Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Цикл мочевины (также известный как цикл орнитина ) - это цикл биохимических реакций, в результате которых образуется мочевина (NH 2 ) 2 CO из аммиака (NH 3 ). Этот цикл происходит в уреотелических организмах. Цикл мочевины превращает высокотоксичный аммиак в мочевину для экскреции. [1] Этот цикл был первым метаболическим циклом, который был открыт ( Hans Krebs и Kurt Henseleit , 1932), за пять лет до открытия цикла TCA . Более подробно этот цикл был описан позже Ратнером и Коэном. Цикл мочевины происходит в основном впечень и, в меньшей степени, почки .

Функция [ править ]

Катаболизм аминокислот приводит к образованию отработанного аммиака. Всем животным нужен способ выведения этого продукта из организма. Большинство водных организмов или аммонотелевых организмов выделяют аммиак, не превращая его. [1] Организмы, которые не могут легко и безопасно удалить азот, поскольку аммиак превращает его в менее токсичное вещество, такое как мочевина , через цикл мочевины, который происходит в основном в печени. Затем мочевина, вырабатываемая печенью, попадает в кровоток , где она попадает в почки и в конечном итоге выводится с мочой . Цикл мочевины важен для этих организмов, потому что, если азот или аммиак не удаляются из организма, это может быть очень вредным.[2] У видов, включая птиц и большинство насекомых , аммиак превращается в мочевую кислоту или ее уратную соль, которая выделяется в твердой форме .

Реакции [ править ]

Весь процесс превращает две аминогруппы, одну из NH+
4и один от аспартата , и атом углерода от HCO-
3, относительно нетоксичного продукта экскреции мочевины . [3] Это происходит за счет четырех «высокоэнергетических» фосфатных связей (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и 1 АМФ ). Превращение аммиака в мочевину происходит в пять основных этапов. Первый необходим для того, чтобы аммиак вступил в цикл, а следующие четыре являются частью самого цикла. Чтобы войти в цикл, аммиак превращается в карбамоилфосфат . Цикл мочевины состоит из четырех ферментативных реакций: одной митохондриальной и трех цитозольных . [1] [4] Здесь используются 6 ферментов. [3] [4] [5]

Реакции цикла мочевины
ШагРеагентыТоварыКатализируетсяМесто расположения
1NH 3 + HCO-
3+ 2 АТФ		карбамоилфосфат + 2 АДФ + P iCPS1митохондрии
2карбамоилфосфат + орнитинцитруллин + P iОТС , цинк, биотинмитохондрии
3цитруллин + аспартат + АТФаргининосукцинат + AMP + PP iЖОПАцитозоль
4аргининосукцинатаргинин + фумаратASLцитозоль
5аргинин + H 2 Oорнитин + мочевинаARG1 , марганеццитозоль
Реакции цикла мочевины

1 л - орнитин
2 карбамоили фосфат
3 л - цитруллин
4 argininosuccinate
5 фумарата
6 л - аргинин
7 мочевины
L -Asp L - аспартат
КПСА-1 карбамоил фосфат синтетазов I
OTC орнитин transcarbamoylase
АСС argininosuccinate синтетазы
ASL argininosuccinate лиаза
АРГ1 аргиназа 1

Первая реакция: вход в цикл мочевины [ править ]

Перед началом цикла карбамида аммиак превращается в карбамоилфосфат. Реакция катализируется карбамоилфосфатсинтетазой I и требует использования двух молекул АТФ . [1] Карбамоилфосфат затем входит в цикл мочевины.

Этапы цикла мочевины [ править ]

  1. Карбамоилфосфат превращается в цитруллин . При катализе орнитин-транскарбамоилазой карбамоилфосфатная группа передается орнитину и высвобождает фосфатную группу. [1]
  2. Реакция конденсации происходит между аминогруппой аспартаты и карбонильной группой цитруллина в виде argininosuccinate . Эта реакция является АТФ-зависимой и катализируется аргининосукцинатсинтетазой . [1]
  3. Аргининосукцинат расщепляется аргининосукциназой с образованием аргинина и фумарата . [1]
  4. Аргинин расщепляется аргиназой с образованием мочевины и орнитина. Затем орнитин транспортируется обратно в митохондрии, чтобы снова начать цикл мочевины. [1] [4]

Общее уравнение реакции [ править ]

В первой реакции NH+
4+ HCO-
3эквивалентно NH 3 + CO 2 + H 2 O .

