Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с туберкулезом .

Туберозный склероз
Другие именаКомплекс туберозного склероза (ТСК),
болезнь Бурневиля
Пациент с ангиофибромой лица, вызванной туберозным склерозом.jpg
Случай туберозного склероза, показывающий ангиофибромы лица в виде характерной бабочки.
СпециальностьНеврология , медицинская генетика
ЧастотаОт 7 до 12 на 100 000 [1]

Комплекс туберозного склероза ( TSC ) - это редкое мультисистемное аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое вызывает рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах, таких как почки , сердце , печень , глаза , легкие и кожа . Комбинация симптомов может включать судороги , умственную отсталость , задержку развития , поведенческие проблемы, кожные аномалии, заболевания легких и почек.

TSC вызывается мутацией любого из двух генов , TSC1 и TSC2 , которые кодируют белки гамартин и туберин, соответственно, причем мутации TSC2 составляют большинство и имеют тенденцию вызывать более серьезные симптомы. [2] Эти белки действуют как супрессоры роста опухоли , агенты, регулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток. [3]

Прогноз сильно варьируется и зависит от симптомов, но ожидаемая продолжительность жизни для многих является нормальной. [3]

Распространенность болезни оценивается от 7 до 12 на 100 000 человек. [1] Заболевание часто сокращается до туберозного склероза , что означает твердое опухание в мозгу пациентов, впервые описанное французским неврологом Дезире-Маглуар Бурневиль в 1880 году. [4]

Признаки и симптомы [ править ]

Физические проявления TSC обусловлены образованием гамартии (деформированная ткань, такая как корковые клубни), гамартом (доброкачественных новообразований, таких как ангиофиброма лица и субэпендимные узелки) и очень редко злокачественных гамартобластом . Их воздействие на мозг приводит к неврологическим симптомам, таким как судороги, умственная отсталость, задержка в развитии и поведенческие проблемы. [ необходима цитата ]

Неврологический [ править ]

ТСК в МРТ

С TSC связаны три типа опухолей головного мозга:

  • Гигантоклеточная астроцитома: (растет и блокирует ток спинномозговой жидкости , что приводит к расширению желудочков, вызывая головную боль и рвоту)
  • Корковые клубни: в честь чего названо заболевание
  • Субэпендимальные узелки: образуются в стенках желудочков.

Классические внутричерепные проявления TSC включают субэпендимные узелки и корковые / подкорковые клубни. [5]

Клубни обычно имеют треугольную форму с вершиной, направленной в сторону желудочков, и, как полагают, представляют собой очаги аномальной миграции нейронов. Аномалии сигнала Т2 могут исчезнуть в зрелом возрасте, но все равно будут видны при гистопатологическом анализе. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) пациенты с TSC могут демонстрировать другие признаки, соответствующие аномальной миграции нейронов, такие как гиперинтенсивные радиальные тракты белого вещества на T2WI и гетеротопное серое вещество. [ необходима цитата ]

Субэпендимальные узелки состоят из аномальных набухших глиальных клеток и причудливых многоядерных клеток, которые не определены глиальным или нейрональным происхождением. Промежуточной нервной ткани нет. Эти узелки имеют тенденцию кальцифицироваться с возрастом пациента. Узелок, который заметно усиливается и увеличивается с течением времени, следует рассматривать как подозрительный для трансформации в субэпендимную гигантоклеточную астроцитому , которая обычно развивается в области отверстия Монро , и в этом случае существует риск развития обструктивной гидроцефалии . [ необходима цитата ]

Наблюдается разная степень увеличения желудочков, либо обструктивная (например, субэпендимным узлом в области отверстия Монро), либо идиопатическая по своей природе. [ необходима цитата ]

Нейропсихиатрическая [ править ]

Около 90% людей с TSC развивают ряд нарушений нервного развития, поведения, психиатрии и психосоциального статуса. «Нейропсихиатрические расстройства, ассоциированные с TSC» обозначаются аббревиатурой TAND. По сравнению с неврологическими симптомами эти трудности выявляются реже и поэтому не получают должного лечения. [6] Большинство проблем связаны с более серьезным отставанием в интеллектуальном развитии или связаны с детством и подростковым возрастом, а некоторые (например, депрессивное настроение) могут остаться незамеченными, если человек не может общаться. TAND можно исследовать и рассматривать на шести уровнях: поведенческом, психиатрическом, интеллектуальном, академическом, нейропсихологическом и психосоциальном. [6]

Чаще всего наблюдаются поведенческие проблемы, включая гиперактивность, импульсивность и проблемы со сном. Также распространены беспокойство, перепады настроения и резкая агрессия. Менее распространены депрессивное настроение, членовредительство и навязчивое поведение. [6]

У людей с TSC часто также диагностируются психические расстройства: расстройство аутистического спектра (ASD), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), тревожное расстройство и депрессивное расстройство . TSC - одна из наиболее распространенных генетических причин расстройства аутистического спектра, которым страдает почти половина людей с TSC. РАС чаще встречается при TSC2, чем TSC1, и чаще встречается при более ранней и более тяжелой эпилепсии и с более низкими интеллектуальными способностями. СДВГ почти так же часто встречается при TSC, как и ASD (до половины всех людей с TSC). Тревожные и депрессивные расстройства, когда они возникают, обычно диагностируются в раннем взрослом возрасте и среди тех, кто интеллектуально способен выражать свое настроение. [6] Шизофрения(и такие симптомы, как галлюцинации или психоз ) встречаются у TSC не чаще, чем у населения в целом. [ необходима цитата ]

