Альфа-талассемия задержка умственного развитие синдром (ATRX), также называемый альфа-талассемия Х-хромосому умственной отсталости, типа nondeletion или синдром ATRX , [1] является Й-хромосомой рецессивного состояния , связанным с мутацией в ATRX гене. [2] Мужчины с этим заболеванием, как правило, умеренно умственно неполноценны и имеют физические характеристики, включая грубые черты лица , микроцефалию (маленький размер головы), гипертелоризм (широко расставленные глаза), втянутую переносицу, скошенную верхнюю губу и вывернутую нижнюю губу. . [3] Легкая или умеренная анемия., связанное с альфа-талассемией , является частью состояния. [4] Самки с этим мутированным геном не имеют специфических признаков или особенностей, но если они есть, они могут демонстрировать инактивацию искаженной Х-хромосомы .
Эпигенетика
«Роль ATRX в качестве регулятора динамики гетерохроматина повышает вероятность того, что мутации в ATRX могут привести к нижестоящим транскрипционным эффектам в комплексе генов или повторяющихся регионах, вовлеченных в глобальный контекст заболевания, в дополнение к объяснению фенотипических различий у этих пациентов. Например, мутации ATRX влияют на экспрессию кластера альфа-глобиновых генов , вызывая альфа-талассемию ». [5] ATRX взаимодействует с кофактором транскрипции DAXX и кластером генов альфа-глобина. [5] [6] Вместе они все ответственны за депонирование гистона H3.3 в теломерных и перицентромерных областях. Они также несут ответственность за регуляцию экспрессии генов в этих областях. [5] ATRX характеризуется гипо- и гиперметилированными участками. [5] Важно понимать, что наличие мутации в гене ATRX не обязательно гарантирует наличие у пациента синдрома ATR-X. [5] Однако у пациентов с ATR-X часто наблюдается глобальное гиперметилирование обычно неметилированных областей, таких как CpG-островки и промоторы . [5] Некоторые из генов, которые претерпевают изменения метилирования, ответственны за процессы биосинтеза , метаболизма и метилирования, и 42,5% этих генов присутствуют в теломерных и перицентромерных областях. [5] Пара этих генов включает: PRDM9 и 2- BHMT2 . [5] PRDM9 кодирует гистоновую H3-лизин-4-триметилтрансферазу, которая является известной мишенью для ATRX , а 2-BHMT2 кодирует бетаин-гомоцистеинметилтрансферазу, которая катализирует метилирование гомоцистеина . [5]
Ассоциацию ATR можно разделить на две группы. Пациенты с синдромом ATR-16 имеют делецию 1-2Mb на вершине p-плеча хромосомы 16 и связаны с менделевским наследованием а-талассемии. [7] У пациентов с синдромом ATR-X нет делеции в хромосоме 16, а-талассемия встречается редко, и этот синдром согласуется с Х-сцепленным рецессивным наследованием. [8] Однако обе группы имеют схожие фенотипы. [9] Фенотипы, возникающие в результате ATR-X, происходят из-за искаженной инактивации x. [9] Когда X-инактивация происходит случайно, половина клеток самки-носителя будет содержать аномалию. [9] Когда X-инактивация искажена, более 50% одной X-хромосомы становятся неактивными, и если эта X-хромосома передается мужчине, у них будет более высокий процент гетерохроматина. [9] Локус ATR-X охватывает центр управления Xist , который регулирует X-инактивацию. [10] Мутация XH2 в локусе ATR-X указывает на то, что Xist инактивирует хромосому, увеличивая количество гетерохроматина у мужчин. [10]
Среди регуляторов транскрипции также присутствует эпигенетика. ATR-X вызывается мутациями XH2 в области Xq13.3, а XH2 принадлежит к подгруппе SNF2. [10] Эта группа важна для регулирования транскрипции альфа-генов. [10]
Диагностика
Рекомендации
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 301040
- ^ Medina CF, Mazerolle C, Wang Y и др. (Март 2009 г.). «Измененная зрительная функция и выживаемость интернейронов у мышей с нокаутом Atrx: вывод для человеческого синдрома» . Гм. Мол. Genet . 18 (5): 966–77. DOI : 10,1093 / HMG / ddn424 . PMID 19088125 .