Таким образом, общее уравнение цикла мочевины:

  • NH 3 + CO 2 + аспартат + 3 АТФ + 3 H 2 O → мочевина + фумарат + 2 АДФ + 2 P i + AMP + PP i + H 2 O

Поскольку фумарат получают путем удаления NH 3 из аспартата (посредством реакций 3 и 4) и PP i + H 2 O → 2 P i , уравнение можно упростить следующим образом:

  • 2 NH 3 + CO 2 + 3 ATP + 3 H 2 O → мочевина + 2 ADP + 4 P i + AMP

Обратите внимание, что реакции, связанные с циклом мочевины, также вызывают производство 2 НАДН , поэтому в целом реакция выделяет немного больше энергии, чем потребляет. НАДН производится двумя способами:

  • Одна молекула НАДН вырабатывается ферментом глутаматдегидрогеназой при превращении глутамата в аммоний и α-кетоглутарат . Глутамат - нетоксичный переносчик аминогрупп. Это обеспечивает ион аммония, используемый в первоначальном синтезе карбамоилфосфата.
  • Фумарат, высвобожденный в цитозоль, гидратируется до малата цитозольной фумаразой . Затем этот малат окисляется до оксалоацетата цитозольной малатдегидрогеназой , образуя восстановленный НАДН в цитозоле. Оксалоацетат является одной из кетокислот, предпочитаемых трансаминазами , и поэтому он будет рециклироваться в аспартат , поддерживая поток азота в цикл мочевины.

Мы можем резюмировать это, объединив реакции:

  • CO 2 + глутамат + аспартат + 3 ATP + 2 NAD + + 3 H 2 O → мочевина + α-кетоглутарат + оксалоацетат + 2 ADP + 2 P i + AMP + PP i + 2 NADH

Два продуцируемых НАДН могут обеспечивать энергию для образования 5 АТФ (цитозольный НАДН обеспечивает 2,5 АТФ с малат-аспартатным челноком в клетке печени человека), чистое производство двух высокоэнергетических фосфатных связей для цикла мочевины. Однако, если в цитозоле происходит глюконеогенез , последний восстанавливающий эквивалент используется для реверсирования стадии GAPDH вместо генерации АТФ.

Судьба оксалоацетата - либо продуцировать аспартат путем трансаминирования, либо превращаться в фосфоенолпируват , который является субстратом для глюконеогенеза .

Продукты цикла мочевины [ править ]

Как указывалось выше, многие позвоночные используют цикл мочевины для создания мочевины из аммония, так что аммоний не повреждает организм. Хотя это полезно, цикл мочевины имеет и другие эффекты. Например: потребление двух АТФ, производство мочевины, образование H +, объединение HCO3- и NH4 + в формы, в которых он может быть регенерирован, и, наконец, потребление NH4 +. [6]

Регламент [ править ]

N- ацетилглутаминовая кислота [ править ]

Синтез карбамоилфосфата и цикл мочевины зависят от присутствия N- ацетилглутаминовой кислоты (NAcGlu), которая аллостерически активирует CPS1 . NAcGlu является облигатным активатором карбамоилфосфатсинтетазы. [7] Синтез NAcGlu с помощью N -acetylglutamate - синтазы (NAGS) стимулируется как Arg, аллостерическому стимулятора ОАГБ, и Glu, продукт в реакциях переаминирования и один из субстратов NAGS, оба из которых являются повышенные , когда свободные аминокислоты являются повышенный. Таким образом, Glu является не только субстратом для NAGS, но и активатором цикла мочевины.

Концентрации субстрата [ править ]

Остальные ферменты цикла контролируются концентрацией их субстратов. Таким образом, наследственная недостаточность ферментов цикла, отличных от ARG1 , не приводит к значительному снижению выработки мочевины (если какой-либо фермент цикла полностью отсутствует, смерть наступает вскоре после рождения). Скорее, субстрат дефицитного фермента накапливается, увеличивая скорость реакции дефицита до нормальной.

Однако аномальное накопление субстрата не обходится без затрат. Концентрация субстрата повышается на протяжении всего цикла до уровня NH.+
4, что приводит к гипераммониемии (повышенному [ NH+
4] P ).

