Реакция Тсуджи-Трост (также называемая Трост аллильного алкилированием или аллильное алкилированием ) представляет собой палладий - катализируемая реакция замещения с участием подложки , которая содержит удаляемую группу , в качестве аллильной положении. Палладиевый катализатор сначала координируется с аллильной группой, а затем подвергается окислительному присоединению , образуя π -аллильный комплекс. Затем этот аллильный комплекс может быть атакован нуклеофилом с образованием замещенного продукта. [1]
Впервые эта работа была начата Дзиро Цуджи в 1965 году [2] и позже адаптирована Барри Тростом в 1973 году с введением фосфиновых лигандов. [3] Объем этой реакции был расширен до множества различных нуклеофилов на основе углерода, азота и кислорода, множества различных уходящих групп, множества различных лигандов на основе фосфора, азота и серы, а также многих различных металлов (хотя палладий все еще остается предпочтительно). [4] Введение фосфиновых лигандов привело к улучшенной реакционной способности и многочисленным стратегиям асимметричного аллильного алкилирования. Многие из этих стратегий обусловлены появлением хиральных лигандов , которые часто способны обеспечивать высокий уровеньэнантиоселективность и высокая диастереоселективность в мягких условиях. Эта модификация значительно расширяет возможности этой реакции для множества различных синтетических приложений. Способность образовывать связи углерод-углерод, углерод-азот и углерод-кислород в этих условиях делает эту реакцию очень привлекательной для областей как медицинской химии, так и синтеза природных продуктов.
История
В 1962 году Смидт опубликовал работу по катализируемому палладием окислению алкенов до карбонильных групп. В этой работе было определено, что палладиевый катализатор активировал алкен для нуклеофильной атаки гидроксида . [5] Получив понимание из этой работы, Цуджи предположил, что аналогичная активация может иметь место с образованием углерод-углеродных связей. В 1965 году Цудзи сообщил о работе, которая подтвердила его гипотезу. При взаимодействии хлорида аллилпалладия димера с натриевой солью диэтилового эфира малоновой кислоты , группа была способна образовывать смесь моноалкилированного и диалкилированного продукт. [6]
Объем реакции расширялся только постепенно, пока Трост не обнаружил следующий большой прорыв в 1973 году. Пытаясь синтезировать ациклические гомологи сесквитерпена, Трост столкнулся с проблемами при первоначальной процедуре и не смог алкилировать свои субстраты. Эти проблемы были преодолены добавлением к реакционной смеси трифенилфосфина .
Затем эти условия были проверены для других субстратов, и некоторые из них привели к «практически мгновенной реакции при комнатной температуре». Вскоре после этого он разработал способ использования этих лигандов для асимметричного синтеза. [7] Неудивительно, что это стимулировало многие другие исследования этой реакции и привело к важной роли, которую эта реакция теперь играет в синтетической химии.
Механизм
Начиная с разновидностей палладия с нулевой валентностью и субстрата, содержащего уходящую группу в аллильном положении, реакция Цуджи-Троста протекает через каталитический цикл, описанный ниже.