Интеллектуальные способности людей с TSC сильно различаются. Около 40–50% имеют нормальный IQ. Нормальный IQ гораздо чаще наблюдается в TSC1, чем в TSC2, а глубокая умственная отсталость наблюдается в 34% TSC2 по сравнению с 10% TSC1 в одном исследовании. Многие исследования изучали, связаны ли раннее начало, тип и тяжесть эпилепсии с интеллектуальными способностями. Академические проблемы возникают даже у людей с TSC, которые имеют нормальные интеллектуальные способности. Часто это специфические нарушения обучения, такие как дискалькулия (понимание математики), но также включают другие аспекты, влияющие на школьную жизнь, такие как беспокойство, отсутствие социальных навыков или низкая самооценка. [6]

Около половины людей с TSC при оценке нейропсихологических навыков в некоторых областях находятся в нижнем 5-м процентиле, что указывает на серьезное нарушение. К ним относятся проблемы со вниманием (например, способность концентрироваться на двух разных вещах, таких как взгляд и слушание), памятью (особенно вспоминание , вербальная и пространственная рабочая память) и исполнительными функциями (например, планирование , самоконтроль , когнитивная гибкость ). . [6]

В психосоциальных последствиях TSC включают низкую самооценку и самоэффективность в индивидууме, и бремя семьи справляется со сложным и непредсказуемым расстройством. [6]

Почки [ править ]

Компьютерная томография, показывающая множественные ангиомиолипомы почки у пациента с лимфангиолейомиоматозом легких на КТ: подозрение на ТСК

От 60 до 80% пациентов с TSC имеют доброкачественные опухоли (которые когда-то считались гамартоматозными, но теперь считаются настоящими новообразованиями) почек, называемые ангиомиолипомами, часто вызывающими гематурию . Эти опухоли состоят из сосудистой ( ангио– ), гладкой мускулатуры ( –myo– ) и жировой ( –lip– ) ткани. Несмотря на доброкачественность, ангиомиолипома размером более 4 см подвержена риску потенциально катастрофического кровотечения либо спонтанно, либо с минимальной травмой. Ангиомиолипомы обнаруживаются примерно у одного из 300 человек без TSC. Однако они обычно единичны, тогда как при TSC они обычно множественные и двусторонние. [ цитата необходима]

Около 20-30% людей с TSC имеют кисты почек, вызывая мало проблем. Однако 2% также могут иметь аутосомно-доминантный поликистоз почек . [ необходима цитата ]

Очень редкие (<1%) проблемы включают почечно-клеточную карциному и онкоцитомы ( доброкачественная аденоматозная гамартома ). [ необходима цитата ]

Легкие [ править ]

У пациентов с TSC может развиться прогрессирующая замена паренхимы легких множественными кистами, известная как лимфангиолейомиоматоз (LAM). Недавний генетический анализ показал, что пролиферативная гладкая мускулатура бронхиол при TSC-связанном лимфангиолейомиоматозе является моноклональным метастазом из сосуществующей почечной ангиомиолипомы. Сообщалось о случаях рецидива лимфангиолейомиоматоза, связанного с TSC, после трансплантации легкого. [7]

Сердце [ править ]

Небольшие опухоли сердечной мышцы , называемые сердечными рабдомиомами , редко встречаются в общей популяции (возможно, у 0,2% детей), но очень часто встречаются у людей с TSC. Около 80% детей в возрасте до двух лет с TSC имеют как минимум одну рабдомиому, и около 90% из них будут иметь несколько. Подавляющее большинство детей с хотя бы одной рабдомиомой и почти все дети с множественными рабдомиомами будут иметь TSC. Пренатальное ультразвуковое исследование, проводимое акушером-сонографом, специализирующимся на кардиологии, может выявить рабдомиому через 20 недель. Рабдомиомы различаются по размеру от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров и обычно обнаруживаются в нижних камерах ( желудочках ) и реже в верхних камерах ( предсердиях).). Они увеличиваются в размерах во второй половине беременности, но регрессируют после рождения и наблюдаются только у 20% детей старше двух лет. [8]

Большинство рабдомиом не вызывают проблем, но некоторые могут вызвать сердечную недостаточность у плода или первого года жизни. Считается, что рабдомиомы ответственны за развитие сердечной аритмии в более позднем возрасте, что относительно часто встречается при TSC. У людей с TSC бывает трудно обнаружить аритмию, кроме как с помощью обычной ЭКГ. Например, аритмия может вызывать обмороки, которые путают с приступами падения , а симптомы аритмии, такие как сердцебиение, могут не проявляться у человека с задержкой в ​​развитии. [8]

Кожа [ править ]

Некоторые формы дерматологических симптомов присутствуют у 96% людей с TSC. Большинство из них не вызывает проблем, но помогает при диагностике. В некоторых случаях может возникнуть уродство, требующее лечения. Наиболее частые кожные аномалии включают:

  • Гипомелановые пятна («пятна на листьях пепла») присутствуют примерно у 90% людей с TSC. [9] Эти небольшие белые или более светлые участки кожи могут появиться на любом участке тела и вызваны нехваткой меланина . Обычно они являются единственным видимым признаком TSC при рождении. Людям со светлой кожей может потребоваться лампа Вуда ( ультрафиолетовый свет), чтобы увидеть их. На коже головы может появиться белое пятно волос ( полиоз ). Пятна размером менее 3 мм известны как поражения кожи «конфетти». [9]
  • Ангиофибромы лица присутствуют примерно у 75% людей с TSC. [9] Это сыпь в виде красноватых пятен или шишек на носу и щеках в форме бабочки , состоящая из кровеносных сосудов и фиброзной ткани. Эта потенциально неприятная для общества сыпь начинает появляться в детстве.
  • Фибромы ногтя: также известные как опухоли Кенена , это небольшие мясистые опухоли, которые растут вокруг и под ногтями пальцев рук или ног. Это редкость в детстве, но обычное явление в среднем возрасте. [10] Обычно они чаще встречаются на пальцах ног, чем на пальцах рук, развиваются в возрасте 15–29 лет и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.
  • Фиброзные головные бляшки присутствуют примерно у 25% людей с TSC. [9] Это приподнятые, обесцвеченные участки, обычно обнаруживаемые на лбу, но иногда на лице или где-либо еще на коже черепа.
  • Шагреневые пятна присутствуют примерно у половины людей с TSC, появившимися в детстве. [9] Это участки толстой кожистой кожи с ямочками, как у апельсиновой корки, и пигментированные, они обычно находятся в нижней части спины или на затылке или разбросаны по туловищу или бедрам. Частота этих поражений увеличивается с возрастом.
  • Ямки на зубной эмали встречаются почти у всех взрослых с TSC. [9]
  • Внутриротовые фибромы - это небольшие поверхностные опухоли, обнаруживаемые в деснах, щеках или языке. Фибромы десен обнаруживаются примерно у 20-50% людей с TSC, чаще у взрослых. [9]

Глаза [ править ]

Поражения сетчатки, называемые астроцитарными гамартомами (или «факомами»), которые при офтальмологическом осмотре проявляются как сероватое или желтовато-белое образование на задней поверхности глазного яблока. Астроцитарные гамартомы могут кальцифицироваться, и они используются при дифференциальной диагностике кальцинированного образования глазного яблока на компьютерной томографии. [11]

Неретинальные поражения, связанные с TSC, включают:

  • Колобома [11]
  • Ангиофибромы век [11]
  • Отек зрительного нерва (связанный с гидроцефалией)

Поджелудочная железа [ править ]

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы описаны в редких случаях TSC. [12]

Изменчивость [ править ]

Люди с TSC могут не испытывать ни одного или всех клинических признаков, описанных выше. В следующей таблице показана распространенность некоторых клинических признаков у лиц с диагнозом TSC.

Частота симптомов у детей с TSC, сгруппированная по возрасту [13]

Генетика [ править ]

TSC наследуется по аутосомно-доминантному типу.

TSC - это генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вариабельной экспрессией и неполной пенетрантностью . [10] [14] Две трети случаев TSC являются результатом спорадических генетических мутаций, а не наследования, но их потомки могут унаследовать это от них. Современные генетические тесты затрудняют обнаружение мутации примерно у 20% людей, у которых диагностировано заболевание. До сих пор он был картирован в двух генетических локусах, TSC1 и TSC2 . [ необходима цитата ]

TSC1 кодирует белок гамартин, расположен на хромосоме 9 q34 и был открыт в 1997 году. [15] TSC2 кодирует белок туберин, расположен на хромосоме 16 p13.3 и был открыт в 1993 году. [16] TSC2 является смежный с PKD1 , геном, участвующим в одной из форм поликистозной болезни почек (PKD). Грубые делеции, затрагивающие оба гена, могут составлять 2% людей с TSC, у которых также развивается поликистоз почек в детстве. [17] TSC2 был связан с более тяжелой формой TSC. [18]Однако разница невелика и не может быть использована для клинической идентификации мутации. Оценки доли TSC, вызванного TSC2, варьируются от 55% до 90%. [2]

TSC1 и TSC2 являются генами-супрессорами опухолей, которые функционируют в соответствии с гипотезой «двух ударов» Кнудсона . То есть должна произойти вторая случайная мутация, прежде чем может развиться опухоль. Это объясняет, почему, несмотря на высокую пенетрантность , TSC обладает широкой выразительностью . [ необходима цитата ]

Патофизиология [ править ]

Хамартин и туберин действуют как комплекс, который участвует в контроле роста и деления клеток. Комплекс, по-видимому, взаимодействует с RHEB GTPase , таким образом изолируя его от активации передачи сигналов mTOR , части пути передачи сигналов фактора роста ( инсулина ). Таким образом, мутации в TSC1 и TSC2loci приводят к потере контроля над ростом и делением клеток и, следовательно, к предрасположенности к образованию опухолей. TSC поражает ткани из разных зародышевых листков. Могут возникать кожные и висцеральные поражения, включая ангиофиброму, рабдомиомы сердца и ангиомиолипомы почек. Поражения центральной нервной системы, наблюдаемые при этом заболевании, включают гамартомы коры головного мозга, гамартомы стенок желудочков и субэпендимальные гигантоклеточные опухоли, которые обычно развиваются в непосредственной близости от отверстий Монро . [ необходима цитата ]

Молекулярно-генетические исследования определили по крайней мере два локуса TSC. В TSC1 аномалия локализована на хромосоме 9q34, но природа генного белка, называемого гамартином, остается неясной. В TSC1 не происходит миссенс-мутаций . В TSC2 аномалии гена находятся на хромосоме 16p13. Этот ген кодирует туберин, белок, активирующий гуанозинтрифосфатазу. Специфическая функция этого белка неизвестна. В TSC2 описаны все типы мутаций; новые мутации происходят часто. В клинических фенотипах пациентов с мутацией того или иного гена пока еще наблюдаются некоторые различия. [ необходима цитата ]

