Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
См. Также: Адренергический рецептор

Альфа-2 ( α 2 ) адренергические рецепторы (или адренорецептор) являются G-белок рецепторов (GPCR) , связанные с G я гетеротримерный G-белок . Он состоит из трех высоко гомологичных подтипов, включая α 2A - , α 2B - и α 2C -адренергический . Некоторые виды, кроме человека, также экспрессируют четвертый α 2D -адренергический рецептор. [1] Катехоламины, такие как норадреналин (норадреналин) и адреналин.(адреналин) через α 2 -адренергический рецептор в центральной и периферической нервной системе .

Сотовая локализация [ править ]

Α 2A адренергический рецептор локализован в следующей центральной нервной системе (ЦНС) структуры: [2]

В то время как адренорецептор α 2B локализован в следующих структурах ЦНС: [2]

  • Обонятельная система
  • Таламус
  • Пирамидный слой гиппокампа
  • Слой Пуркинье мозжечка

а адренорецептор α 2C локализован в структурах ЦНС: [2]

  • Средний мозг
  • Таламус
  • Миндалевидное тело
  • Ганглии задних корешков
  • Обонятельная система
  • Гиппокамп
  • Кора головного мозга
  • Базальный ганглий
  • Черная субстанция
  • Вентральный покров

Эффекты [ править ]

Α 2 -адренергический рецептор обычно располагается на предсостоящих окончаниях сосудов, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. [3] Он также расположен на гладкомышечных клетках некоторых кровеносных сосудов, например, в артериолах кожи или в венах, где он находится рядом с более многочисленным α 1 -адренергическим рецептором. [3] α 2 -адренергический рецептор связывает как норэпинефрин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами, так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норэпинефрин с немного более высоким сродством. [4]Он выполняет несколько общих функций с α 1 -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α 2 -адренергических рецепторов часто используются в ветеринарной анестезии, где они влияют на седативный эффект , расслабление мышц и обезболивание посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). [5]

Общие [ править ]

Общие эффекты включают:

  • Подавление высвобождения норадреналина ( норадреналина ) по отрицательной обратной связи. [3]
  • Преходящая гипертензия (повышение артериального давления), за которой следует стойкая гипотензия (снижение артериального давления). [5]
  • Сужение сосудов некоторых артерий [6]
  • Сужение сосудов к сердцу ( коронарная артерия ); [7] однако степень этого эффекта может быть ограничена и может быть сведена на нет сосудорасширяющим эффектом рецепторов β 2 [8]
  • Сужение гладкой мускулатуры некоторых сосудов [9]
  • Веноконстрикция вен [10]
  • Уменьшение моторики гладких мышц в желудочно - кишечном тракте [11]
  • Подавление липолиза [9]
  • Облегчение когнитивных функций, связанных с префронтальной корой ( префронтальная кора ; рабочая память, внимание, исполнительные функции и т. Д.) [12]
  • Седативный эффект [12]
  • Анальгезия

Индивидуальный [ править ]

Индивидуальные действия рецептора α 2 включают:

  • Опосредует синаптическую передачу в пре- и постсинаптических нервных окончаниях
    • Уменьшает высвобождение ацетилхолина [13]
    • Уменьшает высвобождение норадреналина [13]
      • Подавляет систему норадреналина в головном мозге
  • Ингибирование [14] из липолиза в жировой ткани [15]
  • Подавление высвобождения инсулина в поджелудочной железе [15]
  • Индукция высвобождения глюкагона из поджелудочной железы
  • Скопление тромбоцитов
  • Сужение сфинктеров в желудочно - кишечном тракте
  • Снижение секреции слюнной железы [5]
  • Расслабление желудочно-кишечного тракта (пресинаптический эффект)
  • Снижение продукции водянистой влаги цилиарным телом

Сигнальный каскад [ править ]

Субъединица α ингибиторного G-белка - G i отделяется от G-белка [16] и связывается с аденилатциклазой . Это вызывает инактивацию аденилатциклазы, что приводит к снижению цАМФ, продуцируемого АТФ, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. PKA не может активироваться с помощью цАМФ, поэтому белки, такие как киназа фосфорилазы, не могут фосфорилироваться с помощью PKA. В частности, киназа фосфорилазы отвечает за фосфорилирование и активацию гликогенфосфорилазы., фермент, необходимый для расщепления гликогена. Таким образом, в этом пути последующий эффект инактивации аденилатциклазы заключается в снижении распада гликогена.