Во-первых, палладий координируется с алкеном, образуя комплекс η2 π -аллил- Pd0 Π . Следующим шагом является окислительное присоединение , в котором уходящая группа выталкивается с инверсией конфигурации и Н3 П -allyl- PdII создается (также называемой ионизации). Затем нуклеофил присоединяется к аллильной группе, регенерируя комплекс η2 π -аллил-Pd0. По завершении реакции палладий отделяется от алкена и может снова запускаться в каталитическом цикле . [8]
«Жесткие» и «мягкие» нуклеофилы
Используемые нуклеофилы обычно образуются из предшественников (пронуклеофилов) in situ после их депротонирования основанием. [9] Эти нуклеофилы затем подразделяются на «жесткие» и «мягкие» нуклеофилы с использованием парадигмы описания нуклеофилов, которая в значительной степени опирается на pKas их сопряженных кислот . «Жесткие» нуклеофилы обычно имеют конъюгированные кислоты с pKas более 25, в то время как «мягкие» нуклеофилы обычно имеют конъюгированные кислоты с pKas менее 25. [10] Этот дескриптор важен из-за влияния этих нуклеофилов на стереоселективность продукта. Стабилизированные или «мягкие» нуклеофилы инвертировать стереохимии из π аллила комплекса. Эта инверсия в сочетании с инверсией стереохимии, связанной с окислительным добавлением палладия, дает чистое сохранение стереохимии. С другой стороны, нестабилизированные или «твердые» нуклеофилы сохраняют стереохимию π -аллильного комплекса, что приводит к чистой инверсии стереохимии. [11]
Эта тенденция объясняется изучением механизмов нуклеофильной атаки. «Мягкие» нуклеофилы атакуют углерод аллильной группы, в то время как «твердые» нуклеофилы атакуют металлический центр с последующим восстановительным отщеплением. [12]
Фосфиновые лиганды
Фосфиновые лиганды, такие как трифенилфосфин или лиганд Троста , были использованы для значительного расширения возможностей реакции Цуджи-Троста. Эти лиганды могут модулировать свойства палладиевого катализатора, такие как стерический объем, а также электронные свойства. Важно отметить, что эти лиганды могут также придавать хиральность конечному продукту, что позволяет проводить эти реакции асимметрично, как показано ниже.
Асимметричное замещение аллила
Энантиоселективная версия реакции Цуджи-Троста называется асимметричным аллильным алкилированием Троста (Trost AAA) или просто асимметричным аллильным алкилированием (AAA). Эти реакции часто используются в асимметричном синтезе. [13] [14] [15] Реакция была первоначально разработана с палладиевым катализатором, поддерживаемым лигандом Троста , хотя с тех пор подходящие условия значительно расширились. Энантиоселективность может быть придана реакции во время любой из стадий, кроме разложения палладия из алкена, поскольку стереоцентр уже установлен в этой точке. Были разработаны пять основных способов использования преимуществ этих стадий и получения условий энантиоселективной реакции. Эти методы энантиодискриминации ранее были рассмотрены Тростом :
- Предпочтительная ионизация посредством энантиоселективного образования олефиновых комплексов
- Энантиотопическая ионизация уходящих групп.
- Атака на энантиотопических концах аллильного комплекса
- Энантиофацовый обмен в π -аллильном комплексе.
- Дифференциация граней прохиральных нуклеофилов
Предпочтительный метод энантиодискриминации в значительной степени зависит от интересующего субстрата, и в некоторых случаях на энантиоселективность могут влиять несколько из этих факторов.
Сфера
Нуклеофилов
Сообщается, что для этой реакции эффективны многие различные нуклеофилы. Некоторые из наиболее распространенных нуклеофилов включают малонаты , еноляты , первичные алкоксиды , карбоксилаты , феноксиды , амины , азиды , сульфонамиды , имиды и сульфоны .
Выход из группы
Объем уходящих групп также был расширен за счет включения ряда различных уходящих групп, хотя карбонаты , фенолы , фосфаты , галогениды и карбоксилаты являются наиболее широко используемыми.
«Жесткие» и «мягкие» нуклеофилы
Недавняя работа продемонстрировала, что круг «мягких» нуклеофилов может быть расширен за счет включения некоторых пронуклеофилов с гораздо более высоким pKas, чем ~ 25. Некоторые из этих «мягких» нуклеофилов имеют pKas в диапазоне от 32, [16] и даже больше. основные пронуклеофилы (~ 44), как было показано, действуют как мягкие нуклеофилы с добавлением кислот Льюиса, которые помогают облегчить депротонирование. [17] Улучшенный диапазон pKa «мягких» нуклеофилов имеет решающее значение, потому что эти нуклеофилы - единственные, которые исследовались [18] [19] для энантиоселективных реакций до самого недавнего времени [20] (хотя неэнантиоселективные реакции «жестких» нуклеофилы известны давно [21] ). Увеличивая количество пронуклеофилов, которые действуют как «мягкие» нуклеофилы, эти субстраты также могут быть включены в энантиоселективные реакции с использованием ранее описанных и хорошо охарактеризованных методов.