Клетки людей с патогенными мутациями в гене TSC2 демонстрируют аномальное накопление гликогена , связанное с истощением лизосом и нарушением аутофагии . Нарушение деградации гликогена путем аутофагии-лизосомы, по крайней мере частично, не зависит от нарушения регуляции mTORC1 и восстанавливается в культивируемых клетках путем комбинированного применения фармакологических ингибиторов PKB / Akt и mTORC1. [19]

Диагноз [ править ]

Комплекс туберозного склероза диагностируется с помощью клинических и генетических тестов . Существует множество различных мутаций в генах TSC1 и TSC2, которые были идентифицированы у людей с TSC. Патогенная мутация в гене предотвращает образование белков или инактивирует белки. Если такая патогенная мутация обнаружена, этого достаточно для диагностики TSC. Однако некоторые мутации менее очевидны по своему действию, поэтому их недостаточно для диагностики. От 1 из 10 до 1 из 4 людей с TSC не имеют мутации, которую можно идентифицировать. Как только конкретная мутация выявляется у кого-то с TSC, эту мутацию можно использовать для постановки точного диагноза у других членов семьи. [9]

Для клинического диагноза, не существует один знак , который является уникальным ( патогномоничным ) для TSC, и не все признаки видны у всех особей. Таким образом, несколько знаков рассматриваются вместе и классифицируются как основные или второстепенные. Человеку с двумя основными чертами или одной основной чертой и, по крайней мере, двумя второстепенными особенностями может быть поставлен определенный диагноз TSC. Если присутствует только одна основная особенность или хотя бы две второстепенные особенности, диагноз рассматривается только как возможный TSC. [9]

Диагностические критерии комплекса туберозного склероза [9]
Основные особенности
Место расположенияЗнакНачало [20]Примечание
1КожаГипомеланотические пятнаМладенец - ребенокНе менее трех, не менее 5 мм в диаметре.
2ГоловаАнгиофибромы лица или фиброзная головная бляшкаМладенец - взрослыйМинимум три ангиофибромы
3Пальцы рук и ногНогтевая фибромаПодросток - взрослыйПо меньшей мере, два
4КожаШагреневый пластырь ( соединительнотканный невус )Ребенок
5ГлазаМножественные узловые гамартомы сетчатки Младенец
6МозгКорковые дисплазии (включая клубни и радиальные миграционные линии белого вещества головного мозга)Плод
7МозгСубэпендимальный узелокРебенок - подросток
8МозгСубэпендимальная гигантоклеточная астроцитомаРебенок - подросток
9СердцеСердечная рабдомиомаПлод
10ЛегкиеЛимфангиолейомиоматозПодросток - взрослый
11ПочкиПочечная ангиомиолипомаРебенок - взрослыйПо меньшей мере, два. Вместе 10 и 11 считаются одной важной особенностью.
Незначительные особенности
Место расположенияЗнакПримечание
1КожаПоражения кожи "конфетти"
2ЗубыЯмки под зубной эмальюКак минимум три
3ДесныВнутриротовые фибромыПо меньшей мере, два
4ГлазаАхромный пластырь сетчатки
5ПочкиМножественные кисты почек
6Печень, селезенка и другие органыНепочечная гамартома

TSC может быть впервые диагностирован на любом этапе жизни. Пренатальная диагностика возможна случайно, если опухоли сердца обнаруживаются во время обычного ультразвукового исследования . В младенчестве эпилепсия, особенно детские спазмы или задержка в развитии, могут привести к неврологическим тестам. Также сначала можно заметить белые пятна на коже. В детстве поведенческие проблемы и расстройство аутистического спектра могут спровоцировать диагноз. В подростковом возрасте появляются проблемы с кожей. В зрелом возрасте могут развиться проблемы с почками и легкими. Человеку также может быть поставлен диагноз в любое время в результате генетического тестирования членов семьи другого пострадавшего человека. [21]

Управление [ править ]

Комплекс туберозного склероза поражает несколько систем органов, поэтому требуется многопрофильная команда медицинских специалистов. [ необходима цитата ]

При подозрении или недавно выявленном TSC следующие тесты и процедуры рекомендованы Международной консенсусной конференцией по комплексному туберозному склерозу 2012 года. [22]

  • Возьмите личную и семейную историю, охватывающую три поколения. Генетическое консультирование и тесты определяют, подвержены ли другие люди риску.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для выявления клубней, субэпендимных узелков (SEN) и субэпендимных гигантоклеточных астроцитом (SEGA).
  • Детям делают базовый электроэнцефалограф (ЭЭГ) и просвещают семью, чтобы определять судороги, если / когда они возникают.
  • Оцените у детей поведенческие проблемы, расстройство аутистического спектра, психические расстройства, задержку в развитии и нейропсихологические проблемы.
  • Просканируйте брюшную полость на предмет опухолей в различных органах, но самое главное - ангиомиолипом в почках. МРТ превосходит КТ или УЗИ. Измерьте артериальное давление и проверьте функцию почек.
  • У взрослых женщин проверьте функцию легких и выполните компьютерную томографию грудной клетки с высоким разрешением (HRCT).
  • Осмотрите кожу под лампой Вуда (гипомеланотические пятна), пальцы рук и ног (фиброма ногтя), лицо (ангиофибромы) и рот (зубные ямки и фибромы десен).
  • У младенцев до трех лет выполните эхокардиограмму, чтобы определить рабдомиомы, и электрокардиограмму (ЭКГ) для выявления любой аритмии .
  • Используйте глазное дно, чтобы определить гамартомы сетчатки или ахромные пятна.