Расслабление моторики желудочно-кишечного тракта происходит за счет пресинаптического ингибирования [13], где передатчики ингибируют дальнейшее высвобождение за счет гомотропных эффектов.

Лиганды [ править ]

Агонисты
  • 4-NEMD
  • 7-Me-марсанидин (также агонист I 1 )
  • Agmatine (также я агонист , NMDA , 5-НТ3 , никотиновая антагонист и БД ингибитор)
  • Апраклонидин
  • Бримонидин
  • Каннабигерол (также действует как антагонист рецептора 5-HT1A с умеренным сродством и антагонист рецептора CB1 с низким сродством ).
  • Клонидин (также агонист I 1 )
  • Детомидин
  • Дексмедетомидин
  • Фадолмидин
  • Guanabenz
  • Гуанфацин
  • Лофексидин
  • Марсанидин
  • Медетомидин
  • Метамфетамин [17]
  • Мивазерол
  • Рилменидин (также I- агонист )
  • Ромифидин
  • Талипексол (также агонист дофамина)
  • Тиаменидин
  • Тизанидин
  • Толонидин
  • Ксилазин
  • Ксилометазолин [18]
Частичные агонисты
  • Оксиметазолин (также агонист α1 ) [18]
  • TDIQ [19]
Антагонисты
  • 1-PP (активный метаболит буспирона и гепирона )
  • Арипипразол
  • Азенапин
  • Атипамезол
  • Циразолин
  • Клозапин
  • Эфароксан
  • Идазоксан
  • Лурасидон
  • Мелпероне
  • Миансерин
  • Миртазапин
  • Napitane
  • Оланзапин
  • Палиперидон (также основной активный метаболит рисперидона )
  • Феноксибензамин
  • Фентоламин
  • Пирибедил [20] [21]
  • Раувольсцин
  • Рисперидон
  • Ротиготин ( антагонист α 2B , неселективный)
  • Кветиапин
  • Норкветиапин (первичный активный метаболит кветиапина )
  • Сетиптилин
  • Толазолин
  • Йохимбин
  • Зипразидон
  • Зотепин (снято с производства)
Аффинность связывания (K i в нМ) и клинические данные по ряду альфа-2 лигандов [22] [23] [24] [25]
Препарат, средство, медикаментα 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2CПоказанияПуть администрированияБиодоступностьПериод полувыведенияФерменты метаболизмаСвязывание с белками
Агонисты
Клонидин316,23316,23125,8942,92106,31233,1Гипертония, СДВГ , обезболивание, седативный эффектПероральный, эпидуральный , трансдермальный75-85% (ИК), 89% (XR)12-16 часовCYP2D620-40%
Дексмедетомидин199,53316,2379,236,1318,4637,72Процедурная седация и седация в интенсивной терапииIV100%6 минут94%
Гуанфацин???71,811200,22505,2Гипертония, СДВГУстный80-100% (ИК), 58% (XR)17 ч (ИК), 18 ч (XR)CYP3A470%
Ксилазин???5754,43467,4> 10000Ветеринарная седация?????
Ксилометазолин???15,141047,13128,8Заложенность носаИнтраназальный????
Антагонисты
Азенапин1.2??1.20,321.2Шизофрения, биполярное расстройствоСублингвальный35%24 чCYP1A2 и UGT1A495%
Клозапин1,627?37256Шизофрения, резистентная к лечениюУстный50-60%12 часовCYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D697%
Миансерин74??4.8273.8ДепрессияУстный20%21-61 чCYP3A495%
Миртазапин500??20?18ДепрессияУстный50%20-40 часовCYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A485%