Лиганды
Основываясь на реакционной способности трифенилфосфинового лиганда, структура лигандов, используемых для реакции Цуджи-Троста, быстро стала более сложной. Сегодня эти лиганды могут содержать фосфор, серу, азот или некоторую комбинацию этих элементов, но большинство исследований сосредоточено на моно- и дифосфиновых лигандах. Эти лиганды могут быть дополнительно классифицированы на основе природы их хиральности, при этом некоторые лиганды содержат центральную хиральность на атомах фосфора или углерода, некоторые содержат биарильную аксиальную хиральность , а другие содержат плоскую хиральность . Дифосфиновые лиганды с центральной хиральностью появились как эффективный тип лиганда (особенно для процедур асимметричного аллильного алкилирования), одним из таких примеров является лиганд Троста. [22] Лиганды фосфинооксазолинов (PHOX) были использованы в AAA, особенно с нуклеофилами на основе углерода. [23]
Дополнительные подложки
Субстрат реакции также был расширен на аллены . В этом специфическом расширении кольца реакция AAA также сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна : [24] [25]
Приложения
Синтез фармацевтических / натуральных продуктов
Способность образовывать связи углерод-углерод, углерод-азот и углерод-кислород энантиоселективно в мягких условиях делает асимметричное аллильное алкилирование Троста чрезвычайно привлекательным для синтеза сложных молекул.
Примером этой реакции является синтез промежуточного соединения в комбинированном общем синтезе галантамина и морфина [26] с 1 мол.% [Димера пи-аллилпалладийхлорида], 3 мол.% ( S, S ) лигандом Троста и триэтиламином в дихлорметане. при комнатной температуре . Эти условия приводят к образованию (-) - энантиомера арилового эфира с химическим выходом 72% и энантиомерным избытком 88% .
Другая реакция Цуджи – Троста была использована на начальных этапах синтеза (-) - Неотиобинуфаридина. Эта недавняя работа демонстрирует способность этой реакции давать высоко диастереоселективные (10: 1) и энантиоселективные (97,5: 2,5) продукты из ахирального исходного материала только с небольшим количеством катализатора ( 1% ). [27]
Обнаружение палладия
Помимо практического применения этой реакции в медицинской химии и синтезе природных продуктов, в недавних работах также использовалась реакция Цуджи-Троста для обнаружения палладия в различных системах. Эта система обнаружения основана на нефлуоресцентном датчике на основе флуоресцеина (недавно были разработаны более длинноволновые датчики для других приложений [28] ), который становится флуоресцентным только в присутствии палладия или платины. Эта чувствительность к палладию / платине обусловлена реакцией Цуджи-Троста. Сенсор содержит аллильную группу, а флюоресцеин выступает в качестве уходящей группы. Π аллил комплекс образуется и после нуклеофильных атак флуоресцеина высвобождается, что дает значительное увеличение флуоресценции. [29] [30]
Эти простой, высокая пропускная метод для обнаружения палладия с помощью мониторинга флуоресценции была показана , чтобы быть полезными в контроле уровней палладия в металлических рудах , [31] фармацевтической продукции , [32] и даже в живых клетках . [33] С постоянно растущей популярностью палладиевого катализа этот тип быстрого обнаружения должен быть очень полезным для снижения загрязнения фармацевтических продуктов и предотвращения загрязнения окружающей среды палладием и платиной.
Внешние ссылки
- Орг. Synth. 1989, 67, 105
- Орг. Synth. 2009, 86, 47
- пример реакции цудзи-троста в полном синтезе см .: http://www.biocis.u-psud.fr/IMG/pdf/concise_total_synthesis_of_Minfiensine.pdf вторую реакцию можно найти на веб-сайте команды biocis: http://www.biocis .u-psud.fr / spip.php? article332
Рекомендации
- ^ Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе (в мягкой обложке) Ласло Курти, ISBN Барбары Чако 0-12-429785-4
- ^ Органический синтез с помощью соединений благородных металлов XVII. Реакция π -аллилпалладия хлорида с нуклеофилами Tetrahedron Letters , Volume 6, Issue 49, 1965, Pages 4387-4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa doi : 10.1016 / S0040-4039 (00) 71674-1
- ^ Трост, BM ; Фуллертон, Т.Дж. «Новые синтетические реакции. Аллильное алкилирование». Варенье. Chem. Soc. 1973 , 95 , 292–294. DOI : 10.1021 / ja00782a080 .
