Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с риботидом 5-аминоимидазол-4-карбоксамида .
Акадезин
Acadesine structure.svg
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
  • 5-амино-1 - [(2 R , 3 R 4 S , 5 R ) -3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил) оксолан-2-ил] -1 Н - имидазол-4-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.018.271 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 14 N 4 O 5
Молярная масса258,234  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (c1ncn (c1N) [C @@ H] 2O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @ H] 2O) CO) N
  • InChI = 1S / C9H14N4O5 / c10-7-4 (8 (11) 17) 12-2-13 (7) 9-6 (16) 5 (15) 3 (1-14) 18-9 / h2-3, 5-6,9,14-16H, 1,10H2, (H2,11,17) / t3-, 5-, 6-, 9- / м1 / с1 контрольныйY
  • Ключ: RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N контрольныйY
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Акадезин ( МНН ), также известный как 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β- D- рибофуранозид , AICA-рибозид и AICAR , является активатором AMP-активируемой протеинкиназы [1], который используется для лечения острых заболеваний. лимфобластный лейкоз [2] и может применяться при лечении других заболеваний, таких как диабет . [3]

Акадезин - это агент, регулирующий аденозин, разработанный PeriCor Therapeutics и лицензированный Schering-Pllow в 2007 году для исследований III фазы. Препарат является потенциальным первым в своем классе средством для предотвращения реперфузионного повреждения при АКШ. Шеринг начал набор пациентов в исследования фазы III в мае 2009 года. Исследование было прекращено в конце 2010 года на основании промежуточного анализа бесполезности. [4]

Химия [ править ]

Реакция 2-бромтрибензоил- рибозы с диаминомалеонитрилом приводит к замещению аномерного галогена одной из аминогрупп и образованию аминосахара в основном в виде β- аномера . Обработка этого продукта метилортоформиатом в присутствии основания приводит к замене алкоксигрупп в ортоформиате соседними аминами, что приводит к образованию имидазольного кольца. Затем реакция с алкоксидом превращает нитрил, ближайший к сахару, в иминоэфир; в бензоила группы отщепляют в этом процессе. Перегруппировка Гофмана в присутствии бромаи основание превращает иминоэфир в соответствующий первичный амин. Затем щелочной гидролиз превращает оставшийся нитрил в амид с образованием акадезина. [5]

Акадезин

Фармакология и использование допинга [ править ]

Акадезин действует как агонист AMP-активируемой протеинкиназы . [6] Он стимулирует поглощение глюкозы и увеличивает активность активированных митогеном протеинкиназ p38 α и β в ткани скелетных мышц [7], а также подавляет апоптоз за счет снижения производства активных соединений кислорода внутри клетки. [8]

В 2008 году исследователи из Института Солка обнаружили, что акадезин, вводимый мышам, значительно улучшил их производительность в упражнениях на выносливость, по-видимому, за счет преобразования быстро сокращающихся мышечных волокон в более энергоэффективные, сжигающие жир, медленно сокращающиеся. Они также рассмотрели введение GW 501516 (также называемого GW1516) в сочетании с акадезином. Для мышей, которые не тренировались, эта комбинация активировала 40% генов, которые были включены, когда мышам давали GW1516 и заставляли тренироваться. Этот результат привлек внимание к составу как возможному вспомогательному средству для повышения спортивной выносливости. [9] Один из ведущих исследователей этого исследования разработал анализ мочи для его обнаружения и сделал его доступным дляМеждународный олимпийский комитет и Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) добавили акадезин в список запрещенных препаратов с 2009 года. [10] British Medical Journal сообщила , что в 2009 году WADA обнаружила доказательства того, что acadesine использовали велосипедистов в 2009 Тур де Франс . [11]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Favero CB, Манделл JW (сентябрь 2007). «Фармакологический активатор AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) индуцирует звездчатость астроцитов» . Исследование мозга . 1168 : 1–10. DOI : 10.1016 / j.brainres.2007.06.087 . PMC  2000700 . PMID  17706943 .
  2. ^ Cronstein BN, Камен BA (декабрь 2007). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-бета-4-рибофуранозид (AICA-рибозид) в качестве целевого агента для терапии пациентов с острым лимфобластным лейкозом: есть ли мы и есть ли подводные камни?». Журнал детской гематологии / онкологии . 29 (12): 805–7. DOI : 10.1097 / MPH.0b013e31815bbb83 . PMID 18090925 . 
  3. ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H и др. (Август 2007 г.). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид 1-бета-D-рибофуранозид резко стимулирует поглощение 2-дезоксиглюкозы скелетными мышцами у здоровых мужчин» . Диабет . 56 (8): 2078–84. DOI : 10,2337 / db06-1716 . PMID 17513706 . 
  4. ^ «Обновление исследований и разработок» . Merck & Co., Inc . 30 июня 2010 г. В третьем квартале 2010 г. Компания прекратила внутреннюю программу клинических исследований акадезина, аденозин-регулирующего агента при ишемическом реперфузионном повреждении у пациентов, перенесших операцию шунтирования сердца. Компания Merck решила последовать рекомендации независимого совета по мониторингу безопасности данных («DSMB») прекратить регистрацию в испытании RED-CABG на основании проведенного DSMB анализа предварительно определенного промежуточного анализа бесполезности, который показал низкую вероятность проведения испытания. его первичная конечная точка эффективности.
  5. ^ Феррис JP, Devadas В, Хуанг СН, Рен WY (1985). «Нуклеозиды из углеводных аддуктов диаминомалеонитрила. Новый синтез 5-амино-1 - (β.-D-рибофуранозил) имидазол-4-карбоксамида и 5-амино-1 - (β.-D-рибопиранозил) имидазол- 4-карбоксамид ». Журнал органической химии . 50 (6): 747–754. DOI : 10.1021 / jo00206a004 .
  6. ^ Corton JM, Gillespie JG, Холи SA, Гарди DG (апрель 1995). «5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид. Специфический метод активации AMP-активированной протеинкиназы в интактных клетках?». Европейский журнал биохимии . 229 (2): 558–65. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1995.0558k.x . PMID 7744080 . 
  7. Перейти ↑ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (сентябрь 2003 г.). «Активатор протеинкиназы, активируемой АМФ, AICAR, не индуцирует транслокацию GLUT4 в поперечные канальцы, но стимулирует захват глюкозы и митоген-активируемые протеинкиназы p38 альфа и бета в скелетных мышцах». Журнал FASEB . 17 (12): 1658–65. DOI : 10,1096 / fj.02-1125com . PMID 12958172 . S2CID 84040744 .  
  8. ↑ Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (март 2008 г.). «Активация АМФ-активированной протеинкиназы 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-бета-D-рибофуранозидом (AICAR) ингибирует индуцированный пальмитатом апоптоз эндотелиальных клеток посредством подавления активных форм кислорода» . Журнал фармакологических наук . 106 (3): 394–403. DOI : 10,1254 / jphs.FP0071857 . PMID 18360094 . 
  9. ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (Август 2008 г.). «Агонисты AMPK и PPARdelta являются миметиками упражнений» . Cell . 134 (3): 405–15. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.06.051 . PMC 2706130 . PMID 18674809 .  
  10. ^ ВАДА 2009 Список запрещенных архивации 2009-02-03 в Wayback Machine
  11. ^ Benkimoun P (октябрь 2009). «Полиция обнаружила ряд наркотиков после траления мусорных баков, используемых велосипедистами Тур де Франс». BMJ . 339 : b4201. DOI : 10.1136 / bmj.b4201 . PMID 19825964 . S2CID 45264608 .