Различные симптомы и осложнения TSC могут проявляться в течение всей жизни, что требует постоянного наблюдения и корректировки лечения. Следующие текущие тесты и процедуры рекомендованы Международной консенсусной конференцией по комплексному туберозному склерозу 2012 года. [22]

  • У детей и взрослых моложе 25 лет магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполняется каждые один-три года для выявления субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA). Если SEGA большой, растет или мешает работе желудочков, МРТ выполняется чаще. По прошествии 25 лет, если нет SEGA, периодическое сканирование может больше не требоваться. SEGA, вызывающая острые симптомы, удаляется хирургическим путем, в противном случае может быть показано хирургическое вмешательство или медикаментозное лечение ингибитором mTOR.
  • Повторяйте скрининг на TSC-ассоциированные нервно-психические расстройства (TAND) не реже одного раза в год. Внезапные изменения в поведении могут указывать на новую физическую проблему (например, с почками, эпилепсией или SEGA).
  • Обычная ЭЭГ определяется клинической необходимостью.
  • Инфантильные спазмы лучше всего лечить с помощью вигабатрина и адренокортикотропного гормона, используемых в качестве терапии второй линии. Для других типов приступов нет рекомендаций, связанных с TSC, хотя эпилепсия с TSC обычно трудно поддается лечению (с медицинской точки зрения резистентна).
  • Повторяйте МРТ брюшной полости каждые один-три года на протяжении всей жизни. Ежегодно проверяйте функцию почек. В случае кровотечения из ангиомиолипомы лучше всего лечить ее эмболизацией, а затем кортикостероидами. Категорически следует избегать удаления почки ( нефрэктомии ). Бессимптомную ангиомиолипому, размер которой превышает 3 см, лучше всего лечить препаратом-ингибитором mTOR. Другие почечные осложнения, выявляемые при визуализации, включают поликистоз почек и почечно-клеточную карциному .
  • Повторяйте ВРКТ грудной клетки у взрослых женщин каждые 5-10 лет. Признаки лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) указывают на более частое обследование. Препарат-ингибитор mTOR может помочь, хотя может потребоваться пересадка легкого.
  • ЭКГ в 12 отведениях следует проводить каждые три-пять лет.

Ингибитор mTOR эверолимус был одобрен в США для лечения опухолей, связанных с TSC, в головном мозге ( субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома ) в 2010 году и в почках (почечная ангиомиолипома ) в 2012 году. [23] [24]   Оральный эверолимус (рапалог) снижает размер опухоли эффективен с точки зрения реакции на кожные поражения и не увеличивает риск побочных эффектов. [25] Эверолимус также показал доказательства эффективности при лечении эпилепсии у некоторых людей с TSC. [26] [27] В 2017 году Европейская комиссия одобрила эверолимус для лечения рефрактерных приступов с частичным началом, связанных с TSC. [28]

Нейрохирургическое вмешательство может снизить тяжесть и частоту приступов у пациентов с TSC. [29] [30] Эмболизация и другие хирургические вмешательства могут использоваться для лечения почечной ангиомиолипомы с острым кровотечением. Хирургическое лечение симптомов лимфангиолейомиоматоза (LAM) у взрослых пациентов с TSC включает плевродез для предотвращения пневмоторакса и трансплантацию легких в случае необратимой легочной недостаточности. [22]

Другие методы лечения, которые использовались для лечения проявлений и симптомов TSC, включают кетогенную диету при трудноизлечимой эпилепсии и легочную реабилитацию при LAM. [31] Ангиофибромы лица могут быть уменьшены с помощью лазерного лечения, и эффективность местного лечения ингибиторами mTOR изучается. Лазерная терапия болезненна, требует анестезии и сопряжена с риском рубцевания и диспигментации. [32]

Прогноз [ править ]

Прогноз для людей с TSC зависит от тяжести симптомов, которые варьируются от легких кожных аномалий до различной степени нарушения обучаемости и эпилепсии до тяжелой умственной отсталости, неконтролируемых судорог и почечной недостаточности. Люди с легкими симптомами обычно хорошо себя чувствуют и живут долгой продуктивной жизнью, в то время как люди с более тяжелой формой могут иметь серьезные нарушения. Однако при надлежащей медицинской помощи большинство людей с этим заболеванием могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни. [3]

Исследование 30 пациентов с TSC в Египте показало, что «... более ранний возраст начала судорог (<6 месяцев) связан с плохим исходом приступов и плохими интеллектуальными способностями. Детские спазмы и тяжелые эпилептогенные паттерны ЭЭГ связаны с плохим исходом приступов, плохие интеллектуальные способности и аутичное поведение. Более высокое количество клубней связано с плохим исходом судорог и аутичным поведением. Левосторонняя нагрузка клубней связана с плохим интеллектом, в то время как лобное расположение чаще встречается при РАС [ расстройства аутистического спектра ]. Итак, тщательное наблюдение для умственного развития и раннего контроля припадков рекомендуются в испытании, чтобы уменьшить факторы риска неблагоприятного исхода.Также ранняя диагностика аутизма позволит более раннее лечение и потенциал для лучшего исхода для детей с TSC."[33]

