Adderall

Смесь соли амфетамина и декстроамфетамина (1: 1) ^{[примечание 1]}

Вверху: скелет рацемического амфетамина Внизу: модель шарика и палки (D) -амфетамина
Комбинация
моногидрат аспартата амфетамина	25% - стимулятор ( 12,5%  лево ; 12,5%  декстро )
сульфат амфетамина	25% - стимулятор ( 12,5% лево ; 12,5% декстро )
декстроамфетамин сахарат	25% - стимулятор ( 0%  лево ; 25%  декстро )
сульфат декстроамфетамина	25% - стимулятор ( 0%  лево ; 25%  декстро )
Клинические данные
Торговые наименования	Adderall, Adderall XR, Mydayis
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a601234
Данные лицензии	США  DailyMed :  Adderall  FDA США :  Adderall
Ответственность за зависимость	Умеренный [3]
Пути администрирования	Пероральный , инсуффляционный , ректальный , сублингвальный
Код УВД	N06BA02 ( ВОЗ ) N06BA01 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S8 (Контролируемый препарат) CA : Расписание I DE : Anlage III (требуется специальный бланк рецепта) Новая Зеландия : класс B Великобритания : класс B США : расписание II ООН : Список психотропных препаратов II
Идентификаторы
Количество CAS	300-62-9 51-64-9 Y
PubChem CID	3007
IUPHAR / BPS	4804
DrugBank	DB00182 Y
ChemSpider	13852819 Y
UNII	CK833KGX7E
КЕГГ	D11624 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 2679 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL405 Y
(проверять)

Аддерол и Mydayis ^[4] являются торговыми названиями ^{[примечание 2]} для комбинированного препарата , содержащего четыре соли из амфетамина . Смесь состоит из равных частей рацемического амфетамина и декстроамфетамина , что дает соотношение (3: 1) между декстроамфетамином и левоамфетамином , двумя энантиомерами амфетамина. Оба энантиомера являются стимуляторами , но достаточно различаются, чтобы дать Аддералу профиль эффектов, отличный от таковых рацемического амфетамина или декстроамфетамина ^{[1] [2].}которые продаются как Evekeo и Dexedrine / Zenzedi соответственно. ^{[1] [6] [7]} Adderall используется при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии . Он также используется в качестве усилителя спортивных результатов , когнитивных способностей , подавителя аппетита и в рекреационных целях как афродизиак и средство для эйфории . Это стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) из класса фенэтиламинов . ^[1]

Аддералл обычно хорошо переносится и эффективен при лечении симптомов СДВГ и нарколепсии. В терапевтических дозах Adderall вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение полового влечения , усиление бодрствования и улучшение когнитивного контроля . В этих дозах он вызывает физические эффекты, такие как более быстрое время реакции, сопротивление усталости и увеличение мышечной силы. Напротив, гораздо большие дозы Adderall могут нарушить когнитивный контроль, вызвать быстрое разрушение мышц , спровоцировать панические атаки или вызвать психоз (например, паранойю , бред , галлюцинации).). Побочные эффекты Adderall широко варьируются среди людей, но чаще всего включают бессонницу , сухость во рту , потерю аппетита и потерю веса . Риск развития наркомании или зависимости незначителен, когда Аддералл используется в соответствии с предписаниями в довольно низких суточных дозах, таких как те, которые используются для лечения СДВГ; однако рутинное использование аддерала в больших суточных дозах создает значительный риск привыкания или зависимости из-за выраженных усиливающих эффектов , которые присутствуют в высоких дозах. Рекреационные дозы амфетамина обычно намного превышают предписанные терапевтические дозы., и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. ^{[источники 1]}

Два энантиомера амфетамина, входящие в состав Adderall (левоамфетамин и декстроамфетамин), облегчают симптомы СДВГ и нарколепсии, увеличивая активность нейротрансмиттеров норэпинефрина и дофамина в головном мозге , что частично является результатом их взаимодействия с человеческим рецептором 1, связанным с амином (hTAAR1) ) и везикулярный переносчик моноаминов 2 (VMAT2) в нейронах . Декстроамфетамин является более сильным стимулятором ЦНС, чем левоамфетамин, но левоамфетамин имеет немного более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты и более длительный период полувыведения.чем декстроамфетамин. Сообщалось, что левоамфетаминный компонент Adderall улучшает реакцию на лечение у некоторых людей по сравнению с одним декстроамфетамином. ^{[ Править ]} Аддерол в активном ингредиенте , амфетамин, разделяет многие химических и фармакологические свойства с человеком аминами следовых , в частности , фенилэтиламином и N -methylphenethylamine , последние из которых представляет собой позиционный изомер амфетамина. ^{[источники 2]} В 2018 году Adderall был 24-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, на него было выписано более 25  миллионов рецептов. ^{[27] [28]}

