Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с винбластином .
Винкристин
Vincristine.svg
Vincristine3DanBS.gif
Клинические данные
Произношение/ V ɪ н к т ɪ ы т я н / ( слушать ) Об этом звуке[1]
Торговые наименованияОнковин, Винкасар, Маркибо и другие [2]
Другие именалейрокристин
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682822
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступностьн / д (не всасывается в желудочно-кишечном тракте ) [3]
Связывание с белками~ 44% [4]
МетаболизмПечень, в основном через CYP3A4 и CYP3A5 [3]
Ликвидация Период полураспада19–155 часов (среднее: 85 часов) [3]
ЭкскрецияФекалии (70–80%), моча (10–20%) [3]
Идентификаторы
  • (3a R , 3a1 R , 4 R , 5 S , 5a R , 10b R ) -метил 4-ацетокси-3a-этил-9 - ((5 S , 7 S , 9 S ) -5-этил-5-гидрокси -9- (метоксикарбонил) -2,4,5,6,7,8,9,10-октагидро- 1H -3,7-метано [1] азациклоундецино [5,4- b ] индол-9-ил) -6-формил-5-гидрокси-8-метокси-3a, 3a1,4,5,5a, 6,11,12-октагидро- 1H -индолизино [8,1-cd] карбазол-5-карбоксилат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
  • 6785
DrugBank
  • DB00541 проверитьY
ChemSpider
  • 5758 проверитьY
UNII
  • 5J49Q6B70F
КЕГГ
  • D08679 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 28445 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL303560 ☒N
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID1032278
ECHA InfoCard100.000.289
Химические и физические данные
ФормулаC 46 H 56 N 4 O 10
Молярная масса824,958 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • [H] [C @] 89CN (CCc1c ([nH] c2ccccc12) [C @@] (C (= O) OC) (c3cc4c (cc3OC) N (C = O) [C @@] 5 ​​([H] ) [C @@] (O) (C (= O) OC) [C @ H] (OC (C) = O) [C @] 7 (CC) C = CCN6CC [C @] 45 [C @@ ] 67 [H]) C8) C [C @] (O) (CC) C9
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C46H56N4O10 / c1-7-42 (55) 22-28-23-45 (40 (53) 58-5,36-30 (14-18-48 (24-28) ☒N
  • Ключ: OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Винкристин , также известный как лейрокристин и продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Oncovin , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [5] Сюда входят, среди прочего, острый лимфолейкоз , острый миелоидный лейкоз , болезнь Ходжкина , нейробластома и мелкоклеточный рак легкого . [5] Его вводят внутривенно. [5]

Большинство людей испытывают побочные эффекты от лечения винкристином. [5] Обычно это вызывает изменение ощущений, выпадение волос, запор, затруднения при ходьбе и головные боли. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать невропатическую боль , повреждение легких или низкий уровень лейкоцитов, что увеличивает риск заражения. [5] Использование во время беременности может привести к врожденным дефектам . [5] Он работает, останавливая правильное деление клеток . [5]

Винкристин был впервые выделен в 1961 году. [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] Это алкалоид барвинка, который можно получить из мадагаскарского барвинка Catharanthus roseus . [6]

Медицинское использование [ править ]

Винкристин доставляется через внутривенное вливание для использования в различных типах схем химиотерапии . [3] Его основное применение - при неходжкинской лимфоме как часть режима химиотерапии CHOP , лимфоме Ходжкина как части MOPP, COPP, BEACOPP или менее популярном режиме химиотерапии Stanford V при остром лимфобластном лейкозе (ALL) и в лечении на нефробластому . [3] Он также используется для достижения ремиссии при ОЛЛ с дексаметазоном и L- аспарагиназой и в сочетании с преднизоном.для лечения лейкемии у детей. [3] Винкристин иногда используется в качестве иммунодепрессанта , например, при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП). [3]

Побочные эффекты [ править ]

Основными побочными эффектами винкристина являются вызванная химиотерапией периферическая нейропатия , гипонатриемия , запор и выпадение волос .

Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией, может быть тяжелой и может быть причиной для уменьшения или отказа от использования винкристина. Симптомами этого являются прогрессирующее и стойкое покалывание, онемение, боль и гиперчувствительность к холоду, начинающиеся с кистей и стоп, а иногда и с поражением рук и ног. [8] Одним из первых симптомов периферической невропатии является отвисание стопы : человек, в семейном анамнезе которого была свисающая стопа и / или болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), должен избегать приема винкристина. [9]

Случайное введение алкалоидов барвинка в позвоночный канал ( интратекальное введение) очень опасно, так как уровень смертности приближается к 100%. В медицинской литературе описаны случаи восходящего паралича из-за массивной энцефалопатии и демиелинизации спинномозгового нерва , сопровождающиеся непреодолимой болью, почти всегда приводившей к смерти. Несколько пациентов выжили после агрессивного и немедленного вмешательства. Спасательные процедуры состоят из вымывания спинномозговой жидкости и введения защитных препаратов. [10]Дети могут поправиться после этой травмы. Один ребенок, который подвергался агрессивному лечению во время инъекции, почти полностью выздоровел с легким неврологическим дефицитом. [11] Значительная серия непреднамеренного интратекального введения винкристина произошла в Китае в 2007 году, когда было обнаружено, что партии цитарабина и метотрексата (оба часто используются интратекально), производимые компанией Shanghai Hualian, были загрязнены винкристином. [12]

Чрезмерное употребление винкристина может также привести к лекарственной устойчивости из- за сверхэкспрессии p-гликопротеинового насоса (Pgp). Предпринята попытка преодолеть сопротивление путем добавления производных и заместителей к молекуле винкристина. [13]

Механизм действия [ править ]

Винкристин работает частично за счет связывания с белком тубулина , останавливая полимеризацию димеров тубулина с образованием микротрубочек, в результате чего клетка не может разделить свои хромосомы во время метафазы . [14] Затем клетка подвергается апоптозу . [15] Молекула винкристина подавляет производство и созревание лейкоцитов . [16] Однако недостатком винкристина является то, что он влияет не только на деление раковых клеток. Он влияет на все быстро делящиеся типы клеток, что делает его необходимым для очень специфического введения препарата. [17]

Фармакология [ править ]

При естественном извлечении винкристина из Catharanthus roseus процентный выход составляет менее 0,0003%. По этой причине используются альтернативные методы производства синтетического винкристина. [18] Винкристин образуется в результате полусинтеза индольных алкалоидов виндолина и катарантина в растении барвинок. [19] Теперь он также может быть синтезирован с помощью стереоконтролируемой техники полного синтеза, которая сохраняет правильную стереохимию на C18 'и C2'. Абсолютная стереохимия этих атомов углерода отвечает за противораковую активность винкристина. [18]

Липосомы инкапсуляция винкристин повышает эффективность лекарственного средства винкристин, одновременно уменьшая нейротоксичность , связанную с ним. Инкапсуляция липосом увеличивает концентрацию винкристина в плазме и время циркуляции в организме, а также позволяет лекарству легче проникать в клетки. [20]

История [ править ]

Исследования 1950-х годов показали, что розовый барвинок Catharanthus roseus веками использовался в качестве народного средства, но в нем содержится более 120 алкалоидов, многие из которых являются биологически активными, два из которых наиболее важными - винкристин и винбластин . [21] Хотя первоначальные исследования его использования при сахарном диабете были разочаровывающими, открытие, что он вызывает миелосупрессию (снижение активности костного мозга), привело к его изучению на мышах с лейкемией , продолжительность жизни которых была продлена за счет использования препарата барвинка. Обработка измельченного растения обезжиривающим агентом Skelly-B и кислым бензольным экстрактом привела к фракции, называемой «фракцией А». Эта фракция была дополнительно обработанаоксид алюминия , хроматография , трихлорметан , бенз-дихлорметан и разделение по pH с получением винкристина. [22]

Винкристин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июле 1963 года под торговым названием Oncovin и продавался компанией Eli Lilly. [14] Препарат был первоначально открыт группой исследователей Lilly Research Laboratories, где было продемонстрировано, что винкристин излечивает искусственно вызванный лейкоз у мышей. [23] Винкристин также вызывал ремиссию острых лейкозов в детском возрасте. [24]

Для производства винкристина требуется одна тонна сушеных листьев барвинка для производства одной унции винкристина. Барвинок был выращен на ранчо в Техасе. [25]

Общество и культура [ править ]

Поставщики [ править ]

До недавнего времени поставщиками винкристина в США были два производителя дженериков: Teva и Pfizer. В 2019 году Teva прекратила производство винкристина, оставив Pfizer единственной производственной компанией. [ необходима цитата ] Teva заявила, что возобновит производство и ожидает, что оно будет доступно в 2020 году. [26]

Нехватка [ править ]

В октябре 2019 года сообщалось о надвигающемся дефиците; не известно адекватных заменителей для лечения детских онкологических заболеваний. [27]

Противоречие [ править ]

Фармацевтическая биоразведка [ править ]

