Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Атикапрант
Aticaprant.svg
Клинические данные
Другие именаJNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302
Пути
администрирования		Устно [1]
Фармакокинетические данные
Биодоступность25% [1]
Ликвидация Период полураспада30–40 часов [1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 26 H 27 F N 2 O 2
Молярная масса418,512  г · моль -1
3D модель ( JSmol )

Aticaprant (коды развития JNJ-67953964 , CERC-501 и LY-2456302 ) представляет собой селективный антагонист из каппа-опиоидных рецепторов (KOR) , который первоначально был разработан Эли Лилли и в настоящее время в стадии разработки Janssen Pharmaceuticals для лечения основным депрессивное расстройство и отказ от курения . [2] [3] [4] [5] [6]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Aticaprant является мощным , селективный , короткого действия (т.е. не «инактивировать») антагонист из KOR (K я = 0,81 нМ по сравнению с 24,0 нМ и 155 нМ для ц-опиоидных рецепторов (MOR) и б-опиоидных рецепторов (DOR) соответственно; примерно 30-кратная селективность для KOR). [3] [4] [5] Было обнаружено, что препарат дозозависимо блокирует индуцированный фентанилом миоз в дозах 25 мг и 60 мг у людей (с минимальной блокадой или ее отсутствием в дозах от 4 до 10 мг), что позволяет предположить, что препарат значительно занимает и противодействует MOR в дозе не менее 25 мг, но не 10 мг или меньше. [5]Однако в более недавнем исследовании, оценивающем нейроэндокринные эффекты препарата у нормальных добровольцев и субъектов с историей кокаиновой зависимости, сообщалось о наблюдениях, согласующихся с умеренным антагонизмом MOR при дозе 10 мг. [7] В модели на животных из депрессии , было обнаружено , aticaprant иметь сильную синергическую эффективность в сочетании с другими антидепрессантами , такими как циталопрама и имипрамина . [8]

Визуализация позитронно-эмиссионной томографии показала, что KOR мозга были почти полностью насыщены препаратом через 2,5 часа после однократной дозы 10 мг, что поддерживало дозировки от 4 до 25 мг, которые атикапрант исследуется в клинических испытаниях. [6] [9] Заполняемость составила 35% для дозы 0,5 мг и 94% для дозы 10 мг. [9] Через 24 часа после введения дозы занятость рецепторов составила 19% для 0,5 мг и 82% для 25 мг. [9] Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось, и все наблюдаемые побочные эффекты были от легкой до умеренной и не считались связанными с атикапрантом. [9]

Фармакокинетика [ править ]

Пероральная биодоступность из aticaprant составляет 25% , и рассматривается как хороший. [1] Препарат быстро всасывается , максимальная концентрация достигается через 1-2 часа после приема. [1] У здоровых людей период полувыведения составляет от 30 до 40 часов. [1] Уровни циркулирующего атикапранта увеличиваются пропорционально увеличению доз. [1] Устойчивые концентрации достигаются через 6-8 дней ежедневного приема. [1] Атикапрант воспроизводимо проникает через гематоэнцефалический барьер . [6] [9]

История [ править ]

Первоначально Атикапрант был разработан Eli Lilly под кодовым названием LY-2456302. [2] Впервые он появился в научной литературе в 2010 году. [10]

В феврале 2015 года компания Cerecor Inc. объявила о приобретении у Eli Lilly прав на разработку и коммерциализацию LY-2456302 (под новым кодом разработки CERC-501). [11]

По состоянию на 2016 год атикапрант достиг фазы II клинических испытаний в качестве дополнения к терапии антидепрессантами для лечения резистентной депрессии . [12] [8] Фаза II исследования атикапранта у заядлых курильщиков была начата в начале 2016 года, и результаты исследования ожидались до конца 2016 года. [9] Атикапрант не смог достичь своей основной конечной точки в отношении отмены никотина в исследовании. [13]

В августе 2017 года было объявлено, что Cerecor продала свои права на атикапрант компании Janssen Pharmaceuticals . [14] [13] Янссен также экспериментировал с эскетамином для лечения депрессии с 2017 года. [13]

См. Также [ править ]