Использует [ редактировать ]

Медицинский [ править ]

Adderall используется для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и нарколепсии (нарушения сна). ^{[29] [9]} Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, ^{[30] [31]} но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины в терапевтических дозах , по-видимому, улучшают развитие мозга и рост нервов. ^{[32] [33] [34]} Обзоры магнитно-резонансной томографии(МРТ) исследования показывают , что длительное лечение с амфетамином уменьшает отклонения в структуре и функции головного мозга обнаружено у пациентов с СДВГ, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, такие как правое хвостатое ядро из базальных ганглиев . ^{[32] [33] [34]}

Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. ^{[35] [36] [37]} Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. ^{[35] [36]} Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (например, гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и успеваемости, а также улучшения в большом количестве функциональных исходов ^{[примечание 3]}по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антиобщественным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (например, академические, профессиональные, медицинские, финансовые и юридические услуги) и социальной функцией. ^{[35] [37] В} одном обзоре освещено девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование амфетаминового лечения СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее повышение IQ на 4,5  балла, постоянное повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. ^[36] Другой обзор показал, что на основании самых длительных последующих исследованийпроведенная на сегодняшний день терапия стимуляторами в течение всей жизни, которая начинается в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. ^[35]

Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; ^[19] эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . ^[19] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах. ^{[10] [19] [38]}Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ. ^[39] Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также обладают большей продолжительностью концентрации внимания. ^{[40] [41]} В Кокрановских обзорах ^{[примечание 4]} о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами говорится, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но их больше следует прекратить. по сравнению с лекарствами, не являющимися стимуляторами, из-за их побочных эффектов . ^{[43] [44]}Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами, такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не усугубляют тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут обострять тики у некоторых людей. ^[45]

Доступные формы [ править ]

Adderall доступен в виде таблеток с немедленным высвобождением (IR) или двух различных составов с пролонгированным высвобождением (XR). ^{[9] [46]} Капсулы с пролонгированным высвобождением обычно используются по утрам. ^[47] Более короткий состав с 12-часовым пролонгированным высвобождением доступен под торговой маркой Adderall XR и разработан для обеспечения терапевтического эффекта и концентрации в плазме, идентичных приему двух доз с интервалом 4 часа. ^[46] Формула с более длительным высвобождением, одобренная на 16 часов, доступна под торговой маркой Mydayis. В Соединенных Штатах, непосредственные и расширенные составы высвобождения Adderall являются доступными в качестве генерических препаратов , ^{[48] [49]}в то время как Mydayis доступен только как фирменный препарат. ^{[ необходима цитата ]}

Повышение производительности [ править ]

Познавательная деятельность [ править ]

В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренные, но однозначные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозящий контроль и т. Д. и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; ^{[50] [51] известно, что} эти эффекты амфетамина, улучшающие познавательные способности, частично опосредуются косвенной активацией как рецептора допамина D 1, так и адренорецептора α 2 впрефронтальная кора . ^{[10] [50]} Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к улучшенному воспроизведению информации . ^[52] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. ^{[10] [53]} Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают выделение задачи (мотивацию к выполнению задачи) и увеличивают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. ^{[10] [54] [55]}Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и сдаче экзаменов. ^{[10] [55] [56]} На основании исследований самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлеченные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. ^{[57] [58] [59]} Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут мешать рабочей памяти и другим аспектам когнитивного контроля. ^{[10] [55]}

Физическая работоспособность [ править ]

Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его психологических и спортивных эффектов , повышающих эффективность , таких как повышение выносливости и бдительности; ^{[11] [23]} однако немедицинское употребление амфетаминов запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. ^{[60] [61]} Было показано, что у здоровых людей в терапевтических дозах перорально амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (то есть задерживает наступление усталости ), улучшая при этом время реакции . ^{[11] [62] [63]}Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. ^{[62] [63] [64]} Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки , игнорируя «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предельную температуру ядра , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно отключена. -лимиты. ^{[63] [65] [66]} В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; ^{[11] [62]}однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела . ^{[12] [62]}

Аддерол был запрещен в Национальной футбольной лиге (NFL), Высшей лиге бейсбола (MLB), Национальной баскетбольной ассоциации (NBA) и Национальной студенческой ассоциации легкой атлетики (NCAA). ^[67] В таких лигах, как НФЛ, существует очень строгий процесс, необходимый для получения исключения из этого правила, даже если спортсмену по медицинским показаниям прописал препарат их врач. ^[67]