- ^ Роберт Дж. Горлин; Мейер Майкл Коэн; Рауль CM Хеннекам (2001). Синдромы головы и шеи . Издательство Оксфордского университета. п. 986. ISBN. 0-19-511861-8.
- ^ Стивенсон, Роджер Э. (1993-01-01). Пагон, Роберта А .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Долан, Синтия Р .; Фонг, Чин-То (ред.). Альфа-талассемия X-Linked синдром интеллектуальной инвалидности . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301622 .
- ^ a b c d e f g h i (Schenkel et al., 2017)
- ^ Iwase et al., 2011)
- ^ (Хиггс и др., 1989)
- ^ (Харви и др., 1990)
- ^ a b c d (Гиббонс и др., 1992)
- ^ a b c d (Гиббонс, Пикеттс, Виллард и Хиггс, 1995)
- Шенкель, Лайла; Керноан, Кристин; Макбрайд, Арран; Рейна, Дитта; Ходж, Аманда; Эйнсворт, Питер; Роденхайзер, Дэвид; Паре, Гийом; Берубе, Натали; Скиннер, Синди; Бойкот, Ким; Шварц, Чарльз; Садикович, Беким (2017). «Определение эпигенетической сигнатуры, связанной с альфа-талассемией / умственной отсталостью, X-сцепленным синдромом» . Эпигенетика и хроматин . 10 (1): 10. DOI : 10,1186 / s13072-017-0118-4 . PMC 5345252 . PMID 28293299 .
- Гиббонс, Р. Сазерс, G; Уилки, А; Пряжка, V; Хиггс, Д. (1992). «Синдром X-связанной альфа-талассемии / умственной отсталости (ATR-X): локализация Xq12-q21.31 с помощью инактивации X и анализа сцепления» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 1136–1149. PMC 1682840 . PMID 1415255 .
- Гиббонс, Ричард; Пикетс, Дэвид; Виллар, Лоран; Хиггс, Дуглас (1995). «Мутации в предполагаемом глобальном регуляторе транскрипции вызывают Х-сцепленную умственную отсталость с альфа-талассемией (синдром ATR-X)». Cell . 80 (6): 837–845. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90287-2 . PMID 7697714 . S2CID 16411046 .
- Ивасе, Шигеки; Сян, Бин; Гхош, Шармиштха; Рен, Тинг; Льюис, Питер; Кокрейн, Джесси; Allis, C; Пикетс, Дэвид; Патель, Диншоу; Ли, Хайтао; Ши, Ян (2011). «Домен ATRX ADD связывает механизм распознавания атипичного метилирования гистонов с синдромом умственной отсталости человека» . Структурная и молекулярная биология природы . 18 (7): 769–776. DOI : 10.1038 / nsmb.2062 . PMC 3130887 . PMID 21666679 .
- Хиггс, Д; Викерс, М; Уилки, А; Преториус, I; Джарман, А; Weatherall, D (1989). «Обзор молекулярной генетики кластера генов альфа-глобинга человека» . Кровь . 73 (5): 1081–1104. DOI : 10.1182 / blood.V73.5.1081.1081 . PMID 2649166 .
- Харви, М; Кирни, А; Смит, А; Трент, Р. (1990). «Возникновение синдрома альфа-талассемии-умственной отсталости (не-делеционный тип) у австралийского мужчины» . Журнал медицинской генетики . 27 (9): 577–581. DOI : 10.1136 / jmg.27.9.577 . PMC 1017221 . PMID 2231651 .
дальнейшее чтение
- Статья GeneReviews / NCBI / NIH / UW о синдроме умственной отсталости, связанном с альфа-талассемией X; Синдром ATRX; Альфа-талассемия / умственная отсталость, Х-хромосом; XLMR-гипотонический синдром лица
- Записи OMIM о синдроме умственной отсталости, связанном с альфа-талассемией X
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|