  • κ-опиоидных рецепторов § Антагонисты
  • Список исследуемых антидепрессантов

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч Li W, Sun H, H Chen, Yang X, L, Сяо Лю R, L, Shao Qiu Z (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов» . Трансляционная периоперационная медицина и медицина боли . 1 (2): 4–16. PMC  4871611 . PMID  27213169 .
  2. ^ a b "CERC 501" . Adis Insight . 30 января 2018.
  3. ^ a b Рорик-Кен Л. М., Уиткин Дж. М., Статник М. А., Эберле Е. Л., Маккинзи Дж. Х., Каль С. Д. и др. (Февраль 2014). «LY2456302 представляет собой новый мощный перорально биодоступный низкомолекулярный каппа-селективный антагонист с активностью в моделях на животных, предсказывающей эффективность при расстройствах настроения и аддиктивных расстройствах». Нейрофармакология . 77 : 131–44. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021 . PMID 24071566 . 
  4. ^ а б Лоу С.Л., Вонг С.Дж., Ведьмак Дж., Гонсалес С.Р., Дикинсон Г.Л., Белл Р.Л. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Безопасность, переносимость и фармакокинетическая оценка однократного и многократного возрастания доз нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 и взаимодействия лекарственного средства с этанолом у здоровых субъектов». Журнал клинической фармакологии . 54 (9): 968–78. DOI : 10.1002 / jcph.286 . PMID 24619932 . 
  5. ^ a b c Рорик-Кен Л.М., Ведьмак JW, Лоу С.Л., Гонсалес С.Р., Веллер М.А., Белл Р.Л. и др. (Октябрь 2014 г.). «Определение фармакологической селективности антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 с использованием пупиллометрии в качестве трансляционного биомаркера у крыс и человека» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 18 (2): pyu036. DOI : 10.1093 / ijnp / pyu036 . PMC 4368892 . PMID 25637376 .  
  6. ^ a b c BusinessWire (11 декабря 2015 г.). «Публикация сообщает о проникновении в мозг человека и целевом взаимодействии антагониста оральных каппа-опиоидных рецепторов Cerecor, CERC-501» .
  7. ^ Рид B, Butelman ER, Fry RS, Kimani R, Kreek MJ (март 2018). «Повторное введение Опры Каппы (LY2456302), нового селективного антагониста КОП-р короткого действия, людям с кокаиновой зависимостью и без нее» . Нейропсихофармакология . 43 (4): 928. DOI : 10.1038 / npp.2017.245 . PMC 5809790 . PMID 29422497 .  
  8. ^ а б Урбано М, Герреро М, Розен Х, Робертс Э (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 24 (9): 2021–32. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  9. ^ Б с д е е Naganawa М, Dickinson GL, Zheng MQ, Генри S, F, Vandenhende Witcher J, и др. (Февраль 2016). «Занятость рецепторов κ-опиоидного антагониста LY2456302, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии и нового радиоиндикатора 11C-LY2795050» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 356 (2): 260–6. DOI : 10,1124 / jpet.115.229278 . PMC 4727157 . PMID 26628406 .  
  10. ^ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C и др. (Март 2013 г.). «Синтез и оценка 11C-LY2795050 как радиоактивного индикатора антагониста κ-опиоидных рецепторов для ПЭТ-визуализации» . Журнал ядерной медицины . 54 (3): 455–63. DOI : 10,2967 / jnumed.112.109512 . PMC 3775344 . PMID 23353688 .  
  11. ^ «Cerecor укрепляет клинический трубопровод с приобретением готового к фазе 2 антагониста каппа-опиоидных рецепторов от Eli Lilly and Company» . cerecor.com . 20 февраля, 2015. Архивировано из оригинала на 2015-02-23 . Проверено 18 марта 2015 года .
  12. Перейти ↑ Rankovic Z, Hargreaves R, Bingham M (2012). Открытие лекарств от психических расстройств . Королевское химическое общество. С. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
  13. ^ a b c Буши Р. (август 2017 г.). «J&J добавляет в портфель новых лекарств от депрессии» . Журнал «Открытие и разработка лекарств» .
  14. ^ «Cerecor объявляет о продаже CERC-501 компании Janssen Pharmaceuticals, Inc.» . Marketwired . Август 2017 г.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Карлезон В.А., Кристал А.Д. (октябрь 2016 г.). «Каппа-опиоидные антагонисты при психиатрических расстройствах: от лаборатории до клинических испытаний» . Подавить тревогу . 33 (10): 895–906. DOI : 10.1002 / da.22500 . PMC  5288841 . PMID  27699938 .