- ^ Риос, Итцель Герреро; Росас-Эрнандес, Алонсо; Мартин, Эрика; «Последние достижения в применении хиральных фосфиновых лигандов в Pd-катализируемом асимметричном аллильном алкилировании». Молекулы, 2011, 16 970–1010. DOI : 10.3390 / молекулы16010970
- ^ Smidt, J., Hafner, W., Jira, R., Sieber, R., Sedlmeier, J. и Sabel, A. (1962), Olefinoxydation mit Palladiumchlorid-Katalysatoren . Angewandte Chemie, 74: 93–102. DOI : 10.1002 / ange.19620740302
- ^ Органический синтез с помощью соединений благородных металлов XVII. Реакция π -аллилпалладия хлорида с нуклеофилами Tetrahedron Letters , Volume 6, Issue 49, 1965, pages 4387–4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa doi : 10.1016 / S0040-4039 (00) 71674-1
- ^ Асимметричные аллильные алкилирования, катализируемые переходными металлами, Барри М. Трост Дэвид Л. Ван Вранкен Chem. Rev., 1996, 96 (1), стр 395-422 DOI : 10.1021 / cr9409804
- ^ Трост, Барри М .; Чжан, Тин; Зибер, Джошуа Д.; «Каталитическое асимметричное аллильное алкилирование с использованием гетероатомных нуклеофилов: мощный метод образования связи CX». Chem. Sci. 2010, 1, 427–440.
- ^ Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе (в мягкой обложке) Ласло Курти, Барбара Чако ISBN 0-12-429785-4
- ^ Трост, BM; Thaisrivongs, DAJ Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14092
- ^ Лупария, Марко; Оливерира, Мария Тереза; Аудизио, Давиде; Фребо, Фредерик; Годдард, Ричард; Маулиде, Нуно; «Каталитическая асимметричная диастереодивергентная дерацемизация». Энгью. Chem. Int. Эд. 2011, 50, 12631–12635.
- ^ BM Trost, TR Verhoeven, JM Fortunak, Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2301 - 2304
- ^ Трост, BM ; Дитч, Т.Дж. «Новые синтетические реакции. Асимметричная индукция при алкилировании аллилов». Варенье. Chem. Soc. 1973 , 95 , 8200–8201. DOI : 10.1021 / ja00805a056 .
- ^ Трост, BM ; Штреге, ЧП "Асимметричная индукция каталитического аллильного алкилирования". Варенье. Chem. Soc. 1977 , 99 , 1649–1651. DOI : 10.1021 / ja00447a064 .
- ^ Асимметричные аллильные алкилирования, катализируемые переходными металлами: приложения в Total Synthesis Trost, BM; Crawley, ML Chem. Rev .; (Рассмотрение); 2003 ; 103 (8); 2921–2944. DOI : 10.1021 / cr020027w
- ^ Ша, Шэн-Чун; Чжан, Джиади; Кэрролл, Патрик Дж .; Уолш, Патрик Дж .; «Повышение предела pKa« мягких »нуклеофилов в аллильных заменах, катализируемых палладием: применение пронуклеофилов диарилметана». JACS. 2013, 135, 17602–17609. DOI: 10.1021 / ja409511n
- ^ Zhang, J .; Stanciu, C .; Ван, Б .; Хуссейн, ММ; Da, C.-S .; Кэрролл, П.Дж.; Дреер, SD; Уолш, П.Дж. Катализируемое палладием аллильное замещение нуклеофилами на основе (η6-арена – CH2Z) Cr (CO) 3, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20552.
- ^ Трост, BM; Toste, FDJ Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4545.
- ^ Трост, BM; Machacek, MR; Aponick, A. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 747.