Происхождение винкристина обсуждается как пример фармацевтической биоразведки в области этноботаники и этномедицины . Некоторые считают, что растение Catharanthus roseus, из которого получают винкристин, и его народные средства являются эндемичными для Мадагаскара, и что Мадагаскару было отказано в выплате гонорара за продажу винкристина. [28] Однако catharanthus roseusимеет задокументированную историю лечения народной медициной в других местах. В 1963 году исследователи Lilly признали, что это растение использовалось в Бразилии для лечения кровотечений, цинги, зубной боли и хронических ран; в Британской Вест-Индии для лечения диабетических язв; и на Филиппинах и в Южной Африке в качестве перорального гипогликемического средства, но не в качестве лечения рака. [29]

Catharanthus roseus был космополитическим видом еще до промышленной революции, и использование этого растения в народных средствах предполагало общую биологическую активность для лечения диабета, а не рака. В середине восемнадцатого века ботаник Джудит Самнер зафиксировала прибытие роз катарантус в Лондонский Физический сад Челси из Сада растений.в Париже. Неясно, как растение впервые прибыло в Париж, и подробности его происхождения на Мадагаскаре, помимо сообщений о его транспортировке с Мадагаскара первыми европейскими исследователями. Первоначально винкристин продавался по себестоимости для повышения доступности, но позже перешел на коммерческую модель, чтобы возместить затраты на производство и разработку. По словам Майкла Брауна, винкристин, возможно, не является удачным примером фармацевтической биоразведки, но он демонстрирует, как фармацевтические препараты с историей использования в народной медицине имеют претензии на интеллектуальную собственность, которые трудно распутать. [30]

Поскольку этоноботанические исследования и фармацевтическая биоразведка зависят от традиционных знаний коренных общин, процесс получения ботанических и биологических знаний поднимает вопросы надлежащего представления знаний коренного и местного населения. [31]

Исследование [ править ]

В 2012 году FDA одобрило липосомальную форму винкристина под торговой маркой Marqibo. [32] [33] [34]

Версия винкристина, связанная с наночастицами, разрабатывалась по состоянию на 2014 год [35].