Развлекательный [ править ]

Adderall имеет высокий потенциал неправильного использования в качестве рекреационного наркотика . ^{[68] [69] [70]} Таблетки Adderall можно измельчить и нюхать, или растворить в воде и ввести путем инъекции. ^[71] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. ^[71]

Многие студенты высших учебных заведений сообщили об использовании Adderall в учебных целях в различных частях развитого мира. ^[70] Среди этих студентов некоторые из факторов риска злоупотребления стимуляторами СДВГ в рекреационных целях включают: наличие девиантных личностных характеристик (например, проявление делинквентного или девиантного поведения), неадекватное приспособление к особым потребностям , основание самооценки на внешнем признании, низкое самооценку. -эффективность , плохие оценки и нелеченное психическое расстройство . ^[70]

Противопоказания [ править ]

Побочные эффекты [ править ]

Эти нежелательные побочные эффекты от Adderall многочисленны и разнообразны, но количество вещества потребляется является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. ^{[12] [23]} Adderall в настоящее время одобрен USFDA для длительного терапевтического использования. ^[12] Рекреационное использование Adderall обычно включает гораздо большие дозы и, следовательно, значительно более опасно, включая гораздо больший риск серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях. ^[23]

Физический [ править ]

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут включать гипертензию или гипотензию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ступням) и тахикардию (учащение пульса). ^{[12] [23] [82]} Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . ^[12] Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать боль в животе , запор , диарею и тошноту . ^{[3] [12] [83]}Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , затуманенное зрение , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную лекарственными препаратами), снижение порога судорог , тики (тип двигательного расстройства) и похудание . ^{[источники 3]} Опасные физические побочные эффекты редки при использовании обычных фармацевтических доз. ^[23]

Амфетамин стимулирует мозговые дыхательные центры , обеспечивая более быстрое и глубокое дыхание. ^[23] У нормального человека при терапевтических дозах этот эффект обычно не заметен, но когда дыхание уже нарушено, он может быть очевиден. ^[23] Амфетамин также вызывает сокращение сфинктера мочевого пузыря , мышцы, которая контролирует мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. ^[23] Этот эффект может быть полезен при лечении недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . ^[23] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. ^[23]Если кишечная активность высока, амфетамин может снизить перистальтику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое проходит через пищеварительную систему); ^[23] однако амфетамин может увеличить моторику, когда гладкие мышцы тракта расслаблены. ^[23] Амфетамин также обладает легким обезболивающим действием и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . ^{[3] [23]}

Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. ^{[источники 4]} Однако фармацевтические препараты на основе амфетамина противопоказаны людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями . ^{[источники 5]}

Психологический [ править ]

В обычных терапевтических дозах наиболее распространенные психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , опасения, концентрацию , инициативу, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение, за которым следует умеренно подавленное настроение ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . ^{[12] [23]} Менее распространенные побочные эффекты включают беспокойство , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; ^{[источники 6]}эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. ^[23] Амфетаминовый психоз (например, бред и паранойя ) может возникать у активных потребителей. ^{[12] [13] [91]} Хотя этот психоз очень редко, он также может возникать в терапевтических дозах во время длительной терапии. ^{[12] [91] [14]} Согласно USFDA, «нет систематических доказательств», что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. ^[12]

Также было показано, что амфетамин вызывает у людей, принимающих терапевтические дозы, обусловленное предпочтение места , ^{[43] [92],} что означает, что люди предпочитают проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. ^{[92] [93]}

Нарушения подкрепления [ править ]

Зависимость [ править ]

Сигнальный каскад в прилежащем ядре, который приводит к зависимости от амфетамина v т е Примечание: цветной текст содержит ссылки на статьи. Ядерная пора Ядерная мембрана Плазматическая мембрана Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i / o AC лагерь лагерь PKA CaM CaMKII ДАРПП-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 [Цветовая легенда 1] На этой диаграмме показаны сигнальные события в центре вознаграждения мозга , которые вызваны хроническим воздействием высоких доз психостимуляторов, повышающих концентрацию синаптического дофамина, например амфетамина , метамфетамина и фенэтиламина . После совместного высвобождения пресинаптического дофамина и глутамата такими психостимуляторами [97] [98] постсинаптические рецепторы для этих нейротрансмиттеров запускают внутренние сигнальные события через цАМФ-зависимый путь и кальций-зависимый путь, что в конечном итоге приводит к увеличению CREB. фосфорилирование. [97] [99] [100] Фосфорилированный CREB увеличивает уровень ΔFosB, который, в свою очередь, репрессирует ген c-Fos с помощью корепрессоров ; [97] [101] [102] Репрессия c-Fos действует как молекулярный переключатель, который делает возможным накопление ΔFosB в нейроне. [103] Высокостабильная (фосфорилированная) форма ΔFosB, которая сохраняется в нейронах в течение 1-2  месяцев, медленно накапливается после многократного воздействия высоких доз стимуляторов посредством этого процесса. [101] [102] ΔFosB функционирует как «один из главных управляющих белков», который производит связанные с зависимостьюструктурные изменения в головном мозге , и при достаточном накоплении с помощью нижестоящих мишеней (например, ядерного фактора каппа B ) он вызывает состояние привыкания. [101] [102]