Основные причины смерти включают заболевание почек, опухоль головного мозга, лимфангиолейомиоматоз легких и эпилептический статус или бронхопневмонию у лиц с тяжелой умственной отсталостью. [34] Сердечная недостаточность, вызванная рабдомиомой, представляет собой риск для плода или новорожденного, но редко становится проблемой впоследствии. Осложнения со стороны почек, такие как ангиомиолипома и кисты, распространены и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и у TSC2, чем у TSC1 . Почечно-клеточная карцинома встречается редко. Лимфангиолейомиоматоз представляет опасность только для женщин с ангиомиолипомами. [35]В головном мозге субэпендимные узелки иногда перерождаются в субэпендимные гигантоклеточные астроцитомы. Они могут блокировать циркуляцию спинномозговой жидкости вокруг мозга, что приводит к гидроцефалии. [ необходима цитата ]

После выявления заболевания необходимо провести генетическое консультирование. Также важно понимать, что, хотя болезнь неизлечима, симптомы можно лечить симптоматически. Следовательно, важно знать о различных органных проявлениях TSC. [ необходима цитата ]

Эпидемиология [ править ]

TSC встречается у всех рас и этнических групп и у обоих полов. Живой рождаемости распространенность оценивается в пределах от 10 до 16 случаев на 100000 человек . В исследовании 1998 года [1] общая распространенность среди населения оценивалась в пределах от 7 до 12 случаев на 100 000 человек, при этом более половины из этих случаев не были выявлены. До изобретения компьютерной томографии для выявления узелков и клубней в головном мозге считалось, что распространенность была намного ниже, и болезнь ассоциировалась с теми людьми, у которых клинически диагностировали неспособность к обучению, судороги и ангиофиброму лица. Хотя TSC все еще считается редким заболеванием , он является обычным явлением по сравнению со многими другими генетическими заболеваниями, по крайней мере, у 1 миллиона человек во всем мире. [13]

История [ править ]

Основная статья: Хронология туберозного склероза
Дезире-Маглуар Бурневиль

TSC впервые привлекла внимание врачей, когда дерматологи описали характерную сыпь на лице (1835 и 1850). Более полный случай был представлен фон Реклингхаузеном (1862), который идентифицировал опухоли сердца и мозга у новорожденного, который прожил недолго. Тем не менее, Bourneville (1880) считается первым, кто охарактеризовал это заболевание, придумав название «туберозный склероз», таким образом получив эпоним болезни Bourneville. Невролог Фогт (1908) установил диагностическую триаду эпилепсии, идиотии и сальной аденомы (устаревший термин для обозначения ангиофибромы лица). [36]

К клинической картине периодически добавлялись симптомы. Заболевание в том виде, в каком оно понимается сейчас, было впервые полностью описано Gomez (1979). Изобретение медицинского ультразвука , КТ и МРТ позволило врачам исследовать внутренние органы живых пациентов и значительно улучшило диагностические возможности. [ необходима цитата ]

