Модель анизотропной сети

Модель анизотропной сети использует сеть упругих масс и пружин для представления биологических макромолекул ( модель эластичной сети )

Модель анизотропной сети (ANM) - это простой, но мощный инструмент, созданный для анализа белков в нормальном режиме , который успешно применяется для изучения взаимосвязи между функцией и динамикой многих белков . По сути, это модель упругой сети для атомов Cα со ступенчатой ​​функцией для зависимости силовых постоянных от расстояния между частицами.

Теория [ править ]

Модель анизотропной сети была представлена ​​в 2000 году (Atilgan et al., 2001; Doruker et al., 2000), вдохновленная новаторской работой Тириона (1996), за которой последовала разработка модели сети Гаусса (GNM) (Bahar et al. al., 1997; Haliloglu et al., 1997), а также работой Hinsen (1998), впервые продемонстрировавшей обоснованность выполнения EN NMA на уровне остатков.
Он представляет биологическую макромолекулу как упругую сеть масс и пружин, чтобы объяснить внутренние движения белка, подверженного гармоническому потенциалу. В сети каждый узел представляет собой атом Cα остатка, а пружины представляют собой взаимодействия между узлами. Общий потенциал - это сумма гармонических потенциалов между взаимодействующими узлами. Чтобы описать внутренние движения пружины, соединяющей два атома, существует только одна степень свободы . Качественно это соответствует сжатию и расширению пружины в направлении, заданном расположением двух атомов. Другими словами, ANM является расширением модели сети Гаусса до трех координат на атом, что позволяет учитывать направленность.

Сеть включает в себя все взаимодействия в пределах расстояния отсечения, которое является единственным предопределенным параметром в модели. Информация об ориентации каждого взаимодействия относительно глобальной системы координат учитывается в матрице констант силы (H) и позволяет предсказывать анизотропные движения. Рассмотрим подсистему, состоящую из узлов i и j, пусть r _i = (x _i y _i z _i ) и пусть r _j = (x _j y _j z _j ) - мгновенные положения атомов i и j. Равновесное расстояние между атомами представлено как s _ij ^O, а мгновенное расстояние равно s _ij. Для пружины между i и j гармонический потенциал в терминах неизвестной жесткости пружины γ определяется как:

${\ displaystyle V_ {ij} = {\ gamma \ over 2} {(s_ {ij} - {s_ {ij}} ^ {o})} ^ {2}}$

Вторые производные потенциала V _ij по компонентам r _i оцениваются в положении равновесия, то есть s _ij ^O = s _ij , равны

${\displaystyle {\partial ^{2}V_{ij} \over \partial {x_{i}}^{2}}={\partial ^{2}V_{ij} \over \partial {x_{j}}^{2}}={\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}^{2}}$

${\displaystyle {\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\partial y_{j}}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}{(y_{j}-y_{i})}}$

Вышеизложенное является прямым результатом одного из ключевых предположений, лежащих в основе ANM, - что данная кристаллическая структура является энергетическим минимумом и не требует минимизации энергии.

Силовая постоянная системы может быть описана Матрицей Гессе - (вторая частная производная потенциала V):

${\displaystyle \mathrm {H} ={\begin{bmatrix}{H_{ii}}&{H_{ij}}\\{H_{ji}}&{H_{jj}}\end{bmatrix}}}$

Каждый элемент Hi, j представляет собой матрицу 3 × 3, которая содержит информацию об анизотропии относительно ориентации узлов i, j. Каждая такая подматрица (или «суперэлемент» гессиана) определяется как:

${\displaystyle H_{ij}={\begin{bmatrix}{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\partial z_{j}}\end{bmatrix}}}$

Используя определение потенциала, гессиан можно разложить как

${\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}{(x_{j}-x_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(y_{j}-y_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(z_{j}-z_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(z_{j}-z_{i})}\end{bmatrix}}}$

что тогда можно записать как,

${\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}\\y_{j}-y_{i}\\z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}&y_{j}-y_{i}&z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}}$

Здесь матрица силовых констант или матрица гессиана H содержит информацию об ориентации узлов, но не о типе взаимодействия (например, является ли взаимодействие ковалентным или нековалентным, гидрофобным или негидрофобным и т. Д. ). Кроме того, напрямую не учитывается расстояние между взаимодействующими узлами. Чтобы учесть расстояние между взаимодействиями, мы можем взвесить каждое взаимодействие между узлами i, j на расстояние sp. Новые недиагональные элементы матрицы Гессе принимают следующую форму, где p - эмпирический параметр:
${\displaystyle H_{ij}={-1 \over {s_{ij}}^{p+2}}{\begin{bmatrix}{(X_{j}-X_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Y_{j}-Y_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Z_{j}-Z_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\end{bmatrix}}}$

Аналогом Кирхгофа матрицы Г из GNM просто (1 / γ) Η в АОД. Его разложение дает 3N - 6 ненулевых собственных значений, и 3N - 6 собственных векторов, которые отражают соответствующие частоты и формы отдельных мод. Обратный к, который содержит желаемую информацию о флуктуациях, состоит из N x N суперэлементов, каждый из которых масштабируется с помощью матрицы корреляций 3 x 3 между компонентами пар векторов флуктуаций. Гессиан, однако, не является обратимым, так как его ранг равен 3N-6 (6 переменных, отвечающих за движение твердого тела). Другими словами, собственные значения, соответствующие жесткому движению, равны 0, в результате чего определитель равен 0, что делает матрицу необратимой. Для получения псевдообратного решения получается решение задачи на собственные значения:

${\displaystyle H=U\Lambda {U^{T}}}$

Псевдо-обратный составлен из собственных векторов 3N-6 и их соответствующих ненулевых собственных значений. Где λi - собственные значения H, отсортированные по размеру от малого к большому, а Ui - соответствующие собственные векторы. Собственные векторы (столбцы матрицы U) описывают направление колебаний и относительную амплитуду в различных модах.