Зависимость представляет собой серьезный риск при частом употреблении амфетамина в рекреационных целях, но вряд ли возникнет при длительном медицинском использовании в терапевтических дозах; ^{[35] [15] [16]} фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, которая начинается в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, во взрослом возрасте. ^[35] Патологическая гиперактивация мезолимбического пути , дофаминового пути, который соединяет вентральную тегментальную область с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. ^{[104] [105]} Лица, которые часто применяют самостоятельновысокие дозы амфетамина имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку постоянное употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень аккумбального ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного управляющего белка» при зависимости. ^{[94] [106] [107]} Когда прилежащее ядро ​​ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т. Е. Компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим усилением его экспрессии. ^{[106] [108]} Хотя в настоящее время нет эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. ^{[109] [110]}Постоянные аэробные упражнения на регулярной основе также являются эффективным средством лечения амфетаминовой зависимости; ^{[источники 7]} лечебная физкультура улучшает клинические результаты лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. ^{[109] [111]}

Биомолекулярные механизмы [ править ]

Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают через транскрипционные и эпигенетические механизмы. ^{[107] [112] [113]} Наиболее важными факторами транскрипции ^{[примечание 8]} , вызывающими эти изменения, являются гомолог B вирусного онкогена остеосаркомы мыши Delta FBJ ( ΔFosB ), белок, связывающий элемент ответа цАМФ ( CREB ), и ядерный фактор-каппа B ( NF-κB ). ^[107]ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом в наркомании , потому что ΔFosB избыточной экспрессия (то есть, аномально высокий уровень экспрессии гена , который производит выраженный , связанные с геномом фенотипа ) в D1-типе медиальных шиповатых нейронах в прилежащем ядре является необходимым и достаточным ^{[примечанием- ]} для многих нейронных адаптаций и регулирует множественные поведенческие эффекты (например, сенсибилизацию к вознаграждению и усиление самостоятельного введения лекарств ), связанных с зависимостью. ^{[94] [106] [107]}Когда ΔFosB в достаточной степени сверхэкспрессируется, это вызывает состояние привыкания, которое становится все более серьезным с дальнейшим увеличением экспрессии ΔFosB. ^{[94] [106]} Он был замешан в зависимости от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочего. ^{[источники 8]}

ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистонметилтрансферазы , противостоят функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. ^{[94] [107] [117]} Достаточная избыточная экспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). ^[107] Точно так же гиперэкспрессия прилежащего G9a приводит к заметно усиленному диметилированию остатка 9 лизина гистона 3 ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованного нейронные и поведенческая пластичность при хроническом употреблении наркотиков, ^{[источники 9]} , которое происходит через H3K9me2 -опосредованной репрессии от факторов транскрипции для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной подавление различных ΔFosB транскрипционных мишеней (например, Cdk5 ). ^{[107] [117] [118]} ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные награды , такие как вкусная еда, секс и упражнения. ^{[108] [107] [121]} Поскольку и естественные награды, и наркотики вызывают выражениеΔFosB (т.е. они заставляют мозг производить его больше), хроническое получение этих наград может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. ^{[108] [107]} Следовательно, ΔFosB является наиболее значительным фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости , вызванной амфетамином , которые представляют собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. ^{[108] [122] [123]} Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом дисрегуляции дофамина, который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . ^{[108] [121]}

Воздействие амфетамина на регуляцию генов зависит как от дозы, так и от пути введения. ^[113] Большинство исследований регуляции генов и зависимости основано на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. ^[113] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (скорректированные по массе) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они происходят, относительно незначительны. ^[113] Это говорит о том, что использование амфетамина в медицинских целях не оказывает значительного влияния на регуляцию генов. ^[113]

Фармакологические методы лечения [ править ]

