проопиомеланокортин | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | OMC | |||||
Ген NCBI | 5443 | |||||
HGNC | 9201 | |||||
OMIM | 176830 | |||||
RefSeq | NM_000939 | |||||
UniProt | P01189 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 2 стр. 23 | |||||
|
Адренокортикотропный гормон ( АКТГ ; также адренокортикотропин , кортикотропин ) представляет собой полипептидный тропный гормон, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза . [1] Он также используется в качестве лекарства и диагностического средства . АКТГ является важным компонентом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часто вырабатывается в ответ на биологический стресс (вместе с его предшественником кортикотропин-рилизинг-гормоном из гипоталамуса ). Его основные эффекты увеличения производства и высвобождение кортизола в коре головного мозгав надпочечниках . АКТГ также связан с циркадным ритмом многих организмов. [2]
Дефицит АКТГ является признаком (причиной) вторичной надпочечниковой недостаточности (подавление выработки АКТГ из-за поражения гипофиза или гипоталамуса , см. Гипопитуитаризм ) или третичной надпочечниковой недостаточности (заболевание гипоталамуса, со снижением высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) ). И наоборот, хронически повышенные уровни АКТГ возникают при первичной надпочечниковой недостаточности (например , при болезни Аддисона ), когда надпочечниками вырабатывается кортизолхронически дефицитный. При болезни Кушинга опухоль гипофиза является причиной повышенного уровня АКТГ (из передней доли гипофиза) и избытка кортизола (гиперкортизолизм) - это совокупность признаков и симптомов, известная как синдром Кушинга .
Производство и регулирование [ править ]
POMC , АКТГ и β-липотропин секретируются кортикотропами в передней доле (или аденогипофизе ) гипофиза в ответ на гормон, высвобождающий кортикотропин (CRH), высвобождаемый гипоталамусом . [3] АКТГ синтезируется из пре-про-опиомеланокортина (пре-ПОМК). Удаление сигнального пептида во время трансляции дает 241-аминокислотный полипептид POMC, который претерпевает ряд посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование и гликозилирование.перед протеолитическим расщеплением эндопептидазами с образованием различных полипептидных фрагментов с различной физиологической активностью. Эти фрагменты включают: [4]
полипептидный фрагмент | псевдоним | сокращение | аминокислотные остатки |
---|---|---|---|
АЭС | АЭС | 27–102 | |
гамма меланотропина | γ-MSH | 77–87 | |
потенциальный пептид | 105–134 | ||
кортикотропин | адренокортикотропный гормон | АКТГ | 138–176 |
меланотропин альфа | меланоцитстимулирующий гормон | α-МСГ | 138–150 |
кортикотропиноподобный промежуточный пептид | ЗАЖИМ | 156–176 | |
липотропин бета | β-LPH | 179–267 | |
липотропин гамма | γ-LPH | 179–234 | |
меланотропин бета | β-MSH | 217–234 | |
бета-эндорфин | 237–267 | ||
мет-энкефалин | 237–241 |
Чтобы регулировать секрецию АКТГ, многие вещества, секретируемые в пределах этой оси, проявляют медленную / промежуточную и быструю активность петли обратной связи. Глюкокортикоиды, секретируемые корой надпочечников, подавляют секрецию CRH гипоталамусом, что, в свою очередь, снижает секрецию АКТГ передней долей гипофиза. Глюкокортикоиды могут также ингибировать скорость транскрипции гена POMC и синтез пептидов. Последнее является примером медленной петли обратной связи, которая работает от часов до дней, тогда как первая работает от нескольких минут.
Полураспада АКТГ в крови человека , как сообщается, от десяти до 30 минут. [5] [6] [7]
Структура [ править ]
АКТГ состоит из 39 аминокислот , первые 13 из которых (считая от N-конца) могут расщепляться с образованием α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). (Эта общая структура отвечает за чрезмерно загорелую кожу при болезни Аддисона.) Через короткий период времени АКТГ расщепляется на α- меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH) и CLIP, пептид с неизвестной активностью у людей.
АКТГ человека имеет молекулярную массу 4540 единиц атомной массы (Да). [8]
Функция [ править ]
АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидных стероидных гормонов клетками коры надпочечников, особенно в фасцикулярной зоне надпочечников. АКТГ действует путем связывания с рецепторами АКТГ на поверхности клеток , которые расположены в основном на надпочечниковых клетках коры надпочечников . Рецептор АКТГ представляет собой рецептор, связанный с G-белком, охватывающий семь мембран . [9] После связывания лиганда, изменения конформации рецептора претерпевает которые стимулируют фермент аденилатциклазу , что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ [10] и последующей активации протеинкиназы .
