 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | НС-187, ИННО-406 |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 30 H 31 F 3 N 8 O |
| Молярная масса | 576,628 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Бафетиниб ( NS-187 ) - экспериментальный противораковый препарат, разработанный Nippon Shinyaku и лицензированный CytRx . Это ингибитор Lyn и Bcr-Abl . [1] Он достиг фазы II клинических испытаний в 2010 году.
Развитие [ править ]
Иматиниб был первым ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl и оказался весьма успешным в лечении хронического миелолейкоза , ранее не имевшего эффективного лечения. В связи с появлением резистентности к лечению иматинибом альтернативное лечение стало востребованным. Бафетиниб был создан как попытка создать более мощный препарат, чем иматиниб, с эффективностью против различных точечных мутаций в киназе Bcr-Abl, с меньшим количеством побочных эффектов и с более узкими спектрами киназ, а именно Lyn и Bcr-Abl. [2]В поисках вещества, отвечающего указанным критериям, была исследована кристаллическая структура иматиниба, связанного с Abl. Это выявило гидрофобный карман вокруг фенильного кольца, смежный с пиперазинилметильной группой иматиниба. Попытки использовать этот карман для повышения эффективности привели к добавлению различных гидрофобных групп, включая отдельные фтор , бром и хлор.заместители. Наконец, было обнаружено, что трифторметильная группа в положении 3 дает наилучшие результаты с примерно 36-кратным улучшением по сравнению с иматинибом. Теперь необходимо было противодействовать добавлению гидрофобной группы, чтобы поддерживать растворимость вещества. Более тщательное изучение кристаллической структуры комплекса иматиниб-киназа показало, что Tyr-236 находится в непосредственной близости от пиридинового кольца иматиниба, что позволяет предположить, что для более крупной группы там мало или совсем нет места. Имея это в виду, более гидрофильныйпиримидиновое кольцо заменено на пиридин, который, как было обнаружено, увеличивает растворимость, оставляя эффективность такой же или даже немного большей. Наконец, для улучшения водородной связи пиперазинового кольца иматиниба с Ile-360 и His-361 были введены производные пирролидина и азетидина. Наиболее перспективное вещество из последних модификаций получило обозначение NS-187. [3]
В 2007 году FDA присвоило NS-187 статус орфанного препарата для лечения хронического миелоидного лейкоза . [1]
Привязка [ править ]
Из-за структурного сходства иматиниба и бафетиниба их связывание с Bcr-Abl также довольно похоже. Единственное заметное отличие происходит от гидрофобного взаимодействия между трифторметильной группой и гидрофобным карманом, созданным Ile-293, Leu-298, Leu-354 и Val-379. Эта группа также может быть связана со специфичностью бафетиниба в отношении Lyn, поскольку сайт связывания там почти идентичен сайту связывания Bcr-Abl. [4]
Бафетиниб эффективен как против большинства мутаций, устойчивых к иматинибу (за исключением T315I), так и против некоторых мутаций, устойчивых к дазатинибу. Бафетиниб также имеет большее сродство к Bcr-Abl, чем нилотиниб (но меньше, чем дазатиниб), но нацелен только на киназы семейства Bcr-Abl и Src Lck и Lyn; с непревзойденной специфичностью, которая предполагает меньшее количество побочных эффектов. [5]
Клинические испытания [ править ]
В 2010 году бафетиниб проходил II фазу клинических испытаний для лечения лейкемии. [6] [7]
Ссылки [ править ]
- ^ а б «Бафетиниб» . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Кимура С., Наито Х, Сегава Х, Курода Дж, Юаса Т, Сато К. и др. (Декабрь 2005 г.). «NS-187, мощный и селективный двойной ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl / Lyn, представляет собой новый агент против иматиниб-резистентной лейкемии». Кровь . 106 (12): 3948–54. DOI : 10.1182 / кровь-2005-06-2209 . PMID 16105974 .
- ^ Asaki T, Сугияма Y, Hamamoto T, Higashioka M, Умэхара M, Найто H, T НИВА (март 2006). «Дизайн и синтез 3-замещенных производных бензамида в качестве ингибиторов Bcr-Abl киназы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (5): 1421–5. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.11.042 . PMID 16332440 .
- ^ Хорио Т., Хамасаки Т., Иноуэ Т., Вакаяма Т., Итоу С., Наито Н. и др. (Май 2007 г.). «Структурные факторы, способствующие двойной ингибирующей активности Abl / Lyn 3-замещенных производных бензамида». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (10): 2712–7. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.03.002 . PMID 17376680 .
- ^ Дегучи Y, Кимура S, Ашихар Е, Т НИВА, Hodohara К, ФУДЗИЯМ Y, Маекав Т (июнь 2008 г.). «Сравнение иматиниба, дазатиниба, нилотиниба и INNO-406 в устойчивых к иматинибу клеточных линиях». Исследование лейкемии . 32 (6): 980–3. DOI : 10.1016 / j.leukres.2007.11.008 . PMID 18191450 .
- ^ Сантос , FP, Kantarjian Н, Кортес Дж, Квинтас-CARDAMA А (декабрь 2010 г.). «Бафетиниб, двойной ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl / Lyn для потенциального лечения лейкемии». Текущее мнение по исследуемым лекарствам (Лондон, Англия: 2000) . 11 (12): 1450–65. PMID 21154127 .
- ^ Номер клинического испытания NCT01144260 для «Пилотного исследования II фазы бафетиниба (INNO-406) в качестве лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом (B-CLL)» на ClinicalTrials.gov
