Ингибитор ароматазы
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с ингибитора ароматазы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ингибитор ароматазы
Класс наркотиков
Анастрозол.svg
Анастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат для лечения рака молочной железы .
Идентификаторы класса
СинонимыИнгибиторы синтеза эстрогенов; Ингибиторы эстрогенсинтазы; Блокаторы эстрогена
ИспользоватьРак груди , бесплодие , преждевременное половое созревание , медикаментозный аборт , гинекомастия , эндометриоз , низкорослость и др .
Код УВДL02BG
Биологическая мишеньароматаза
Химический классстероидный ; Нестероидный
В Викиданных

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) представляют собой класс препаратов, используемых для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе и у мужчин, [1] [2] и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по прямому назначению для снижения конверсии эстрогена при экзогенном добавлении тестостерона . Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском рака молочной железы.

Ароматаза – это фермент , который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормоноположительный рак груди и яичников требует роста эстрогена, ИИ принимаются либо для блокирования производства эстрогена, либо для блокирования действия эстрогена на рецепторы.

Медицинское использование

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогенов вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях организма. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, было доказано, что снижение выработки эстрогена в месте возникновения рака (т. е. в жировой ткани груди) с помощью ингибиторов ароматазы является эффективным средством лечения гормоночувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [3] Ингибиторы ароматазы, как правило, не используются для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе, потому что до менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз для увеличениясекреция гонадотропина , который, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению продукции андрогенов . Повышенный уровень гонадотропина также активирует промотор ароматазы, увеличивая выработку ароматазы в условиях повышенного андрогенного субстрата . Это будет противодействовать эффекту ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий уровень эстрогена увеличится.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Хотя тамоксифен ( SERM ) традиционно был препаратом выбора, но исследование ATAC показало, что ИА дает превосходные клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованным раком молочной железы с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы . [ нужна ссылка ]Испытания ИА в адъювантной терапии, когда они назначаются для предотвращения рецидива после операции по поводу рака молочной железы, показывают, что они связаны с лучшей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний с традиционным анализом показали, что ИА имеют общее преимущество в выживаемости. по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [4]

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон , одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [5]

Индукция овуляции

Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозолом была предложена для индукции овуляции для лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития ребенка , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. е. двойни или тройни), а также к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином . но не с кломифеном . [6]

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боль в суставах . Мужчины, по-видимому, не проявляют такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. [7] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но они также имеют другой серьезный побочный эффект, остеонекроз челюсти . Поскольку статины укрепляют кости, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и подозрения на сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. [8]Более распространенные побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие , агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность , почечную недостаточность , выпадение волос [ 9] [10] и дисфункцию печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников подвержены более высокому риску развития нежелательных явлений. [11]

Механизм действия

Часто используемые для лечения рака у женщин в постменопаузе, ИА блокируют превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака молочной железы (ИА также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени). обычно так). На диаграмме надпочечники (1) выделяют андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки молочной железы (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не ИА (7), которые предотвращают фермент CYP19A1 (также известный как ароматаза или эстрогенсинтаза). ) (6) от катализа реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме Часть А представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет блокировку этого превращения ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли молочной железы.

Ингибиторы ароматазы действуют путем ингибирования действия фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены в процессе, называемом ароматизацией. Поскольку ткань молочной железы стимулируется эстрогенами, снижение их продукции является способом подавления рецидива ткани опухоли молочной железы. Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе , в то время как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (вне ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях головного мозга .. Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген ускользает от местного метаболизма и распространяется в систему кровообращения . [12]