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Винкристин" . Dictionary.com . Random House, Inc. Архивировано 9 ноября 2014 года . Проверено 9 ноября 2014 .
  2. ^ "Словарь наркотиков NCI" . NCI . 2011-02-02. Архивировано 8 декабря 2015 года . Проверено 28 ноября 2015 года .
  3. ^ a b c d e f g h Брейфилд, А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Винкристин» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса. Архивировано из оригинала 8 апреля 2020 года . Проверено 15 апреля 2014 года .
  4. ^ «Онковин, Винкасар Дозирование PFS (винкристин), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD. Архивировано 16 апреля 2014 года . Проверено 16 апреля 2014 года .
  5. ^ a b c d e f g h "Сульфат винкристина" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 2 января 2015 года . Проверено 2 января 2015 года .
  6. ^ а б Равина Е (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. Ed.). Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 157–159. ISBN 9783527326693. Архивировано 01 августа 2017 года.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Химиотерапевтическая периферическая невропатия . Бюллетень рака NCI . 23 февраля 2010 г. [ архивировано 11 декабря 2011 г. ]; 7 (4): 6.
  9. ↑ Graf WD, Chance PF, Lensch MW, Eng LJ, Lipe HP, Bird TD (апрель 1996 г.). «Тяжелая винкристиновая нейропатия при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А». Рак . 77 (7): 1356–62. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19960401) 77: 7 <1356 :: AID-CNCR20> 3.0.CO; 2- # . PMID 8608515 . 
  10. ^ Qweider M, Gilsbach JM, Rohde V (март 2007). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: неотложная нейрохирургическая помощь. История болезни». Журнал нейрохирургии. Позвоночник . 6 (3): 280–3. DOI : 10,3171 / spi.2007.6.3.280 . PMID 17355029 . 
  11. ^ Zaragoza MR, Риччи ML, Walter A (январь 1995). «Невроурологические последствия случайного интратекального винкристина: клинический случай». Медицинская и детская онкология . 24 (1): 61–2. DOI : 10.1002 / mpo.2950240114 . PMID 7968797 . 
  12. ↑ Hooker J , Bogdanich W (31 января 2008 г.). «Испорченные наркотики, связанные с производителем таблетки для прерывания беременности» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 26 марта 2017 года.
  13. ↑ Sears JE, Boger DL (март 2015 г.). «Полный синтез винбластина, родственных натуральных продуктов и ключевых аналогов и разработка вдохновенной методологии, подходящей для систематического изучения их структурно-функциональных свойств» . Счета химических исследований . 48 (3): 653–62. DOI : 10.1021 / ar500400w . PMC 4363169 . PMID 25586069 .  
  14. ^ a b Противораковые препараты, нацеленные на тубулин и микротрубочки . Эльзевир. 2015-01-01. ISBN 9780444626493.
  15. ↑ Jordan MA (январь 2002 г.). «Механизм действия противоопухолевых препаратов, взаимодействующих с микротрубочками и тубулином». Современная лекарственная химия. Противораковые средства . 2 (1): 1–17. DOI : 10.2174 / 1568011023354290 . PMID 12678749 . 
  16. ^ Silverman JA, Deitcher SR (март 2013). «Маркибо (инъекция липосом сульфата винкристина) улучшает фармакокинетику и фармакодинамику винкристина» . Химиотерапия и фармакология рака . 71 (3): 555–64. DOI : 10.1007 / s00280-012-2042-4 . PMC 3579462 . PMID 23212117 .  
  17. ^ Моррис PG, Fornier MN (ноябрь 2008). «Активные агенты микротрубочек: за границей таксанов» . Клинические исследования рака . 14 (22): 7167–72. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-08-0169 . PMID 19010832 . 
  18. ^ Б Kuboyama Т, Yokoshima S, Токуяма Н, Фукуяма Т (август 2004 г.). «Стереоконтролируемый общий синтез (+) - винкристина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 11966–70. DOI : 10.1073 / pnas.0401323101 . PMC 514417 . PMID 15141084 .  
  19. ^ "Фармакогнозия алкалоидов барвинка" . Январь 2012. Архивировано 06 января 2012 года .
  20. ^ Waterhouse DN, Madden TD, Cullis PR, Bally MB, Mayer LD, Webb MS (2005). «Приготовление, характеристика и биологический анализ липосомальных составов винкристина» . Методы в энзимологии . 391 : 40–57 . DOI : 10.1016 / s0076-6879 (05) 91002-1 . ISBN 9780121827960. PMID  15721373 .
  21. ^ "Дар Африки миру" . Образование в области химии . Проверено 13 ноября 2018 .
  22. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1390–427. PMID 14070392 .  
  23. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1390–427. PMID 14070392 .  
  24. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 часть 1): 1421. PMID 14070392 .  
  25. ^ «Инженеры Eli Lilly разработали спасительное лекарство из листьев барвинка. - Лечение диабета» . Лечение диабета . Архивировано 8 сентября 2017 года . Проверено 18 июня +2017 .
  26. ^ Teva Pharmaceuticals (2019-11-13). "pic.twitter.com/gTY8Jga1kv" . @TevaUSA . Проверено 14 декабря 2019 .
  27. ↑ Rabin RC (14 октября 2019 г.). «Столкнувшись с нехваткой лекарств, врачи борются за лечение детей, больных раком» . Нью-Йорк Таймс . Дата обращения 15 октября 2019 .
  28. ↑ Плоткин М (1993). Сказки об ученике шамана: этноботаник ищет новые лекарства в тропических лесах Амазонки . Нью-Йорк: Книги Пингвина. С. 15–16.
  29. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитических агентов» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 часть 1): 1391. PMID 14070392 .  
  30. ^ Браун, Майкл (2003). Кому принадлежит исконная культура . Кембридж: Издательство Гарвардского университета. С. 136–38.
  31. ^ Альбукерке UP, Nascimento AL, Soldati GT, Feitosa IS, Campos JL, Hurrell JA и др. (19 февраля 2019 г.). «Десять важных вопросов / проблем для этноботанических исследований» . Acta Botanica Brasilia . 33 (2): 2. DOI : 10,1590 / 0102-33062018abb0331 . Проверено 9 октября, 2020 .
  32. ^ FDA пресс - релиз 9 августа 2012 архивации 2014-11-09 в Wayback Machine
  33. ^ "Набор маркибо-винкристина сульфата" . DailyMed . 17 января 2020 . Проверено 9 июня 2020 .
  34. ^ «Пакет одобрения лекарств: Marqibo (винкристина сульфат) NDA № 202497» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 сентября 2013 . Проверено 9 июня 2020 .
  35. ^ Bind Therapeutics конференции вызов 6 ноября 2014 архивной 2016-03-03 в Wayback Machine

Внешние ссылки [ править ]

  • «Винкристин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Винкристин и винбластин
  • Описание и естественная история барвинка
  • Путь Богера в (-) - Виндолин