АКТГ влияет на секрецию стероидных гормонов как посредством быстрых краткосрочных механизмов, которые происходят в течение нескольких минут, так и более медленных долгосрочных действий. Быстрое действие АКТГ включает стимуляцию доставки холестерина в митохондрии, где расположен фермент P450scc . P450scc катализирует первый этап стероидогенеза, то есть расщепление боковой цепи холестерина. АКТГ также стимулирует захват липопротеинов корковыми клетками. Это увеличивает биодоступность холестерина в клетках коры надпочечников.
Долгосрочное действие АКТГ включает стимуляцию транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, особенно P450scc, стероидную 11β-гидроксилазу и связанные с ними белки переноса электронов. [10] Этот эффект наблюдается в течение нескольких часов. [10]
Помимо стероидогенных ферментов, АКТГ также усиливает транскрипцию митохондриальных генов, которые кодируют субъединицы митохондриальных систем окислительного фосфорилирования. [11] Эти действия, вероятно, необходимы для обеспечения повышенных энергетических потребностей клеток коры надпочечников, стимулируемых АКТГ. [11]
Рецепторы АКТГ вне надпочечников [ править ]
Как указано выше, АКТГ является продуктом расщепления прогормона, проопиомеланокортина (ПОМК), который также продуцирует другие гормоны, включая α-МСГ, который стимулирует выработку меланина . Семейство родственных рецепторов опосредует действие этих гормонов, семейства рецепторов MCR или меланокортина . В основном они не связаны с осью гипофиз - надпочечники . MC2R - рецептор АКТГ . Хотя он выполняет важную функцию в регулировании надпочечников, он также экспрессируется в других частях тела, особенно в остеобластах., который отвечает за создание новой кости - непрерывный и строго регулируемый процесс в телах дышащих воздухом позвоночных. [12] Функциональная экспрессия MC2R на остеобластах была обнаружена Isales et alia в 2005 году. [13] С того времени было продемонстрировано, что ответ костеобразующих клеток на АКТГ включает выработку VEGF , как это происходит в надпочечник. Этот ответ может быть важным для поддержания выживания остеобластов в некоторых условиях. [14] Если это физиологически важно, это, вероятно, работает в условиях с короткопериодической или прерывистой передачей сигналов АКТГ, поскольку при постоянном воздействии АКТГ на остеобласты эффект теряется через несколько часов.
История [ править ]
Во время работы над диссертацией Эвелин М. Андерсон совместно с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Лэндсборо Томсоном открыла АКТГ и в статье, опубликованной в 1933 году, объяснила его функцию в организме. [15] [16]
Активная синтетическая форма АКТГ, состоящая из первых 24 аминокислот природного АКТГ, была впервые создана Клаусом Хофманном в Университете Питтсбурга . [17]
Связанные условия [ править ]
- Заболевания гипофиза , железы, вырабатывающей, среди прочего, гормон АКТГ.
- Гипопитуитаризм , гипосекреция АКТГ в гипофизе, приводящая к вторичной надпочечниковой недостаточности (форма гипокортицизма).
- Болезнь Аддисона , первичная недостаточность надпочечников (другая форма гипокортицизма)
- Синдром Кушинга , гиперкортицизм, одна из причин - гиперсекреция АКТГ.
- Мелкоклеточная карцинома , частая причина эктопической секреции АКТГ
- Врожденная гиперплазия надпочечников , заболевания выработки кортизола
- Синдром Нельсона , быстрое увеличение гипофиза, продуцирующего АКТГ, после удаления обоих надпочечников.
- Адренолейкодистрофия , может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью.
- Синдром Веста («детские спазмы»), заболевание, при котором АКТГ используется в качестве терапии.
- Синдром посторгазмической болезни (POIS), обусловленный выработкой тирозингидроксилазы и дофамин-β-гидроксилазы , эти два фермента составляют биохимический механизм, с помощью которого вырабатываются норадреналин и адреналин . [ необходима цитата ]
- Критическая недостаточность кортикостероидов, связанная с заболеванием
- Синдром ДЭВИДА , генетическое заболевание, которое характеризуется дефицитом адренокортикотропного гормона в сочетании с общим вариабельным иммунодефицитом и гипогаммаглобулинемией.