  • Ли В, Сун Х, Чен Х, Ян Х, Сяо Л., Лю Р, Шао Л., Цю З. (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов» . Перевод Perioper Pain Med . 1 (2): 4–16. PMC  4871611 . PMID  27213169 .
  • Дхир А. (январь 2017 г.). «Исследуемые препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 26 (1): 9–24. DOI : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID  27960559 .
  • Рид, Брайан; Бутельман, Эдуардо Р.; Крик, Мэри Жанна (2017). «Эндогенная опиоидная система в зависимости и связанном с ней поведении». Текущее мнение в поведенческих науках . 13 : 196–202. DOI : 10.1016 / j.cobeha.2016.12.002 . ISSN  2352-1546 .
  • Ракеш Г., Паэ К.Ю., Масанд П.С. (август 2017 г.). «Помимо серотонина: новые антидепрессанты в будущем». Эксперт Rev Neurother . 17 (8): 777–790. DOI : 10.1080 / 14737175.2017.1341310 . PMID  28598698 .
  • Хелал М.А., Хабиб Е.С., Читтибойина А.Г. (декабрь 2017 г.). «Селективные антагонисты каппа-опиоидов для лечения зависимости, мы еще там?». Eur J Med Chem . 141 : 632–647. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2017.10.012 . PMID  29107424 .
  • МакХью К.Л., Келли Дж. П. (2018). «Модуляция центральной опиоидной системы как мишень антидепрессанта на моделях грызунов». Прог. Brain Res . 239 : 49–87. DOI : 10.1016 / bs.pbr.2018.07.003 . PMID  30314569 .
  • Бейли, Сара Дж .; Мужья, Стивен М. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов опиоидных рецепторов при депрессии: нужны ли нам селективные антагонисты κ-опиоидных рецепторов?» . Нейрональная передача сигналов . 2 (2). DOI : 10,1042 / NS20170145 . ISSN  2059-6553 .
  • Чавкин С. (август 2018). «Каппа-опиоидные антагонисты в качестве средств устойчивости к стрессу для лечения нарушений, связанных с употреблением алкоголя» . Нейропсихофармакология . 43 (9): 1803–1804. DOI : 10.1038 / s41386-018-0046-4 . PMC  6046055 . PMID  29752444 .
  • Кристал А.Д., Пиццагалли Д.А., Мэтью С.Дж., Санакора Дж., Киф Р., Сонг А, Калабрезе Дж., Годдард А., Гудман В., Лисанби С.Х., Смоски М., Вайнер Р., Иосифеску Д., Нюрнбергер Дж., Сабо С., Марро Дж., Шехар А. , Поттер В. (декабрь 2018 г.). «Первая реализация подхода NIMH FAST-FAIL к разработке психиатрических препаратов» . Nat Rev Drug Discov . 18 (1): 82–84. DOI : 10.1038 / nrd.2018.222 . PMC  6816017 . PMID  30591715 .
  • Лазар, Макс А .; Макинтайр, Роджер С. (2019). «Новые терапевтические цели для большого депрессивного расстройства»: 383–400. DOI : 10.1016 / B978-0-12-813333-0.00034-2 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  • Браун, Калифорния, Лаки I (сентябрь 2019 г.). «Ориентация на опиоидную дисрегуляцию при депрессии для разработки новых терапевтических средств» . Pharmacol. Ther . 201 : 51–76. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2019.04.009 . PMC  6859062 . PMID  31051197 .
  • Банки ML (2020). «Рост и падение каппа-опиоидных рецепторов в исследованиях злоупотребления наркотиками» . Handb Exp Pharmacol . 258 : 147–165. DOI : 10.1007 / 164_2019_268 . PMC  7756963 . PMID  31463605 .
  • Браун, Калифорния, Якобсон М.Л., Лаки I (2020). «Новые цели для лечения депрессии: терапия на основе опиоидов». Harv Rev Psychiatry . 28 (1): 40–59. DOI : 10.1097 / HRP.0000000000000242 . PMID  31913981 .
  • Якобсон М.Л., Браун, Калифорния, Лаки I (январь 2020 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов как потенциальные терапевтические средства для расстройств, связанных со стрессом» . Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol . 60 : 615–636. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010919-023317 . PMID  31914893 .
  • Меркаданте С, Ромуальди П (2020). «Терапевтический потенциал новых методов лечения на основе опиоидных рецепторов каппа». Curr. Med. Chem . 27 (12): 2012–2020. DOI : 10.2174 / 0929867326666190121142459 . PMID  30666905 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Aticaprant - Eli Lilly and Company / Janssen Pharmaceuticals - AdisInsight