- ^ Ли, Сяо-Хуэй; Чжэн, Бао-Хуэй; Дин, Чанг-Хуа; Хоу, Сюэ-Лун; «Энантиоселективный синтез 2,3-дизамещенных инданонов посредством Pd-катализируемого внутримолекулярного асимметричного аллильного алкилирования кетонов». Орг. Lett. КАК МОЖНО СКОРЕЕ. DOI: 10.1021 / ol402980v
- ^ Castanet, Y .; Petit, F. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3221.
- ^ Лу, Чжань; Ма, Шэнмин; «Катализируемое металлами энантиоселективное аллилирование в асимметричном синтезе». Энгью. Chem. Int. Эд. 2008, 47, 258–297. DOI: 10.1002 / anie.200605113
- ^ Бехенна, округ Колумбия; Штольц, Б.М., Шэнмин; «Энантиоселективное аллилирование Цудзи». Варенье. Chem. Soc. 2004, 126, 15044–15045. DOI: 10.1021 / ja044812x
- ^ Трост, BM ; Се, Дж. «Катализированное палладием расширение асимметричного кольца алленилциклобутанолов: асимметричный сдвиг Вагнера-Меервейна». Варенье. Chem. Soc. 2006 , 128 , 6044–6045. DOI : 10.1021 / ja0602501 .
- ^ Сокатализаторы - бензойная кислота и триэтиламин . Молекулярные сита (МС) предотвращают гидролиз.
- ^ Трост, BM ; Tang, W .; Toste, FD «Дивергентный энантиоселективный синтез (-) - галантамина и (-) - морфина». Варенье. Chem. Soc. 2005 , 127 , 14785–14803. DOI : 10.1021 / ja054449 + .
- ^ Янсен, Дэниел Дж .; Шенви, Райан А .; «Синтез (-) - Неотиобинуфаридина». JACS. 2013, 135, 1209–1212. DOI: 10.1021 / ja310778t
- ^ Ван, Чжифэй; Чжэн, Шуанг; Цай, Джин; Ван, Пэн; Фэн, Цзе; Ян, Ся; Чжан, Лиминг; Джи, Мин; Ву, Фуген; Он, Нонъюэ; Ван, Ненг; «Флуоресцентная система искусственного иммуноферментного анализа на основе Pd / C нанокатализатора и флуоресцентного хемодозиметра». Анальный. Chem. КАК МОЖНО СКОРЕЕ. DOI: 10.1021 / ac403001y
- ^ Гарнер, Аманда Л .; Коидэ, Кадзунори; «Исследования флуорогенного зонда для палладия и платины, ведущие к методу обнаружения палладия». Chem. Commun. 2009, 86–88. DOI: 10.1039 / b814197e
- ^ Песня, фэнлинг; Гарнер, Аманда Л .; Коидэ, Кадзунори; «Высокочувствительный флуоресцентный датчик палладия на основе механизма введения аллильного окислителя». JACS. 2007, 129, 12354–12355. DOI: 10.1021 / ja073910q
- ^ Уильямс, Джессика М .; Коидэ, Кадзунори; «Высокопроизводительный метод обнаружения палладия в рудах». Ind. Eng. Chem. Res. 2013, 52, 8612–8615. DOI: 10.1021 / ie400959z
- ^ Бу, Сяодун; Коидэ, Кадзунори; Кардер, Эван Дж .; Уэлч, Кристофер Дж .; «Быстрый анализ остаточного палладия в фармацевтических разработках с использованием флуорометрического метода на основе катализа». Орг. Процесс Res. Dev. 2013, 17, 108–113. DOI: 10.1021 / op3003008
- ^ Чжу, Баоцунь; Гао, Ченчен; Чжао, Юньчжоу; Лю, Цайюнь; Ли, Ямин; Вэй, Цинь; Ма, Чжэньминь; Ду, Бин; Чжан, Сяолин; «Рациометрический флуоресцентный хемодозиметр на основе 4-гидроксинафталимида для визуализации палладия в живых клетках». Chem. Commun. 2011, 47, 8656–8658. DOI: 10.1039 / c1cc13215f