Агонисты [ править ]

Основная статья: альфа-адренергический агонист

Норэпинефрин имеет более высокое сродство к рецептору α 2, чем адреналин , и поэтому меньше относится к функциям последнего. [13] неселективные & alpha ; 2 - агонисты включают антигипертензивные наркотики клонидин , [13] , которые могут быть использованы для снижения кровяного давления и уменьшить приливы , связанные с менопаузой. Клонидин также успешно использовался по показаниям, превышающим то, что можно было бы ожидать от простого препарата для снижения артериального давления: недавно он показал положительные результаты у детей с СДВГ , страдающих тиками, возникающими в результате лечения стимуляторами ЦНС.лекарство, такое как Adderall XR или метилфенидат ; [26] клонидин также помогает облегчить симптомы отмены опиоидов . [27] Гипотензивный эффект клонидина первоначально был приписан его агонистическому действию на пресинаптические α 2 рецепторы, которые действуют как понижающий регулятор количества норэпинефрина, высвобождаемого в синаптической щели , например ауторецептора . Однако теперь известно, что клонидин связывается с имидазолиновыми рецепторами с гораздо большим сродством, чем α 2рецепторы, которые могли бы объяснить его применение вне области только гипертонии. Рецепторы имидазолина встречаются в солитарном ядре, а также в центрально-латеральном мозговом веществе . Теперь считается, что клонидин снижает кровяное давление через этот центральный механизм. Другие неселективные агонисты включают дексмедетомидин , лофексидин (другие антигипертензивный), TDIQ (частичный агонист), тизанидин (в спазмах , судорога ) и ксилазин . Ксилазин используется в ветеринарии .

В Европейском союзе дексмедетомидин получил разрешение на продажу от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 10 августа 2012 г. под торговой маркой Dexdor . [28] Он показан для седации в отделении интенсивной терапии пациентам, нуждающимся в ИВЛ.

У других видов, кроме человека, это иммобилизирующий и анестезирующий препарат, предположительно также опосредованный α 2 -адренергическими рецепторами, поскольку он отменяется йохимбином, антагонистом α 2 .

Селективные агонисты α 2A включают гуанфацин (антигипертензивное средство) и бримонидин (UK 14 304).

( R ) -3-нитробифенилин является селективным агонистом α 2C, а также слабым антагонистом подтипов α 2A и α 2B . [29] [30]

Антагонисты [ править ]

Основная статья: альфа-блокатор

Неселективные альфа-блокаторы включают A-80426, атипамезол , феноксибензамин , эфароксан , идазоксан * [13] (экспериментальный), [31] и SB-269,970 .

Йохимбин * [13] является относительно селективным блокатором альфа-2, который исследовался в качестве средства лечения эректильной дисфункции.

Тетрациклические антидепрессанты миртазапин и миансерин также являются мощными антагонистами альфа-альфа, причем миртазапин более селективен в отношении альфа 2 подтипа (примерно в 30 раз больше, чем у альфа 1 ), чем миансерин (примерно в 17 раз).

Селективные блокаторы α 2A включают BRL-44408 и RX-821,002.

Селективные блокаторы α 2B включают ARC-239 и имилоксан .

Селективные блокаторы α 2C включают JP-1302 и спироксатрин , последний также является антагонистом серотонина 5-HT 1A .