Ссылки [ править ]
- Перейти ↑ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 84–. ISBN 978-94-011-4439-1.
- ^ Dibner C, Schibler U, U Альбрехт (2010). «Система циркадного времени млекопитающих: организация и координация центральных и периферических часов» (PDF) . Ежегодный обзор физиологии . 72 : 517–49. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-021909-135821 . PMID 20148687 .
- ^ «Адренокортикотропный гормон (АКТГ)» .
- ^ "Предшественник про-опиомелокортина" . Проверено 8 апреля 2013 года .
- ^ Ялоу Р.С., Глик С.М., Рот Дж, Берсон С.А. (ноябрь 1964). «Радиоиммуноанализ АКТГ плазмы человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 24 (11): 1219–25. DOI : 10,1210 / jcem-24-11-1219 . PMID 14230021 .
- Перейти ↑ Patel K (1993). «Стабильность адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пути дезамидирования аспарагинильного остатка в гексапептидных сегментах». Фармацевтическая биотехнология . 5 : 201–20. DOI : 10.1007 / 978-1-4899-1236-7_6 . PMID 8019694 .
- ^ Вельдхуис JD, Iranmanesh A, D Naftolowitz, Tatham N, Кэссиди F, Carroll BJ (ноябрь 2001). «Динамика секреции кортикотропина у людей при низкой обратной связи глюкокортикоидов» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (11): 5554–63. DOI : 10,1210 / jcem.86.11.8046 . PMID 11701735 .
- ^ PROOPIOMELANOCORTIN; NCBI -> POMC Проверено 28 сентября 2009 г.
- ^ Raikhinstein МЫ, Зоар М, Hanukoglu I (февраль 1994). «Клонирование кДНК и анализ последовательности рецептора бычьего адренокортикотропного гормона (АКТГ)» . Biochimica et Biophysica Acta . 1220 (3): 329–32. DOI : 10.1016 / 0167-4889 (94) 90157-0 . PMID 8305507 .
- ^ a b c Ханукоглу I, Фейхтвангер Р., Ханукоглу А. (ноябрь 1990 г.). «Механизм индукции кортикотропином и цАМФ ферментов митохондриальной системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников» (PDF) . Журнал биологической химии . 265 (33): 20602–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 30545-8 . PMID 2173715 .
- ^ a b Райхинштейн М, Ханукоглу I (ноябрь 1993 г.). «РНК, кодируемые митохондриальным геномом: дифференциальная регуляция кортикотропином в бычьих надпочечниках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (22): 10509–13. Bibcode : 1993PNAS ... 9010509R . DOI : 10.1073 / pnas.90.22.10509 . PMC 47806 . PMID 7504267 .
- ^ Isales CM, Зайди M, Blair HC (март 2010). «АКТГ - новый регулятор костной массы». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1192 (1): 110–6. Bibcode : 2010NYASA1192..110I . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.05231.x . PMID 20392225 . S2CID 24378203 .
- ^ Чжун К., Шридхар С., Руан Л., Динг К. Х., Се Д., Инсогна К. и др. (Май 2005 г.). «Множественные рецепторы меланокортина экспрессируются в костных клетках». Кость . 36 (5): 820–31. DOI : 10.1016 / j.bone.2005.01.020 . PMID 15804492 .
- ^ Зайди M, L ВС, Робинсон LJ, Tourkova IL, Лю L, Wang Y, и др. (Май 2010 г.). «АКТГ защищает от вызванного глюкокортикоидами остеонекроза костей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (19): 8782–7. Bibcode : 2010PNAS..107.8782Z . DOI : 10.1073 / pnas.0912176107 . PMC 2889316 . PMID 20421485 .
- ^ Джонстон R (2003). «Шестьдесят лет эволюции биохимии в Университете Макгилла» (PDF) . Scientia Canadensis . 27 : 27–84. DOI : 10.7202 / 800458ar . PMID 16116702 .
- ^ Collip JB, Андерсон E, Thomson DL (12 августа 1933). «Адренотропный гормон передней доли гипофиза». Ланцет . 222 (5737): 347–348. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 44463-6 .
- ^ «Имитация АКТГ» . Время . 12 декабря 1960 г.
Внешние ссылки [ править ]
- Адренокортикотропный + гормон в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)