  • в
  • т
  • е
Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибирования аКласс бИС 50 с
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день перорально?Тип I?
100 мг 3 раза в неделю в/ м?
Роглетимид200 мг 2 раза в день внутрь
400 мг 2 раза в день внутрь
800 мг 2 раза в день внутрь		50,6%
63,5%
73,8%		Тип II?
Аминоглутетимид250 мг мг 4 раза в день перорально90,6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз/день п
/о 125 мг 2 раза/день п
/о 250 мг 1 раз/день п /о		72,3%
70,0%
57,3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно
500 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно
500 мг 1 раз в 1 неделю внутримышечно		84,8%
91,9%
92,5%
Фадрозол1 мг 1 раз/день внутрь
2 мг 2 раза/день внутрь		82,4%
92,6%		Тип II?
В третьихЭкземестан25 мг 1 раз/день перорально97,9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз/день п
/о 10 мг 1 раз/день п /о		96,7–97,3%
98,1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1 раз/день перорально
2,5 мг 1 раз/день перорально		98,4%
98,9%–>99,1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: а = у женщин в постменопаузе . b = Тип I: стероидный , необратимый ( сайт связывания субстрата ). Тип II: нестероидный , обратимый (связывание и вмешательство в фрагмент гема цитохрома Р450 ). c = В гомогенатах рака молочной железы . Источники: см. шаблон.

Типы

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака молочной железы: [13]

  • Необратимые стероидные ингибиторы, такие как экземестан (аромазин), образуют постоянную и дезактивирующую связь с ферментом ароматазы.
  • Нестероидные ингибиторы, такие как триазолы анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), ингибируют синтез эстрогена за счет обратимой конкуренции.
См. Также: Стероидные ингибиторы ароматазы .

Члены

Аримидекс ( анастрозол ) 1 мг таблетки

Ингибиторы ароматазы (ИИ) включают:

Неселективный

  • Аминоглутетимид (Элиптен, Цитадрен, Ориметен)
  • Тестолактон (Теслак)

Селективный

  • Анастрозол (Аримидекс)
  • Летрозол (Фемара)
  • Экземестан (Аромазин)
  • Ворозоле (Р-76713; Ривизор)
  • Форместан (Лентарон)
  • Фадрозол (Афема)

Неизвестный

  • 1,4,6-андростатриен-3,17-дион (АТД)
  • 4-Андростен-3,6,17-трион («6-ОКСО»)

В дополнение к фармацевтическим ИА некоторые природные элементы обладают ингибирующим действием на ароматазу, например, листья дамианы .

История

Разработка ингибиторов ароматазы была впервые начата работой британского фармаколога Анджелы Броди из Медицинской школы Университета Мэриленда , которая впервые продемонстрировала эффективность форместана в клинических испытаниях в 1982 году. [14] Препарат был впервые выпущен на рынок в 1994 году. [15]

Были предприняты исследования и исследования для изучения использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. [16] Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение уровня тестостерона, включая первичный гипогонадизм . [17] Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке с помощью ферментных анализов , при этом белые грибы продемонстрировали наибольшую способность ингибировать фермент. [18] [19] ИА также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания. [20]

Исследование

Исследования показывают, что обыкновенный столовый гриб обладает антиароматазными свойствами [21] и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование привычек питания 2018 женщин на юго-востоке Китая методом «случай-контроль» показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком молочной железы была примерно на 50% ниже. . У китаянок, которые употребляли грибы и зеленый чай , заболеваемость раком молочной железы была на 90% ниже. [22] Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китайскими женщинами юго-восточного Китая.

Было обнаружено, что экстракт травы дамианы (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая выделенные соединения пиноцембрин и акацетин . [23] [ нужен лучший источник ] [24] [ нужен лучший источник ]

Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы

Название видаРаспространенное имяСемьяТип
Эскулюс голыйконский каштан из ОгайоГиппокастановыеРастение
Agaricus bisporusДетский шампиньонАгариковыеГрибок
лук сп.Белый луклилейныеРастение
Альпиния пурпурнаяКрасный имбирьИмбирныеРастение
Brassica oleraceaЦветная капустакрестоцветныеРастение

[25]

Смотрите также

  • Ингибитор CYP17A1
  • Терапия депривации эстрогена
  • Селективный деструктор рецепторов эстрогена