См. Также [ править ]

  • Адренергический рецептор

Ссылки [ править ]

  1. ^ Ruuskanen JO, Xhaard Н, Marjamäki А, Salaneck Е, Салминен Т, Ян Ю.Л., Postlethwait JH, Джонсон М. С., Larhammar Д, Шейнин М (январь 2004). «Идентификация дублированного четвертого подтипа альфа2-адренергических рецепторов путем клонирования и картирования пяти генов рецепторов у рыбок данио» . Молекулярная биология и эволюция . 21 (1): 14–28. DOI : 10.1093 / molbev / msg224 . PMID  12949138 .
  2. ^ a b c Сондерс, С; Limbird, LE (ноябрь 1999 г.). «Локализация и транспорт подтипов альфа2-адренорецепторов в клетках и тканях». Фармакология и терапия . 84 (2): 193–205. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (99) 00032-7 . PMID 10596906 . 
  3. ^ a b c Сердечно-сосудистая физиология, 3-е издание, Arnold Publishers, Levick, JR, Глава 14.1, Симпатические сосудосуживающие нервы
  4. Перейти ↑ Boron, Walter F. (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . п. 360.
  5. ^ a b c Хан, ЗП; Фергюсон, CN; Джонс, РМ (февраль 1999 г.). «Агонисты рецепторов альфа-2 и имидазолина. Их фармакология и терапевтическая роль» . Анестезия . 54 (2): 146–65. DOI : 10.1046 / j.1365-2044.1999.00659.x . PMID 10215710 . 
  6. ^ Гудман Гилман, Альфред. Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии . Издание десятое. МакГроу-Хилл (2001): стр. 140.
  7. ^ Вудман OL, Vatner SF (1987). «Сужение коронарных сосудов, опосредованное α 1 - и α 2 -адренорецепторами у собак в сознании». Являюсь. J. Physiol . 253 (2 Pt 2): H388–93. DOI : 10.1152 / ajpheart.1987.253.2.H388 . PMID 2887122 . 
  8. ^ Вс, D .; Хуанг, А .; Mital, S .; Кичук, М.Р .; Marboe, CC; Addonizio, LJ; Michler, RE; Коллер, А .; Хинтце, TH; Кейли, Г. (2002). «Норэпинефрин вызывает опосредованное бета2-рецептором расширение изолированных коронарных артериол человека» . Тираж . 106 (5): 550–555. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000023896.70583.9F . PMID 12147535 . 
  9. ^ a b Базовая и клиническая фармакология, 11-е издание, McGrawHill LANGE, Katzung Betram G .; Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметические препараты
  10. Перейти ↑ Elliott J (1997). «Альфа-адренорецепторы в пальцевых венах лошади: доказательства наличия как α 1, так и α 2 -рецепторов, опосредующих сужение сосудов». J. Vet. Pharmacol. Ther . 20 (4): 308–17. DOI : 10.1046 / j.1365-2885.1997.00078.x . PMID 9280371 . 
  11. ^ Саграда А, Fargeas МДж, Буено L (1987). «Вовлечение α 1 и α 2 адренорецепторов в постлапаротомические кишечные двигательные нарушения у крыс» . Кишечник . 28 (8): 955–9. DOI : 10.1136 / gut.28.8.955 . PMC 1433140 . PMID 2889649 .  
  12. ^ Б Арнстен, AFT (26 июля 2007). «Альфа-2 агонисты в лечении СДВГ» . Медицинская психиатрия . WebMD . Проверено 13 ноября 2013 года .
  13. ^ Б с д е е г Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4. Стр. Решебника 163
  14. ^ Райт EE, Симпсон ER (1981). «Ингибирование липолитического действия бета-адренергических агонистов в адипоцитах человека альфа-адренергическими агонистами» . J. Lipid Res . 22 (8): 1265–70. PMID 6119348 . 
  15. ^ a b Фитцпатрик, Дэвид; Первес, Дейл; Августин, Джордж (2004). «Таблица 20: 2». Неврология (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  16. ^ Коу Цинь; Пуджа Р. Сетхи; Невин А. Ламберт (август 2008 г.). «Изобилие и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, связанные с G-белками, и G-белки» . Журнал FASEB . 22 (8): 2920–2927. DOI : 10.1096 / fj.08-105775 . PMC 2493464 . PMID 18434433 .  
  17. ^ «Метамфетамин - цели» . DrugBank . Университет Альберты. 8 февраля 2013 . Проверено 31 декабрю 2013 .