По состоянию на декабрь 2019 года ^{[Обновить]}эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости не существует. ^{[124] [125] [126]} Обзоры от 2015 и 2016 показали , что TAAR1 -селективные агонисты имеют значительный терапевтический потенциал в качестве средства для лечения психостимулирующих зависимостей; ^{[127] [128]} однако, по состоянию на февраль 2016 г., ^{[Обновить]}единственными соединениями, которые, как известно, функционируют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . ^{[127] [128]} Зависимость от амфетаминов в значительной степени опосредуется повышенной активацией дофаминовых рецепторов и совместно локализованных рецепторов NMDA ^{[примечание 10]}в прилежащем ядре; ^[105] Ионы магния подавляют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . ^{[105] [129] В} одном обзоре было высказано предположение, что, основываясь на тестах на животных, патологическое (вызывающее привыкание) употребление психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния по всему мозгу. ^[105] Дополнительное лечение магнием ^{[примечание 11],} как было показано, снижает самостоятельное введение амфетамина (т.е. дозы, вводимые самому себе) у людей, но это не эффективная монотерапия при зависимости от амфетамина. ^[105]

Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических препаратов, использованных в РКИ для лечения зависимости от амфетамина и метамфетамина; ^[125] было обнаружено лишь незначительное доказательство того, что метилфенидат может снижать самостоятельное введение амфетамина или метамфетамина. ^[125] Были получены доказательства от низкой до умеренной силы для большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), нейролептики ( арипипразол ), противосудорожные препараты ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин ,цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . ^[125]

Поведенческие методы лечения [ править ]

Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 года 50 исследований, включающих 12 различных психосоциальных вмешательств для лечения амфетаминовой, метамфетаминовой или кокаиновой зависимости, показали, что комбинированная терапия с подходом как в случае непредвиденных обстоятельств, так и с подходом к укреплению сообщества имела самую высокую эффективность (т.е. т.е. самый низкий показатель отсева). ^[130] Другие методы лечения, изученные в ходе анализа, включали монотерапию с управлением непредвиденными обстоятельствами или подходом подкрепления сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-ступенчатые программы , внеплановую терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию., и другие комбинированные методы лечения с их участием. ^[130]

Кроме того, исследования нейробиологических эффектов физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (например, дополнительным лечением) при зависимости от амфетамина. ^{[источники 7]} Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, когда используются в качестве дополнительного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. ^{[109] [111] [131]} В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельный прием психостимуляторов, уменьшают возобновление (то есть рецидив) поиска наркотиков и вызывают увеличениеПлотность дофаминового рецептора D 2 (DRD2) в полосатом теле . ^{[108] [131]} Это противоположно патологическому использованию стимуляторов, которое вызывает снижение плотности полосатого тела DRD2. ^[108] В одном из обзоров отметили , что физические упражнения могут также предотвратить развитие наркомании путем изменения ΔFosB или с-Fos иммунореактивности в стриатуме или других частях системы вознаграждения . ^[110]

Зависимость и уход [ править ]

При злоупотреблении амфетамином (например, при употреблении амфетамина в рекреационных целях) быстро развивается лекарственная устойчивость , поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз препарата для достижения того же эффекта. ^{[132] [133]} Согласно Кокрановскому обзору отмены у людей, компульсивно употребляющих амфетамин и метамфетамин, «когда хронические тяжелые потребители резко прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после их последней дозы. " ^{[134] В} этом обзоре отмечается, что симптомы отмены у хронических потребителей высоких доз являются частыми, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4  недель с заметной фазой «краха» в течение первой недели. ^[134]Симптомы отмены амфетамина могут включать беспокойство, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , увеличение или уменьшение движения , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость и осознанные сновидения . ^[134] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. ^[134] Легких симптомов отмены после прекращения лечения амфетамином в терапевтических дозах можно избежать, уменьшив дозу. ^[3]

Передозировка [ править ]

Взаимодействия [ править ]

