60. Bibcode : 2010Natur.468..457N . DOI : 10,1038 / природа09496 . PMID 21085182 . S2CID 205222742 .
^ Плательщик В, Розенберг М, Ямаджи М, Yabuta Y, Койанаги-Аые М, Hayashi К, Яманак S, Сайие М, Ли JT (2013). «Tsix РНК и фактор зародышевой линии, PRDM14, реактивация звена X и репрограммирование стволовых клеток» . Мол. Cell . 52 (6): 805–18. DOI : 10.1016 / j.molcel.2013.10.023 . PMC 3950835 . PMID 24268575 .
^ Мижон BR (2003). «Подавление Tsix Xist специфично для мыши?». Nat. Genet . 33 (3): 337, ответ автора 337–8. DOI : 10.1038 / ng0303-337a . PMID 12610550 . S2CID 9658810 .
Внешние ссылки [ править ]
Национальная медицинская библиотека США
Nature.com
Материалы веб-сайта Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки
