5 'нетранслируемой области ( 5' НТО ) (также известный как последовательность лидера , лидера транскрипта , или лидерной РНК ) является областью с мРНК , которая непосредственно вверх по течению от инициирующего кодона . Эта область важна для регуляции трансляции транскрипта с помощью различных механизмов у вирусов , прокариот и эукариот . Хотя это называется нетранслируемым, 5'-UTR или его часть иногда переводится в белковый продукт. Затем этот продукт может регулировать перевод основныхкодирующая последовательность мРНК. У многих организмов, однако, 5'-UTR полностью нетранслируется, вместо этого образуя сложную вторичную структуру для регулирования трансляции.
5 'нетранслируемая область | |
---|---|
Идентификаторы | |
MeSH | D020121 |
Анатомическая терминология [ редактировать в Викиданных ] |
Было обнаружено, что 5'-UTR взаимодействует с белками, относящимися к метаболизму, и белки транслируют последовательности в 5'-UTR. Кроме того, эта область участвует в регуляции транскрипции , например, в гене летального исхода у Drosophila . [1] Регуляторные элементы в 5 'UTRs также были связаны с экспортом мРНК. [2]
Общая структура
Длина
5'-UTR начинается в стартовом сайте транскрипции и заканчивается на один нуклеотид ( нуклеотид ) перед инициирующей последовательностью (обычно AUG) кодирующей области. У прокариот длина 5'-UTR обычно составляет 3-10 нуклеотидов, тогда как у эукариот она обычно составляет от 100 до нескольких тысяч нуклеотидов. [3] Например, транскрипт ste11 в Schizosaccharomyces pombe имеет 5'-UTR из 2273 нуклеотидов [4], в то время как lac- оперон в Escherichia coli имеет только семь нуклеотидов в 5'-UTR. [5] Различия в размерах, вероятно, связаны со сложностью эукариотической регуляции, которую удерживает 5 'UTR, а также с более крупным пре-инициационным комплексом, который должен образоваться для начала трансляции.
5'-UTR также может полностью отсутствовать в случае безлидерных мРНК . Рибосомы всех трех областей жизни принимают и транслируют такие мРНК. [6] Такие последовательности естественным образом встречаются во всех трех сферах жизни. У людей есть много генов, связанных с давлением, под лидером из 2–3 нуклеотидов. У млекопитающих также есть другие типы ультракоротких поводков, такие как последовательность TISU . [7]
Элементы
Элементы 5'-НТО эукариот и прокариот сильно различаются. Прокариотическая 5'-UTR содержит сайт связывания рибосомы (RBS), также известный как последовательность Шайна-Дальгарно (AGGAGGU), который обычно находится на 3–10 пар оснований выше инициирующего кодона. [5] Напротив, 5'-UTR эукариот содержит консенсусную последовательность Козака (ACCAUGG), которая содержит кодон инициации. [5] 5'-UTR эукариот также содержит цис- действующие регуляторные элементы, называемые открытыми рамками считывания (uORF) и AUG (uAUG) и терминальными кодонами, которые имеют большое влияние на регуляцию трансляции ( см. Ниже ). В отличие от прокариот, 5'-НТО могут нести интроны у эукариот. У людей ~ 35% всех генов несут интроны в 5'-UTR. [8]
Вторичная структура
Поскольку 5 'UTR имеет высокое содержание GC , в нем часто встречаются вторичные структуры . Петли шпильки являются одной из таких вторичных структур, которые могут быть расположены внутри 5'-UTR. Эти вторичные структуры также влияют на регуляцию перевода . [9]
Роль в трансляционном регулировании
Прокариоты
У бактерий инициация трансляции происходит, когда IF-3 вместе с 30S рибосомной субъединицей связывается с последовательностью Shine-Dalgarno (SD) 5'-UTR. [5] Это затем привлекает многие другие белки, такие как 50S рибосомная субъединица , что позволяет начать трансляцию. Каждый из этих шагов регулирует запуск перевода.
Посвящение в архее менее изучено. Последовательности SD встречаются гораздо реже, а факторы инициации имеют больше общего с эукариотическими. Гомолога бактериального IF3 не существует. [10] Некоторые мРНК не имеют лидера. [11]
В обоих доменах гены без последовательностей Шайна-Дальгарно также транслируются менее понятным способом. Необходимым условием, по-видимому, является отсутствие вторичной структуры рядом с инициирующим кодоном. [12]
Эукариоты
Регулирование предпускового комплекса
Регуляция трансляции у эукариот сложнее, чем у прокариот. Первоначально комплекс eIF4F рекрутируется в 5'-кэп , который, в свою очередь, рекрутирует рибосомный комплекс в 5'-UTR. И eIF4E, и eIF4G связывают 5'-UTR, что ограничивает скорость, с которой может происходить инициация трансляции. Однако это не единственный регуляторный этап трансляции, в котором участвует 5 'UTR.
РНК-связывающие белки иногда служат для предотвращения образования преинициативного комплекса. Примером может служить регуляция гена msl2 . Белок SXL прикрепляется к сегменту интрона, расположенному в сегменте 5'-UTR первичного транскрипта, что приводит к включению интрона после процессинга. [13] Эта последовательность позволяет рекрутировать белки, которые одновременно связываются как с 5 ', так и с 3' UTR , не позволяя белкам трансляции собираться. Однако также было отмечено, что SXL может также репрессировать трансляцию РНК, которая не содержит поли (A) хвоста или, в более общем смысле, 3'-UTR.
Замкнутый контур регулирования
Другой важный регулятор трансляции - взаимодействие между 3 'UTR и 5' UTR.
Структура с обратной связью препятствует трансляции. Это наблюдалось у Xenopus laevis , у которых eIF4E, связанный с 5'-кэпом, взаимодействует с Maskin, связанным с CPEB на 3'-UTR, создавая трансляционно неактивные транскрипты . Это ингибирование трансляции снимается, когда CPEB фосфорилируется , смещая сайт связывания Maskin, обеспечивая полимеризацию хвоста PolyA, который может задействовать аппарат трансляции с помощью PABP . [14] Однако важно отметить, что этот механизм подвергался тщательной проверке. [15]
Регулирование ферритина
Уровни железа в клетках поддерживаются регуляцией трансляции многих белков, участвующих в хранении и метаболизме железа. 5'-UTR обладает способностью образовывать вторичную структуру шпилечной петли (известную как элемент ответа на железо или IRE), которая распознается регулирующими железом белками (IRP1 и IRP2). При низких уровнях железа ORF целевой мРНК блокируется в результате стерических препятствий связыванию IRP1 и IRP2 с IRE. Когда уровень железа высок, то два регулирующих железо белка не связываются так сильно и позволяют экспрессировать белки, которые играют роль в контроле концентрации железа. Эта функция вызвала некоторый интерес после того, как было обнаружено, что трансляция белка-предшественника амилоида может быть нарушена из-за однонуклеотидного полиморфизма IRE, обнаруженного в 5'-UTR его мРНК , что приводит к спонтанному увеличению риска болезни Альцгеймера . [16]
uORFs и повторная инициация
Другая форма регуляции трансляции у эукариот происходит из уникальных элементов на 5 'UTR, называемых открытыми рамками считывания (uORF). Эти элементы довольно распространены и присутствуют в 35–49% всех генов человека. [17] uORF представляет собой кодирующую последовательность, расположенную в 5'-UTR, расположенном выше сайта инициации кодирующих последовательностей. Эти uORF содержат свой собственный кодон инициации, известный как восходящий AUG (uAUG). Этот кодон можно сканировать с помощью рибосом, а затем транслировать для создания продукта [18], который может регулировать трансляцию последовательности, кодирующей основной белок, или других uORF, которые могут существовать в том же транскрипте.
Трансляция белка в основной ORF после трансляции последовательности uORF известна как повторная инициация. [19] Известно, что процесс повторной инициации снижает трансляцию белка ORF. Контроль регуляции белка определяется расстоянием между uORF и первым кодоном в основной ORF. [19] Было обнаружено, что uORF увеличивает повторную инициацию с увеличением расстояния между его uAUG и стартовым кодоном основной ORF, что указывает на то, что рибосома должна повторно приобретать факторы трансляции, прежде чем она сможет осуществить трансляцию основного белка. [19] Например, регуляция ATF4 осуществляется двумя uORF, расположенными дальше по ходу цепи, называемыми uORF1 и uORF2, которые содержат три аминокислоты и пятьдесят девять аминокислот, соответственно. Расположение uORF2 совпадает с ORF ATF4 . В нормальных условиях транслируется uORF1, а затем трансляция uORF2 происходит только после повторного получения eIF2 -TC. Трансляция uORF2 требует, чтобы рибосомы прошли через ORF ATF4 , стартовый кодон которой расположен внутри uORF2. Это ведет к его подавлению. Однако в стрессовых условиях рибосома 40S будет обходить uORF2 из-за снижения концентрации eIF2-TC, что означает, что рибосома не приобретает его вовремя для трансляции uORF2. Вместо этого переводится ATF4 . [19]
Прочие механизмы
Помимо повторной инициации, нКОРС вносят вклад в инициацию трансляции на основании:
- Нуклеотиды uORF могут кодировать кодон, который приводит к высокоструктурированной мРНК, вызывая остановку рибосомы. [19]
- цис- и транс-регуляция трансляции основной кодирующей последовательности белка. [19]
- Взаимодействие с сайтами IRES . [19]
Сайты проникновения внутренних рибосом и вирусы
Вирусные (а также некоторые эукариотические) 5'-НТО содержат внутренние сайты входа в рибосомы , что является независимым от кэпа методом трансляционной активации. Вместо создания комплекса на 5'-кэпе, IRES позволяет напрямую связывать рибосомные комплексы с транскриптом, чтобы начать трансляцию. [20] IRES позволяет вирусному транскрипту более эффективно транслироваться из-за отсутствия необходимости в преинитационном комплексе, что позволяет вирусу быстро реплицироваться. [5]
Роль в регуляции транскрипции
транскрипт msl-2
Транскрипция транскрипта msl-2 регулируется множеством сайтов связывания для Sx1 мухи в 5'-UTR. [1] В частности, эти поли- урацил участки расположены вблизи небольшой интрон , который сращивание у мужчин, но сохранили у самок через ингибирование сплайсинга. Это ингибирование сплайсинга поддерживается Sxl . [1] Когда присутствует, Sxl будет подавлять трансляцию msl2 , увеличивая трансляцию стартового кодона, расположенного в uORF в 5 'UTR ( см. Выше для получения дополнительной информации о uORF ). Кроме того, Sxl превосходит TIA-1 в поли (U) -область и предотвращает рекрутирование snRNP (шаг в альтернативном сплайсинге ) в 5'-сайт сплайсинга. [1]
Смотрите также
- Три основных непереведенных региона
- УОРФ
- Белок, связывающий элементы, реагирующие на железо
- Железный ответный элемент
- Трансплайсинг
- UTRdb
Рекомендации
- ^ a b c d Penalva, LOF; Санчес, Л. (2003). «РНК-связывающий белок, смертельный для секса (Sxl) и контроль определения пола дрозофилы и компенсации дозировки» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 67 (3): 343–59, содержание. DOI : 10.1128 / MMBR.67.3.343-359.2003 . PMC 193869 . PMID 12966139 .
- ^ Ченик, Джан; Чуа, Хон Нянь; Чжан, Хуэй; Tarnawsky, Stefan P .; Акеф, Абдалла; Дерти, Аднан; Тасан, Мурат; Мур, Мелисса Дж .; Палаццо, Александр Ф .; Рот, Фредерик П. (2011). Снайдер, Майкл (ред.). «Геномный анализ показывает взаимодействие между интронами 5′UTR и ядерным экспортом мРНК для секреторных и митохондриальных генов» . PLOS Genetics . 7 (4): e1001366. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1001366 . ISSN 1553-7404 . PMC 3077370 . PMID 21533221 .
- ^ Лодиш, Хэвери (2004). Молекулярная клеточная биология . Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Company. п. 113 . ISBN 978-0-7167-4366-8.
- ^ Райнд, Николас; Чен, Зехуа; Яссур, Моран; Thompson, Dawn A .; Хаас, Брайан Дж .; Хабиб, Наоми; Вапински, Илан; Рой, Сушмита; Лин, Майкл Ф .; Хейман, Дэвид I .; Янг, Сара К .; Фуруя, кандзи; Го, Ябинь; Пиду, Элисон; Чен, Хуэй Мэй; Роббертсе, Барбара; Голдберг, Джонатан М .; Аоки, Кейта; Бейн, Элизабет Х .; Берлин, Аарон М .; Desjardins, Christopher A .; Доббс, Эдвард; Дукай, Ливио; Fan, Lin; Фитцджеральд, Майкл Дж .; Френч, Кортни; Гуджа, Шарвари; Хансен, Клавс; Кейфенхайм, Дэн; Левин, Джошуа З. (2011). «Сравнительная функциональная геномика делящихся дрожжей» . Наука . 332 (6032): 930–6. Bibcode : 2011Sci ... 332..930R . DOI : 10.1126 / science.1203357 . PMC 3131103 . PMID 21511999 .
- ^ а б в г д Браун, TA (2007). Геномы 3 . Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Garland Science Publishing. п. 397. ISBN. 978-0-8153-4138-3.
- ^ Брок, Дж. Э .; Поуршахян, S; Джилиберти, Дж; Лимбах, Пенсильвания; Янссен, Г. Р. (октябрь 2008 г.). «Рибосомы связывают безлидерную мРНК в Escherichia coli посредством распознавания их 5'-концевого AUG» . РНК . 14 (10): 2159–69. DOI : 10,1261 / rna.1089208 . PMC 2553737 . PMID 18755843 .
- ^ Акулич, Ксения А .; Андреев, Дмитрий Е .; Теренин, Илья М .; Смирнова Виктория В .; Анисимова Александра С .; Макеева, Десислава С .; Архипова Валентина И .; Столбоушкина Елена А .; Гарбер, Мария Б .; Прокофьева Мария М .; Спирин, Павел В .; Прасолов, Владимир С .; Шацкий, Иван Н .; Дмитриев, Сергей Евгеньевич (28 ноября 2016 г.). «Четыре пути инициации трансляции, используемые безлидерной мРНК у эукариот» . Научные отчеты . 6 (1): 37905. Bibcode : 2016NatSR ... 637905A . DOI : 10.1038 / srep37905 . PMC 5124965 . PMID 27892500 .
- ^ Бикнелл А.А., Сеник С., Чуа Х.Н., Рот Ф.П., Мур М.Дж. (декабрь 2012 г.). «Интроны в UTR: почему мы должны перестать их игнорировать». BioEssays . 34 (12): 1025–34. DOI : 10.1002 / bies.201200073 . PMID 23108796 .
- ^ Babendure, JR; Babendure, JL; Ding, JH; Цзянь, Р.Ю. (2006). «Контроль трансляции млекопитающих по структуре мРНК около шапки» . РНК . 12 (5): 851–61. DOI : 10,1261 / rna.2309906 . PMC 1440912 . PMID 16540693 .
- ^ Benelli, D; Лондей, П. (январь 2011 г.). «Инициирование трансляции в архее: консервативные и доменные особенности». Труды биохимического общества . 39 (1): 89–93. DOI : 10.1042 / BST0390089 . PMID 21265752 .
- ^ Эрнандес, Греко; Джагус, Розмари (2016-08-10). «Эволюция трансляционной инициации: от архей до эукарии». Эволюция аппарата синтеза белка и его регуляция . Эрнандес, Греко, Ягус, Розмарин. Швейцария. DOI : 10.1007 / 978-3-319-39468-8_4 . ISBN 9783319394688. OCLC 956539514 .
- ^ Накагава, S; Niimura, Y; Годжобори, Т. (20 апреля 2017 г.). «Сравнительный геномный анализ механизмов инициации трансляции генов, лишенных последовательности Шайна-Далгарно у прокариот» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (7): 3922–3931. DOI : 10.1093 / NAR / gkx124 . PMC 5397173 . PMID 28334743 .
- ^ Араужо, Патрисия Р .; Юн, Кихун; Ко, Дайдзин; Смит, Эндрю Д .; Цяо, Мэй; Суреш, Утра; Бернс, Сюзанна С.; Пенальва, Луис О.Ф. (2012). «Прежде чем он начнется: регулирование перевода на 5 ′ UTR» . Сравнительная и функциональная геномика . 2012 : 1–8. DOI : 10.1155 / 2012/475731 . PMC 3368165 . PMID 22693426 .
- ^ Гилберт, Скотт (2010). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 60. ISBN 978-0-87893-384-6.
- ^ Козак, Мэрилин (2008). «Старые ошибочные представления о регуляции трансляции проложили путь нынешнему заблуждению относительно того, как функционируют микроРНК». Джин . 423 (2): 108–15. DOI : 10.1016 / j.gene.2008.07.013 . PMID 18692553 .
- ^ Роджерс, Джек Т .; Буш, Эшли И.; Чо, Хян-Хи; Smith, Deborah H .; Томсон, Эндрю М .; Friedlich, Avi L .; Lahiri, Debomoy K .; Лидман, Питер Дж .; Хуанг, Сюйдун; Кэхилл, Кэтрин М. (2008). «Железо и трансляция белка-предшественника амилоида (APP) и мРНК ферритина: риборегуляция против нейронного окислительного повреждения при болезни Альцгеймера» . Труды биохимического общества . 36 (6): 1282–7. DOI : 10.1042 / BST0361282 . PMC 2746665 . PMID 19021541 .
- ^ Миньоне, Флавио; Гисси, Кармела; Люни, Сабино; Песоле, Грациано (2002). «Нетранслируемые участки мРНК» . Геномная биология . 3 (3): отзывы 0004.1. DOI : 10.1186 / GB-2002-3-3-reviews0004 . PMC 139023 . PMID 11897027 .
- ^ Ветмар, Клаус; Smink, Jeske J .; Лейтц, Ахим (2010). «Открытые рамки считывания: молекулярные переключатели в (пато) физиологии» . BioEssays . 32 (10): 885–93. DOI : 10.1002 / bies.201000037 . PMC 3045505 . PMID 20726009 .
- ^ Б с д е е г Сомерс, Джоанна; Пёйри, Туйя; Уиллис, Энн Э. (2013). «Перспективы функции открытой рамки считывания у млекопитающих» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1690–700. DOI : 10.1016 / j.biocel.2013.04.020 . PMC 7172355 . PMID 23624144 .
- ^ Томпсон, Санни Р. (2012). «Уловки, которые IRES использует для порабощения рибосом» . Тенденции микробиологии . 20 (11): 558–66. DOI : 10.1016 / j.tim.2012.08.002 . PMC 3479354 . PMID 22944245 .