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), принимаемые с амфетамином, могут привести к гипертоническому кризу, если их принимать в течение двух недель после последнего приема лекарства типа ИМАО. ^[141]
• Ингибиторы ферментов, которые непосредственно метаболизируют амфетамин (особенно CYP2D6 и FMO3 ), продлевают выведение амфетамина и усиливают действие лекарства. ^{[141] [142] [143]}
• Прием серотонинергических препаратов (таких как большинство антидепрессантов ) с амфетамином увеличивает риск серотонинового синдрома . ^[143]
• Стимуляторы и антидепрессанты ( седативные и депрессивные ) могут усиливать (уменьшать) лекарственные эффекты амфетамина и наоборот. ^[141]
• PH желудочно-кишечного тракта и мочи влияют на абсорбцию и выведение амфетамина соответственно. Подщелачивающие (закисляющие) агенты желудочно-кишечного тракта увеличивают абсорбцию амфетамина. Подщелачивающие (подкисляющие) вещества в моче увеличивают концентрацию неионизированных (ионизированных) веществ, уменьшая (увеличивая) экскрецию с мочой. ^[141]
• Ингибиторы протонной помпы (ИПП) изменяют абсорбцию Adderall XR и Mydayis. ^{[141] [143]}
• Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. ^{[примечание 13] [147]}

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне v т е через AADC Амфетамин попадает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT . [20] Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . [20] [21] Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, который, в свою очередь, вызывает выброс дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2. [21] [148] Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу C.(PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT. [20] [149] [150] PKA-фосфорилирование заставляет DAT выводиться в пресинаптический нейрон ( интернализоваться ) и прекращать транспорт. [20] PKC-фосфорилированный DAT может действовать в обратном направлении или, как PKA-фосфорилированный DAT, интернализовать и прекращать транспорт. [20] Амфетамин, как известно, увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα- зависимый путь, в свою очередь, вызывая отток дофамина. [151] [152]

Механизм действия [ править ]

Амфетамин, активный ингредиент Adderall, работает в основном за счет увеличения активности нейромедиаторов дофамина и норэпинефрина в головном мозге. ^{[19] [38]} Он также вызывает высвобождение ряда других гормонов (например, адреналина ) и нейротрансмиттеров (например, серотонина и гистамина ), а также синтез некоторых нейропептидов (например, пептидов транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART)) . ^{[21] [153]} Оба активных ингредиента Аддералла, декстроамфетамин и левоамфетамин , связываются с одним и тем жебиологические мишени , ^{[23] [24],} но их аффинности связывания (то есть эффективность ) несколько различаются. ^{[23] [24]} Декстроамфетамин и левоамфетамин являются мощными полными агонистами (активирующими соединениями) следового аминосвязанного рецептора 1 (TAAR1) и взаимодействуют с везикулярным переносчиком моноаминов 2 (VMAT2), причем декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1. ^[24] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС, чем левоамфетамин; ^{[24] [154]}однако левоамфетамин имеет несколько более сильные сердечно-сосудистые и периферические эффекты. ^[23] Сообщалось, что у некоторых детей клиническая реакция на левоамфетамин лучше. ^{[25] [26]}

В отсутствие амфетамина VMAT2 обычно перемещает моноамины (например, дофамин , гистамин , серотонин , норэпинефрин и т. Д.) Из внутриклеточной жидкости моноаминового нейрона в его синаптические пузырьки , которые хранят нейротрансмиттеры для последующего высвобождения (посредством экзоцитоза ) в клетку. синаптическая щель. ^[21] Когда амфетамин проникает в нейрон и взаимодействует с VMAT2, переносчик меняет направление своего транспорта, высвобождая, таким образом, моноамины, хранящиеся внутри синаптических пузырьков, обратно во внутриклеточную жидкость нейрона. ^[21]В том же время, когда амфетамин активирует TAAR1 , рецептор вызывает нейрон клеточной мембраны -связанных моноаминов транспортеры (т.е. переносчик дофамина , норадреналин транспортер , или переносчик серотонина ) , чтобы либо остановить транспортирующие моноамины в целом ( с помощью переносчика интернализации ) или транспортные моноамины из нейрона ; ^[20] другими словами, обратный мембранный переносчик выталкивает дофамин, норэпинефрин и серотонин из внутриклеточной жидкости нейрона в синаптическую щель . ^[20] Таким образом, взаимодействуя как с VMAT2, так и с TAAR1, амфетамин высвобождает нейротрансмиттеры из синаптических везикул (эффект от VMAT2) во внутриклеточную жидкость, где они впоследствии выходят из нейрона через мембраносвязанные, обращенные переносчики моноаминов (эффект от TAAR1). ^{[20] [21]}

Фармакокинетика [ править ]

Биодоступность амфетамина при пероральном приеме зависит от рН желудочно-кишечного тракта; ^[12] он хорошо всасывается из кишечника, а его биодоступность обычно превышает 75% для декстроамфетамина. ^[155] Амфетамин является слабым основанием с р K а 9,9; ^[156] , следовательно, когда рН является основным, более лекарственным средством в его липидной растворимой свободном основании формы, и больше поглощаются через богатый липидов клеточные мембраны из кишечника эпителия . ^{[156] [12]} И наоборот, кислый pH означает, что лекарство преимущественно находится в водорастворимом катионном веществе.(солевой) форме и меньше всасывается. ^[156] Примерно 20% циркулирующего в кровотоке амфетамина связывается с белками плазмы . ^[157] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга . ^[158]