использованная литература

  1. ^ Хассет, Майкл Дж .; Сомерфилд, Марк Р.; Джордано, Шэрон Х. (2020). «Лечение рака молочной железы у мужчин: сводка рекомендаций ASCO» . Онкологическая практика JCO . 16 (8): e839–e843. doi : 10.1200/JOP.19.00792 . PMID  32091951 . S2CID  211475185 .
  2. ^ «Гормональная терапия рака молочной железы у мужчин» .
  3. ^ Хауэлл А., Кьюзик Дж., Баум М., Баздар А., Доусетт М., Форбс Дж. Ф., Хоктин-Боэс Г., Хоутон Дж., Локер Г.Ю., Тобиас Дж. С. (2005). «Результаты исследования ATAC (Аримидекс, Тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Ланцет . 365 (9453): 60–2. doi : 10.1016/S0140-6736(04)17666-6 . PMID 15639680 . S2CID 8350282 .  
  4. ^ Серуга Б., Таннок И.Ф. (2009). «Предварительное использование ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии рака груди: у императора нет одежды». Дж. Клин. Онкол . 27 (6): 840–2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . doi : 10.1200/JCO.2008.19.5594 . PMID 19139426 .  
  5. ^ Шульман, Д.И.; Фрэнсис, Г.Л.; Палмерт, MR; Югстер, EA; Комитет по лекарствам и терапии Детского эндокринного общества Лоусона Уилкинса (апрель 2008 г.). «Применение ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и подросткового развития» . Педиатрия . 121 (4): e975–983. doi : 10.1542/пед.2007-2081 . PMID 18381525 . S2CID 39852740 .  
  6. ^ Diamond MP, Legro RS, Coutifaris R и др. (2015). «Летрозол, гонадотропин или кломифен при необъяснимом бесплодии» . N Engl J Med . 373 (13): 1230–1240. doi : 10.1056/NEJMoa1414827 . ПВК 4739644 . PMID 26398071 .  
  7. ^ Тан, РБ; и другие. (19 октября 2015 г.). «Клиническое использование ингибиторов ароматазы у взрослых мужчин». Обзоры сексуальной медицины . 2 (2): 79–90. doi : 10.1002/smrj.23 . PMID 27784593 . 
  8. ^ Эвер М.С., Глюк С. (2009). «Сердце женщины: влияние адъювантной эндокринной терапии на здоровье сердечно-сосудистой системы» . Рак . 115 (9): 1813–1826. doi : 10.1002/cncr.24219 . PMID 19235248 . S2CID 25842353 .  
  9. ^ Симпсон, Ден; Карран, Моник П.; Перри, Кэролайн М. (01.01.2004). «Летрозол: обзор его применения у женщин в постменопаузе с раком молочной железы». Наркотики . 64 (11): 1213–1230. doi : 10.2165/00003495-200464110-00005 . ISSN 0012-6667 . PMID 15161328 .  
  10. ^ Росси, А .; Иорио, А .; Скали, Э.; Фортуна, MC; Мари, Э .; Максия, К.; Джерарди, М.; Фрамарино, М.; Карлезимо, М. (01.06.2013). «Ингибиторы ароматазы вызывают «выпадение волос по мужскому типу» у женщин?» . Анналы онкологии . 24 (6): 1710–1711. doi : 10.1093/annonc/mdt170 . ISSN 0923-7534 . PMID 23696617 .  
  11. ^ «Ингибиторы ароматазы в продуктах, продаваемых как пищевые добавки: отзыв» (пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. 20 сентября 2010 г. . Проверено 9 августа 2012 г.
  12. ^ Симпсон ER (2003). «Источники эстрогена и их значение». Дж. Стероид Биохим. Мол. биол . 86 (3–5): 225–30. doi : 10.1016/S0960-0760(03)00360-1 . PMID 14623515 . S2CID 11210435 .  
  13. ^ Мокбель К. (2002). «Развивающаяся роль ингибиторов ароматазы при раке молочной железы». Междунар. Дж. Клин. Онкол . 7 (5): 279–83. doi : 10.1007/s101470200040 . PMID 12402060 . S2CID 2862849 .  