Сравнение ANM и GNM [ править ]

И ANM, и GNM основаны на модели эластичной сети. GNM доказал свою способность точно описывать колебательную динамику белков и их комплексов в многочисленных исследованиях. В то время как GNM ограничивается оценкой среднеквадратичных смещений и взаимных корреляций между флуктуациями, движение проецируется в пространство мод N измерений, подход ANM позволяет нам оценивать предпочтения направления и, таким образом, обеспечивает трехмерное описание 3N - 6 внутренних режимов.

Было замечено, что прогнозы флуктуаций GNM лучше согласуются с экспериментами, чем рассчитанные с помощью ANM. Более высокая производительность GNM может быть связана с его основным потенциалом, который учитывает ориентационные деформации в дополнение к изменениям расстояния.

Оценка модели [ править ]

ANM был оценен на большом наборе белков, чтобы установить оптимальные параметры модели, которые достигают максимальной корреляции с экспериментальными данными и его пределами точности и применимости. ANM оценивается путем сравнения флуктуаций, предсказываемых теорией, и флуктуаций, наблюдаемых экспериментально (B-факторы, хранящиеся в PDB). Во время оценки были сделаны следующие наблюдения за поведением моделей.

• ANM нечувствителен к выбору расстояния отсечки в определенном диапазоне, как GNM.
• Взвешивание взаимодействий по расстоянию улучшает корреляцию.
• Показано, что колебания остатков в глобулярных белках предсказываются более точно, чем в неглобулярных белках.
• Существенное улучшение согласия с экспериментом наблюдается с увеличением разрешения исследуемой структуры.
• При понимании того, как точность предсказанных колебаний связана с доступностью растворителя, предсказания для захороненных остатков, как показано, значительно лучше согласуются с экспериментальными данными по сравнению с данными, полученными при воздействии растворителя.
• Полярные / заряженные остатки предсказываются более точно, чем гидрофобные, что является возможным следствием вовлечения поверхностных гидрофобных остатков в контакты кристаллов.

Приложения ANM [ править ]

Недавние заметные применения ANM, где он оказался многообещающим инструментом для описания коллективной динамики биомолекулярной системы, включают исследования:
- Гемоглобина , Chunyan et al., 2003.
- Вируса гриппа, Hemagglutinin A, Isin и др., 2002.
- Тубулин , Кескин и др., 2002.
- Обратная транскриптаза ВИЧ-1 в комплексе с различными ингибиторами, Темиз и Бахар, 2002.
- Протеаза ВИЧ-1 , Мичелетти и др., 2004; Vincenzo et al., 2006.
- ДНК-полимераза, Delarue и Sanejouand, 2002.
- Моторные белки.Чжэн и Брукс, 2005; Чжэн и Брукс, 2005; Zheng and Doniach, 2003.
- Мембранные белки, включая калиевые каналы, Шривастава и Бахар, 2006.
- Родопсин , Рейдер и др., 2004.
- Никотиновый рецептор ацетилхолина , Хунг и др., 2005; . Тэли и др, 2005.
- Вспомогательная активность семейства 9 и вспомогательный активность семьи 10 семейство литических полисахаридных монооксигеназ по Арора и др, 2019. [1] и несколько больше.

Веб-серверы ANM [ править ]

Веб-сервер ANM, разработанный Eyal E, Yang LW, Bahar I. в 2006 году, представляет собой веб-интерфейс для выполнения расчетов ANM, основными сильными сторонами которого являются быстрые вычислительные возможности и удобные графические возможности для анализа и интерпретации. выходы.
- Веб-сервер анизотропной сетевой модели. [2]
- сервер ANM. [3]

Ссылки [ править ]

1. Анизотропия флуктуационной динамики белков с моделью упругой сети, AR Atilgan et al., Biophys. J. 80, 505 (2001).
2. Анизотропная сетевая модель: систематическая оценка и новый веб-интерфейс, Эяль Э., Ян Л.В., Бахар И. Биоинформатика. 22, 2619–2627, (2006).
3. Динамика белков, предсказанная с помощью моделирования молекулярной динамики и аналитических подходов: применение к ингибитору альфа-амилазы, Дорукер, П., Атилган, А. Р. и Бахар, I., Proteins, 15, 512-524, (2000).
4. Хинсен, К. (1998) Анализ движений доменов с помощью приблизительных расчетов нормального режима, Proteins, 33, 417-429. PMID  11159421
5. Бахар, И. и другие. (1997) Прямая оценка тепловых флуктуаций белков с использованием однопараметрического гармонического потенциала. Фолд Дес, 2, 173-181
6. Ченнубхотла, С. и другие. (2005) Эластичные сетевые модели для понимания биомолекулярных механизмов: от ферментов до супрамолекулярных ансамблей. Phys Biol, 2, S173-S180.
7. Цуй, К. и Бахар, I. (2006) Анализ нормального режима: теория и приложения к биологическим и химическим системам. Chapman & Hall / CRC, Бока-Ратон, Флорида.
8. Arora et al. (2019) Структурная динамика литических полисахаридных моноксигеназ выявляет очень гибкую область связывания субстрата. J. Mol Graph Model, 88, 1-10. [4]

См. Также [ править ]

• Гауссова сетевая модель