Хотя первопричина NH+
4токсичность до конца не изучена, высокий [ NH+
4] создает огромную нагрузку на NH+
4-очищающая система, особенно в головном мозге (симптомы дефицита ферментов цикла мочевины включают умственную отсталость и летаргию ). Эта система очистки включает GLUD1 и GLUL , которые уменьшают пулы 2-оксоглутарата (2OG) и Glu. Мозг наиболее чувствителен к истощению этих бассейнов. Истощение 2OG снижает скорость TCAC , тогда как Glu является одновременно нейромедиатором и предшественником ГАМК , другого нейромедиатора. [1] (стр.734)

Связь с циклом лимонной кислоты [ править ]

Цикл мочевины и цикл лимонной кислоты являются независимыми циклами, но связаны между собой. Один из атомов азота в цикле мочевины получается в результате переаминирования оксалоацетата в аспартат. [8] Фумарат, полученный на третьем этапе, также является промежуточным продуктом в цикле лимонной кислоты и возвращается в этот цикл. [8]

Нарушения цикла мочевины [ править ]

Нарушения цикла мочевины встречаются редко и затрагивают примерно каждого 35000 человек в Соединенных Штатах . [9] Могут возникнуть генетические дефекты ферментов, участвующих в цикле, которые обычно проявляются в течение нескольких дней после рождения. [2] Недавно родившийся ребенок, как правило, испытывает различные приступы рвоты и периоды вялости . [2] В конечном итоге младенец может впасть в кому и развить повреждение мозга . [2] Новорожденные с UCD подвержены гораздо более высокому риску осложнений или смерти из-за несвоевременных скрининговых тестов и неправильно диагностированных случаев. Наиболее частый ошибочный диагноз:неонатальный сепсис . Признаки UCD могут появиться в течение первых 2-3 дней жизни, но существующий метод получения подтверждения результатами тестов может занять слишком много времени. [10] Это потенциально может вызвать такие осложнения, как кому или смерть. [10]

Нарушения цикла мочевины также могут быть диагностированы у взрослых, и симптомы могут включать эпизоды делирия , летаргию и симптомы, аналогичные симптомам инсульта . [11] Помимо этих симптомов, если цикл мочевины начинает нарушаться в печени , у пациента может развиться цирроз . [12] Это также может привести к саркопении (потере мышечной массы). [12] Мутации приводят к дефициту различных ферментов и транспортеров, участвующих в цикле мочевины, и вызывают нарушения цикла мочевины. [1] Если люди с дефектом любого из шести ферментов, используемых в цикле, потребляют аминокислоты.сверх того, что необходимо для минимальных суточных потребностей, полученный аммиак не сможет быть преобразован в мочевину. Эти люди могут испытывать гипераммониемию или наращивание промежуточного цикла.

Индивидуальные расстройства [ править ]

  • Дефицит N-ацетилглутаматсинтазы (NAGS)
  • Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы (CPS)
  • Дефицит орнитин-транскарбамоилазы (ОТС)
  • Цитруллинемия I типа (дефицит синтазы аргинино янтарной кислоты)
  • Аргинино-янтарная ацидурия (дефицит лиазы аргинино-янтарной кислоты)
  • Аргининемия (дефицит аргиназы)
  • Гиперорнитинемия, гипераммониемия, синдром гомоцитруллинурии (ДГП) (дефицит митохондриального транспортера орнитина) [5] [13]


Все дефекты цикла мочевины, за исключением дефицита без рецепта, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит ОТС наследуется как Х-сцепленное рецессивное заболевание, хотя у некоторых женщин могут проявляться симптомы. Большинство нарушений цикла мочевины связаны с гипераммониемией , однако аргининемия и некоторые формы аргинино-янтарной ацидурии не проявляются при повышенном уровне аммиака.

Дополнительные изображения [ править ]

  • Цикл мочевины.