В 2002 году было обнаружено , что лечение рапамицином эффективно при уменьшении размеров опухолей у животных. Это привело к испытаниям рапамицина на людях в качестве лекарства для лечения нескольких опухолей, связанных с TSC. [37]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c О'Каллаган Ф. Дж., Шиелл А. В., Осборн Дж. П., Мартин С. Н. (май 1998 г.). «Распространенность туберозного склероза оценивается с помощью анализа захвата-повторного захвата». Ланцет . 351 (9114): 1490. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (05) 78872-3 . PMID  9605811 . S2CID  9262685 .
  2. ^ a b Рендторфф Н.Д., Бьеррегаард Б., Фредин М., Кьергаард С., Хоув Х., Сковби Ф., Брондум-Нильсен К., Шварц М. (октябрь 2005 г.). «Анализ 65 пациентов с комплексом туберозного склероза (TSC) с помощью TSC2 DGGE, TSC1 / TSC2 MLPA и длинного ПЦР-секвенирования TSC1, и отчет о 28 новых мутациях». Мутация человека . 26 (4): 374–83. DOI : 10.1002 / humu.20227 . PMID 16114042 . S2CID 10571695 .  
  3. ^ a b c «Информационный бюллетень о туберозном склерозе» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 6 июля 2018 . Проверено 16 декабря 2018 .
  4. ^ Бриго Ф, Латтанци С., Тринка Э, Нардоне Р., Брагацци Н. Л., Руджери М. и др. (Декабрь 2018 г.). "Первые описания туберозного склероза Дезире-Маглуаром Бурневилем (1840-1909)". Невропатология . 38 (6): 577–582. DOI : 10.1111 / neup.12515 . PMID 30215888 . S2CID 52269610 .  
  5. ^ Ридлер К, Саклинг Дж, Хиггинс Н, Р Болтон, Баллмор Е (сентябрь 2004 г.). «Стандартизованное картирование всего мозга клубней и субэпендимных узелков в комплексе туберозного склероза». Журнал детской неврологии . 19 (9): 658–65. DOI : 10.1177 / 08830738040190090501 . PMID 15563011 . S2CID 23176067 .  
  6. ^ Б с д е е г де Фриза PJ, Wilde L, De Vries MC, Moavero R, Pearson DA, Curatolo P (сентябрь 2018). «Обновленная клиническая информация о нейропсихиатрических расстройствах, связанных с туберозным склерозом» . Американский журнал медицинской генетики. Часть C, Семинары по медицинской генетике . 178 (3): 309–320. DOI : 10.1002 / ajmg.c.31637 . PMC 6209538 . PMID 30117265 .  
  7. ^ Henske EP (декабрь 2003). «Метастазы доброкачественных опухолевых клеток в комплексе туберозного склероза». Гены, хромосомы и рак . 38 (4): 376–81. DOI : 10.1002 / gcc.10252 . PMID 14566858 . S2CID 22211249 .  
  8. ^ a b Хинтон РБ, Пракаш А, Romp RL, Крюгер Д.А., Книланс Т.К. (ноябрь 2014 г.). «Сердечно-сосудистые проявления комплекса туберозного склероза и краткое изложение пересмотренных диагностических критериев и рекомендаций по надзору и лечению Международной консенсусной группы по туберозному склерозу» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 3 (6): e001493. DOI : 10,1161 / JAHA.114.001493 . PMC 4338742 . PMID 25424575 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j Northrup H, Krueger DA (октябрь 2013 г.). «Обновление критериев комплексной диагностики туберозного склероза: рекомендации Международной консенсусной конференции по комплексному туберозному склерозу 2012 г.» . Детская неврология . 49 (4): 243–54. DOI : 10.1016 / j.pediatrneurol.2013.08.001 . PMC 4080684 . PMID 24053982 .  
  10. ^ a b Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS (1993). «Комплекс туберозного склероза» . В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет. PMID 20301399 . 
  11. ^ a b c Randle SC (апрель 2017 г.). «Комплекс туберозного склероза: обзор». Педиатрические анналы . 46 (4): e166 – e171. DOI : 10.3928 / 19382359-20170320-01 . PMID 28414398 . 
  12. ^ Arva NC, Пэппас Ю.Г., Bhatla Т, Raetz Е.А., Макарь М, Гинзбург НВ, Хайд СН (январь 2012). «Хорошо дифференцированная нейроэндокринная карцинома поджелудочной железы при туберозном склерозе - клинический случай и обзор литературы». Американский журнал хирургической патологии . 36 (1): 149–53. DOI : 10,1097 / PAS.0b013e31823d0560 . PMID 22173120 . 
  13. ^ a b Куратоло П., изд. (2003). "Диагностические критерии". Комплекс туберозного склероза: от фундаментальных наук к клиническим фенотипам . Международный обзор детской неврологии. Лондон: Mac Keith Press. ISBN 978-1-898683-39-1. OCLC  53124670 .
  14. ^ Baraitser M, Patton MA (февраль 1985). «Пониженная пенетрантность при туберозном склерозе» . Журнал медицинской генетики . 22 (1): 29–31. DOI : 10.1136 / jmg.22.1.29 . PMC 1049373 . PMID 3981577 .  
  15. ^ van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, Nellist M, Janssen B, Verhoef S и др. (Август 1997 г.). «Идентификация гена туберозного склероза TSC1 на хромосоме 9q34». Наука . 277 (5327): 805–808. DOI : 10.1126 / science.277.5327.805 . PMID 9242607 . 
  16. ↑ European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium (декабрь 1993 г.). «Идентификация и характеристика гена туберозного склероза на хромосоме 16». Cell . 75 (7): 1305–15. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90618-Z . PMID 8269512 . S2CID 29476292 .  
  17. ↑ Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, Thompson P, Hughes J, Maheshwar MM, Nellist M, Gamble V, Harris PC, Sampson JR (декабрь 1994). «Делеция генов TSC2 и PKD1, связанная с тяжелой детской поликистозной болезнью почек - синдром смежных генов». Генетика природы . 8 (4): 328–32. DOI : 10.1038 / ng1294-328 . PMID 7894481 . S2CID 23793670 .  
  18. ^ Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, Roberts PS, Nieto A, Chung J, Choy YS, Reeve MP, Thiele E, Egelhoff JC, Kasprzyk-Obara J, Domanska-Pakiela D, Kwiatkowski DJ (январь 2001). «Мутационный анализ в когорте из 224 пациентов с туберозным склерозом указывает на повышенную тяжесть TSC2 по сравнению с TSC1, заболевание многих органов» . Американский журнал генетики человека . 68 (1): 64–80. DOI : 10.1086 / 316951 . PMC 1234935 . PMID 11112665 .  