В периоды полураспада амфетамина энантиомеров различаются и зависят от рН мочи. ^[156] При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9-11  часов и 11-14  часов соответственно. ^[156] Сильнокислая моча сокращает период полураспада энантиомера до 7 часов; ^[158] высокощелочная моча увеличивает период полураспада до 34 часов. ^[158] Варианты с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 и 7 часов после введения дозы соответственно. ^[156] Амфетамин выводится через почки., при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. ^[156] Когда pH мочи является основным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. ^[156] Когда pH мочи ненормальный, извлечение амфетамина с мочой может варьироваться от низкого уровня 1% до высокого уровня 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. ^[156] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. ^[158] Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. ^[158]

CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-CoA-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N- ацилтрансфераза (GLYAT) - это ферменты, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. ^{[источники 11]} Амфетамин содержит множество продуктов метаболизма, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . ^[156][159] Среди этих метаболитов, активные симпатомиметики являются 4-гидроксиамфетамин , ^[160] 4-hydroxynorephedrine , ^[161] и норэфедрин. ^[162] Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N- окисление, N- деалкилирование и дезаминирование. ^{[156] [163]} Известные метаболические пути, определяемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:

Метаболические пути амфетамина у людей [источники 11] 4-гидроксифенилацетон Фенилацетон Бензойная кислота Гиппуровая кислота Амфетамин Норэфедрин 4-гидроксиамфетамин 4-гидроксиноэфедрин Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование CYP2D6 CYP2D6 неопознанный Бета- гидроксилирование Бета- гидроксилирование DBH DBH [примечание 14] Окислительное дезаминирование FMO3 Окисление неопознанный Конъюгация глицина XM-лигаза ГЛИАТ Основными активными метаболитами амфетамина являются 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин; [159] при нормальном pH мочи около 30-40% амфетамина выводится в неизмененном виде и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд). [156] Остальные 10–20% выводятся в виде активных метаболитов. [156] Бензойная кислота метаболизируется XM-лигазой в промежуточный продукт, бензоил-КоА , который затем метаболизируется GLYAT в гиппуровую кислоту. [168]

Фармакомикробиомика [ править ]

Родственные эндогенные соединения [ править ]

Амфетамин имеет очень схожую структуру и функцию с эндогенными следовыми аминами, которые представляют собой естественные молекулы нейромодуляторов , вырабатываемые в теле и мозге человека. ^{[20] [22] [176]} Среди этой группы наиболее близкородственными соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N- метилфенэтиламин , изомер амфетамина (т. Е. Он имеет идентичную молекулярную формулу). ^{[20] [22] [177]} В организме человека, фенилэтиламин получают непосредственно из L-фенилаланина с помощью ароматических аминокислот декарбоксилазы(AADC) фермент, который также превращает L-ДОФА в дофамин. ^{[22] [177]} В свою очередь, N- метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина под действием N- метилтрансферазы фенилэтаноламина , того же фермента, который превращает норадреналин в адреналин. ^{[22] [177]} Подобно амфетамину, и фенэтиламин, и N- метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; ^{[20] [176] [177] в} отличие от амфетамина, оба эти вещества расщепляются моноаминоксидазой Bи поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. ^{[22] [177]}

История, общество и культура [ править ]

История [ править ]

Фармацевтическая компания Rexar переформулировала свой популярный препарат для похудания Obetrol после его обязательного вывода с рынка в 1973 году в соответствии с поправкой Кефовера Харриса к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах из-за результатов программы исследования эффективности лекарств (DESI) ( что указывало на отсутствие эффективности). Новый состав просто заменил два компонента метамфетамина на компоненты декстроамфетамина и амфетамина того же веса (два других оригинальных компонента декстроамфетамина и амфетамина были сохранены), сохранил бренд Obetrol, и, несмотря на то, что он полностью не получил одобрения FDA, он все же попал на рынок. рынок и продавался и продавался компанией Rexar в течение ряда лет.