  14. ^ "Анжела Хартли Броди, доктор философии" . Медицинский центр Мэрилендского университета . Проверено 22 января 2016 г.
  15. ^ Грохол, Джон М. (21 февраля 2009 г.). «Роберт А. Вайнберг и Анджела М. Хартли Броди награждены премией Лэндона-AACR 2006 года за исследования рака» . Психоцентр . Проверено 23 января 2016 г.
  16. ^ Аттар Э., Булун С.Е. (2006). «Ингибиторы ароматазы: новое поколение лекарственных средств для лечения эндометриоза?». Плодородный. Стерильно . 85 (5): 1307–1318. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.09.064 . PMID 16647373 . 
  17. ^ Ледер Б.З., Рорер Дж.Л., Рубин С.Д., Галло Дж., Лонгкоп С. (2004). «Эффекты ингибирования ароматазы у пожилых мужчин с низким или погранично низким уровнем тестостерона в сыворотке» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 89 (3): 1174–1180. doi : 10.1210/jc.2003-031467 . PMID 15001605 . 
  18. ^ Grube BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S (2001). «Фитохимические вещества белых шампиньонов ингибируют активность ароматазы и пролиферацию клеток рака молочной железы» . Дж. Нутр . 131 (12): 3288–93. doi : 10.1093/jn/131.12.3288 . PMID 11739882 . 
  19. ^ Чен С., О С.Р., Фунг С., Хур Г., Йе Дж. Дж., Квок С. Л., Шроде Г. Э., Белури М., Адамс Л. С., Уильямс Д. (2006). «Антиароматазная активность фитохимических веществ в белых шампиньонах (Agaricus bisporus)» . Рак Рез . 66 (24): 12026–34. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . PMID 17178902 . 
  20. ^ Герой М., Викман С., Дункель Л. (2006). «Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти конечный рост у мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания». клин. Эндокринол . 64 (5): 510–3. doi : 10.1111/j.1365-2265.2006.02499.x . PMID 16649968 . S2CID 41008940 .  
  21. ^ Чен С., Као Ю.К., Лотон, Калифорния (1997). «Связывание ингибиторов ароматазы и фитоэстрогенов с ароматазой человека». Дж. Стероид Биохим. Мол. биол . 61 (3–6): 107–15. doi : 10.1016/S0960-0760(97)80001-5 . PMID 9365179 . S2CID 28593509 .  
  22. ↑ Zhang M, Huang J, Xie X, Holman CD (март 2009 г.). «Диетическое потребление грибов и зеленого чая в сочетании снижает риск рака молочной железы у китайских женщин» . Междунар. Дж. Рак . 124 (6): 1404–1408. doi : 10.1002/ijc.24047 . PMID 19048616 . S2CID 22781113 .  
  23. ^ Чжао Дж., Дасмахапатра А.К., Хан С.И., Хан И.А. (2008). «Антиароматазная активность компонентов дамианы (Turnera diffusa)». Журнал этнофармакологии . 120 (3): 387–393. doi : 10.1016/j.jep.2008.09.016 . PMID 18948180 . 
  24. ^ Шевчика К., Зидорн С. (2014). «Этноботаника, фитохимия и биоактивность рода Turnera (Passifloraceae) с акцентом на дамиану — Turnera diffusa». Журнал этнофармакологии . 152 (3): 424–443. doi : 10.1016/j.jep.2014.01.019 . PMID 24468305 . 
  25. ^ Балунас, MJ; Су, Б.; Брюггемайер, правый крайний; Кингхорн, AD (2008). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы» . Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646–682. дои : 10.2174/187152008785133092 . ПВК 3074486 . PMID 18690828 .  

внешние ссылки

  • СМИ, связанные с ингибиторами ароматазы, на Викискладе?
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Aromatase_inhibitor&oldid=1061657892 .
Contribute a better translation