  18. ^ a b Haenisch, B .; Walstab, J .; Herberhold, S .; Bootz, F .; Чайкин, М .; Ramseger, R .; Бениш, Х. (2009). «Агонистическая активность оксиметазолина и ксилометазолина в отношении альфа-адренорецепторов». Фундаментальная и клиническая фармакология . 24 (6): 729–739. DOI : 10.1111 / j.1472-8206.2009.00805.x . PMID 20030735 . 
  19. ^ Янг, R; CNS Drug Rev. (2007 г.); и другие. (2007). «TDIQ (5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диоксоло [4,5-g] изохинолин): открытие, фармакологические эффекты и терапевтический потенциал» . Обзоры наркотиков ЦНС . 13 (4): 405–22. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2007.00022.x . PMC 6494129 . PMID 18078426 .  
  20. ^ Миллан MJ, Cussac D, Milligan G и др. (Июнь 2001 г.). «Противопаркинсонический агент пирибедил проявляет антагонистические свойства нативных, крысинских и клонированных человеческих альфа (2) -адренорецепторов: клеточная и функциональная характеристика» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 297 (3): 876–87. PMID 11356907 . 
  21. ^ Гобер A, Di Cara B, L Cistarelli, Миллан MJ (апрель 2003). «Пирибедил усиливает высвобождение ацетилхолина в лобно-мозговой оболочке и гиппокампе у свободно движущихся крыс путем блокады альфа-2А-адренорецепторов: сравнение диализа с талипексолом и хинелораном в отсутствие ингибиторов ацетилхолинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (1): 338–46. DOI : 10,1124 / jpet.102.046383 . PMID 12649387 . 
  22. ^ Рот, BL; Дрискол, Дж (12 января 2011 г.). « База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Проверено 27 ноября 2013 года .
  23. ^ "Medscape Multispecialty - Домашняя страница" . WebMD . Проверено 27 ноября 2013 года .[ требуется полная цитата ]
  24. ^ "Управление лечебными товарами - Домашняя страница" . Департамент здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 года .[ требуется полная цитата ]
  25. ^ "Daily Med - Домашняя страница" . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 27 ноября 2013 года .[ требуется полная цитата ]
  26. ^ Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (2002). «Метилфенидат и клонидин помогают детям с СДВГ и тиками».
  27. ^ "Клонидин оральное использование" . Web MD.
  28. ^ «Резюме EPAR для общественности: Dexdomitor» (PDF) . www.ema.europa.eu/ema/ . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 22 июля 2017 года .
  29. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F, Ghelfi F, Giannella M, Paris H, Piergentili A, Quaglia W, Schaak S, Vesprini C, Pigini M (август 2007). «Модуляция профиля альфа2-адренорецепторов. 3.1 (R) - (+) - м-нитробифенилин, новый эффективный селективный агонист альфа2С-подтипа». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3964–8. DOI : 10.1021 / jm061487a . PMID 17630725 . 
  30. ^ Дель Белло, Фабио; Маттиоли, Лаура; Гельфи, Франческа; Джаннелла, Марио; Пьерджентили, Алессандро; Квалья, Вильма; Кардиналетти, Клаудиа; Perfumi, Марина; Томас, Рассел Дж .; Занелли, Уго; Марчиоро, Карла; Даль Син, Микеле; Пигини, Мария (11 ноября 2010 г.). «Плодотворная комбинация адренергического α2C-агонизма / α2A-антагонизма для предотвращения и противодействия толерантности и зависимости от морфина». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7825–7835. DOI : 10.1021 / jm100977d .
  31. ^ "online-medical-dictionary.org" . Архивировано из оригинала на 2007-08-24 . Проверено 26 декабря 2007 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Адренорецепторы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.