В 1994 году Richwood Pharmaceuticals приобрела Rexar и начала продвигать Obetrol как средство от СДВГ (а затем и от нарколепсии), который теперь продается под новым брендом Adderall, сокращение от фразы «ADD for All», предназначенное для передачи того, что «это было должен быть своего рода инклюзивной вещью "в маркетинговых целях. ^[178]FDA сослалось на компанию в связи с многочисленными существенными нарушениями CGMP, связанными с Obetrol, обнаруженными в ходе плановых проверок после приобретения (включая выпуск официального письма с предупреждением о нарушениях), а затем выпустило второе официальное письмо с предупреждением в Richwood Pharmaceuticals специально из-за нарушений " новые положения о лекарственных средствах и неправильном брендинге Закона о FD&C ». После продолжительных обсуждений с Richwood Pharmaceuticals относительно решения большого количества вопросов, связанных с многочисленными нарушениями компанией правил FDA, FDA официально одобрило первые изменения маркировки Obetrol / sNDA в 1996 году, включая изменение названия на Adderall и восстановление его статус одобренного лекарственного препарата. ^{[179] [180]}В 1997 году Richwood Pharmaceuticals была приобретена Shire Pharmaceuticals за 186 миллионов долларов. ^[178]

Richwood Pharmaceuticals, которая позже объединилась с Shire plc , представила текущий бренд Adderall в 1996 году как таблетки с мгновенным высвобождением. ^[181] В 2006 году компания Shire согласилась продать Duramed Pharmaceuticals права на название Adderall на форму с мгновенным высвобождением лекарства . ^[182] Duramed Pharmaceuticals было приобретено компанией Teva Pharmaceuticals в 2008 году во время их приобретений в Barr Pharmaceuticals , в том числе Duramed разделения Барра. ^[183]

Первая генерическая версия Adderall IR была представлена ​​на рынке в 2002 году. ^[5] Позже Барр и Шир достигли мирового соглашения, позволяющего Barr предлагать генерическую форму лекарства с пролонгированным высвобождением, начиная с апреля 2009 года ^{[5] [184 ]. ]}

Коммерческая формулировка [ править ]

Химически Adderall представляет собой смесь четырех солей амфетамина; в частности, он состоит из равных частей (по массе ) моногидрата аспартата амфетамина, сульфата амфетамина, сульфата декстроамфетамина и сахарата декстроамфетамина . ^[46] Эта смесь наркотиков оказывает немного более сильное воздействие на ЦНС, чем рацемический амфетамин, из-за более высокой доли декстроамфетамина. ^{[20] [23]} Аддералл выпускается как в форме с немедленным (IR), так и с пролонгированным высвобождением (XR). ^{[5] [9] [46]} По состоянию на декабрь 2013 ^{[Обновить]}года десять различных компаний производили дженерики Adderall IR, в то время какTeva Pharmaceutical Industries , Actavis и Barr Pharmaceuticals производили дженерик Adderall XR. ^[5] По состоянию на 2013 год ^{[Обновить]}, Shire PLC , компания , которая провела оригинальный патент на Adderall и Adderall XR, все еще производятся маркой Adderall XR, но не Adderall IR. ^[5]

Сравнение с другими формулировками [ править ]

Аддералл является одним из нескольких составов фармацевтического амфетамина, включая отдельные или смешанные энантиомеры, а также в качестве пролекарства энантиомера. В таблице ниже сравниваются эти лекарства (на основе утвержденных в США форм):

Правовой статус [ править ]

• В Канаде амфетамины включены в Список I Закона о контролируемых наркотиках и веществах и могут быть получены только по рецепту. ^[192]
• В Японии запрещено использование, производство и импорт любых лекарств, содержащих амфетамин. ^[193]
• В Южной Корее амфетамины запрещены. ^[194]
• На Тайване амфетамины, включая Adderall, относятся к Списку 2 с минимальным сроком в пять лет тюремного заключения за хранение. ^[195] Только риталин может быть прописан по закону для лечения СДВГ.
• В Таиланде амфетамины классифицируются как наркотики первого типа. ^[196]
• В Соединенном Королевстве амфетамины считаются наркотиками класса B. Максимальное наказание за несанкционированное хранение - пять лет тюрьмы и неограниченный штраф. Максимальное наказание за незаконную поставку - 14 лет тюрьмы и неограниченный штраф. ^[197]
• В Соединенных Штатах амфетамин входит в Список II, отпускаемый по рецепту, и классифицируется как стимулятор ЦНС . ^[198]
• На международном уровне амфетамин внесен в Список II Конвенции о психотропных веществах . ^{[199] [200]}

См. Также [ править ]

• Декстроамфетамин
• Левоамфетамин
• Лисдексамфетамин
• Метилфенидат

Заметки [ править ]

Легенда изображения

Справочные заметки [ править ]

Ссылки [ править ]