  19. ↑ Pal R, Xiong Y, Sardiello M (февраль 2019). «Аномальное хранение гликогена в комплексе туберозного склероза, вызванное нарушением mTORC1-зависимых и -независимых сигнальных путей» . Proc Natl Acad Sci USA . 116 (8): 2977–2986. DOI : 10.1073 / pnas.1812943116 . PMC 6386676 . PMID 30728291 .  
  20. ^ Crino PB, Натансон KL, Henske EP (сентябрь 2006). «Комплекс туберозного склероза». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (13): 1345–56. CiteSeerX 10.1.1.319.8438 . DOI : 10.1056 / NEJMra055323 . PMID 17005952 .  
  21. ^ "Комплекс туберозного склероза" . Университетские больницы Бирмингема NHS Foundation Trust . Проверено 16 декабря 2018 .
  22. ^ a b c Крюгер Д.А., Northrup H (октябрь 2013 г.). «Комплексное наблюдение и лечение туберозного склероза: рекомендации Международной консенсусной конференции по комплексному туберозному склерозу 2012 г.» . Детская неврология . 49 (4): 255–65. DOI : 10.1016 / j.pediatrneurol.2013.08.002 . PMC 4058297 . PMID 24053983 .  
  23. ^ «Объявления для прессы - FDA одобряет Afinitor для лечения доброкачественных опухолей почек, вызванных редким генетическим заболеванием» . www.fda.gov . Проверено 8 февраля 2017 года .
  24. ^ «Утверждение FDA для Эверолимуса» . Национальный институт рака . 21 апреля 2009 . Проверено 8 февраля 2017 года .
  25. ^ Sasongko TH, Ismail NF, Zabidi-Hussin Z (июль 2016). «Рапамицин и рапалоги от комплекса туберозного склероза» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 : CD011272. DOI : 10.1002 / 14651858.CD011272.pub2 . PMC 6458010 . PMID 27409709 .  
  26. ^ Французского JA, Лоусон JA, Yapici Z, Икеда Н, Полстер Т, Nabbout Р, Р Curatolo, де Фриз PJ, Dlugos DJ, Берковицы N, Voi M, S, Пейрар Pelov D, Franz DN (октябрь 2016 г.). «Дополнительная терапия эверолимусом для лечения резистентных фокальных приступов, связанных с туберозным склерозом (EXIST-3): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3» . Ланцет . 388 (10056): 2153–63. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (16) 31419-2 . PMID 27613521 . 
  27. ^ Capal JK, Franz DN (2016). «Профиль эверолимуса в комплексном лечении туберозного склероза: научно обоснованный обзор его места в терапии» . Психоневрологические заболевания и лечение . 12 : 2165–72. DOI : 10,2147 / NDT.S91248 . PMC 5003595 . PMID 27601910 .  
  28. ^ Новартис Интернэшнл АГ. «Препарат Novartis Вотубиа® получил одобрение ЕС для лечения рефрактерных приступов с частичным началом у пациентов с TSC» . Комната новостей GlobeNewswire . Проверено 8 февраля 2017 года .
  29. ^ Асано Е, Юхас С, Шах А, Muzik О, Chugani постоянного тока, Шах - J, S Sood, Chugani НТ (июль 2005 г.). «Происхождение и распространение эпилептических спазмов, выявленных при электрокортикографии» . Эпилепсия . 46 (7): 1086–97. DOI : 10.1111 / j.1528-1167.2005.05205.x . PMC 1360692 . PMID 16026561 .  
  30. ^ Chugani HT, Луат AF, Kumar A, Говиндан R, Павлик K, Асано E (август 2013). «α- [11C] -метил-L-триптофан - ПЭТ у 191 пациента с комплексом туберозного склероза» . Неврология . 81 (7): 674–80. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e3182a08f3f . PMC 3775695 . PMID 23851963 .  
  31. ↑ Hong AM, Turner Z, Hamdy RF, Kossoff EH (август 2010). «Инфантильные спазмы, леченные кетогенной диетой: перспективный одноцентровый опыт у 104 последовательных младенцев» . Эпилепсия . 51 (8): 1403–407. DOI : 10.1111 / j.1528-1167.2010.02586.x . PMID 20477843 . S2CID 26666421 .  
  32. ↑ Jacks SK, Witman PM (сентябрь – октябрь 2015 г.). «Комплекс туберозного склероза: обновление для дерматологов». Детская дерматология . 32 (5): 563–70. DOI : 10.1111 / pde.12567 . PMID 25776100 . S2CID 72874 .  
  33. ↑ Samir H, Ghaffar HA, Nasr M (март 2011 г.). «Судороги и интеллектуальный исход: клинико-радиологическое исследование 30 египетских случаев туберозного склерозного комплекса». Европейский журнал детской неврологии . 15 (2): 131–37. DOI : 10.1016 / j.ejpn.2010.07.010 . PMID 20817577 . 
  34. ^ Shepherd CW, Гомес MR, Ли JT, Crowson CS (август 1991). «Причины смерти больных туберозным склерозом». Труды клиники Мэйо . 66 (8): 792–96. DOI : 10.1016 / s0025-6196 (12) 61196-3 . PMID 1861550 . 
  35. ^ Раковский SK, Винтеркорн EB, Paul E, Steele DJ, Хальперн EF, Тиле EA (ноябрь 2006). «Почечные проявления комплекса туберозного склероза: заболеваемость, прогноз и прогностические факторы». Kidney International . 70 (10): 1777–82. DOI : 10.1038 / sj.ki.5001853 . PMID 17003820 . 
  36. ^ Куратоло П., изд. (2003). "Историческое прошлое". Комплекс туберозного склероза: от фундаментальных наук к клиническим фенотипам . Международный обзор детской неврологии. Лондон: Mac Keith Press. ISBN 978-1-898683-39-1. OCLC  53124670 .
  37. ^ Ротт HD, Майер K, Walther B, Wienecke R (март 2005). "Zur Geschichte der Tuberösen Sklerose (История туберозного склероза)" (PDF) (на немецком языке). Tuberöse Sklerose Deutschland eV Архивировано из оригинала (PDF) 15 марта 2007 года . Проверено 8 января 2007 года .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : Q85.1
  • МКБ - 9-СМ : 759,5
  • OMIM : 191100 613254
  • MeSH : D014402
  • ЗаболеванияDB : 13433
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000787
  • eMedicine : нейро / 386 дерм / 438 пед / 2796 радио / 723
  • Пациент Великобритания : туберозный склероз.
  • GeneReviews : комплекс туберозного склероза
  • Орфанет : 805
  • туберозный склероз в NIH / UW GeneTests
  • Статья GeneReview / NCBI / NIH / UW о комплексе туберозного склероза