  • Цветной цикл мочевины.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i Кокс, Майкл (01.01.2013). Принципы биохимии Ленингера . Фримен. ISBN 9781429234146. OCLC  901647690 .
  2. ^ a b c d Тимочко, Джон Л .; Берг, Джереми М .; Страйер, Люберт (2013). БИОХИМИЯ Краткий курс . WH Freeman and Company, Нью-Йорк. п. 529. ISBN 978-1-4292-8360-1.
  3. ^ a b Мяу, Николас Ах; Папа, Мария Белен; Гропман, Андреа Л. (2015-01-01), Розенберг, Роджер Н .; Паскуаль, Хуан М. (ред.), «Глава 57 - Нарушения цикла мочевины» , Молекулярные и генетические основы неврологических и психических заболеваний Розенберга (пятое издание) , Бостон: Academic Press, стр. 633–647, doi : 10.1016 / b978 -0-12-410529-4.00057-7 , ISBN 978-0-12-410529-4, получено 10.11.2020
  4. ^ a b c Уокер, Валери (2014-01-01), Маковски, Грегори С. (ред.), «Глава 3 - Метаболизм аммиака и гипераммонемические расстройства» , « Достижения в клинической химии» , Elsevier, 67 , стр. 73–150 , doi : 10.1016 / bs.acc.2014.09.002 , получено 10 ноября 2020 г.
  5. ^ a b Перл, Филлип Л. (01.01.2017), Свайман, Кеннет Ф .; Ашвал, Стивен; Ферриеро, Донна М .; Шор, Нина F. (ред . ), "76 - Inherited метаболический эпилепсия" , Swaiman в детской неврологии (шестое издание) ., Elsevier, стр 594-599, DOI : 10.1016 / b978-0-323-37101-8.00076-х , ISBN 978-0-323-37101-8, получено 10.11.2020
  6. ↑ Аткинсон, Дэниел (20 сентября 1991 г.). «Функциональная роль мочевины у позвоночных». Физиологическая зоология (2-е изд.). Лос-Анджелес: Издательство Чикагского университета. 65 (2): 243–267. DOI : 10.1086 / physzool.65.2.30158252 . JSTOR 30158252 . 
  7. ^ Kaplan Medical USMLE Step 1 Лекционные заметки по биохимии и медицинской генетике 2010, стр. 261
  8. ^ а б Шамбо, GE (1977-12-01). «Биосинтез мочевины I. Цикл мочевины и связь с циклом лимонной кислоты». Американский журнал клинического питания . 30 (12): 2083–2087. DOI : 10.1093 / ajcn / 30.12.2083 . ISSN 0002-9165 . PMID 337792 .  
  9. ^ Резюме, Маршалл L .; Кёлькер, Стефан; Фриденберг, Дебра; Ле Монс, Синтия; Хаберле, Йоханнес; Ли, Хе-Сын; Кирмс, Брайан (2013). «Частота нарушений цикла мочевины» . Молекулярная генетика и метаболизм . 110 (1–2): 179–180. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2013.07.008 . ISSN 1096-7192 . PMC 4364413 . PMID 23972786 .   
  10. ^ a b Мерритт, Дж. Л., Броуди, Л. Л., Пино, Г., и Ринальдо, П. (2018). Скрининг новорожденных на нарушения проксимального цикла мочевины: текущие данные, подтверждающие рекомендации по скринингу новорожденных. Молекулярная генетика и метаболизм, 124 (2), 109–113. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2018.04.006
  11. ^ Джадд, Сандра (2010). Справочник по генетическим заболеваниям . Омниграфика. п. 225. ISBN 978-0-7808-1076-1.
  12. ^ а б Цю, Цзя (9 июля 2013 г.). «Гипераммонемия при циррозе вызывает регуляцию транскрипции миостатина с помощью механизма, опосредованного NF-κB» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . Национальная академия наук. 110 (45): 18162–18167. Bibcode : 2013PNAS..11018162Q . DOI : 10.1073 / pnas.1317049110 . JSTOR 23754730 . PMC 3831479 . PMID 24145431 .   
  13. ^ Смит, LD; Гарг, У. (01.01.2017), Гарг, Уттам; Смит, Лори Д. (ред.), «Глава 5 - Цикл мочевины и другие нарушения гипераммониемии» , « Биомаркеры врожденных ошибок метаболизма» , Сан-Диего: Elsevier, стр. 103–123, doi : 10.1016 / b978-0-12 -802896-4.00004-3 , ISBN 978-0-12-802896-4, получено 10.11.2020

Внешние ссылки [ править ]

  • Химическая логика цикла мочевины
  • Базовая нейрохимия - аминокислотные нарушения
vте Путь метаболизма цикла мочевины

L - цитруллин

P i

Карбамоил фосфат


L - орнитин

L - аспартат

+ АТФ

Мочевина

PP i + AMPH 2 O

L - аргининосукцинат

L - аргинин

Фумарат