Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Бедаквилин
Bedaquiline.svg
Клинические данные
Торговые наименованияСиртуро
Другие именаБедаквилина фумарат, [1] TMC207, [2] R207910, AIDS222089
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa613022
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками> 99,9% [3]
МетаболизмПечень, CYP3A4 [4]
Ликвидация Период полураспада5,5 месяцев [4]
Экскрецияфекальный [4]
Идентификаторы
  • (1 R , 2 S ) -1- (6-Бром-2-метокси-3-хинолил) -4-диметиламино-2- (1-нафтил) -1-фенилбутан-2-ол
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID80903989
Химические и физические данные
ФормулаC 32 H 31 Br N 2 O 2
Молярная масса555,516  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • Brc1ccc2nc (OC) c (cc2c1) [C @@ H] (c3ccccc3) [C @] (O) (c5c4ccccc4ccc5) CCN (C) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C32H31BrN2O2 / c1-35 (2) 19-18-32 (36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26 (22) 28) 30 (23-11- 5-4-6-12-23) 27-21-24-20-25 (33) 16-17-29 (24) 34-31 (27) 37-3 / ч 4-17,20-21,30, 36H, 18-19H2,1-3H3 / t30-, 32- / м1 / с1
  • Ключ: QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

Бедаквилин , продаваемый под торговой маркой Sirturo , представляет собой лекарство, используемое для лечения активного туберкулеза . [1] В частности, он используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) наряду с другими лекарствами от туберкулеза . [1] [5] [6] Используется внутрь. [7]

Общие побочные эффекты включают тошноту, боли в суставах , головные боли и боль в груди. [1] Серьезные побочные эффекты включают удлинение интервала QT , дисфункцию печени и повышенный риск смерти. [1] Хотя вред во время беременности не обнаружен, он не был хорошо изучен в этой группе населения. [8] Он входит в класс антимикобактериальных препаратов диарилхинолина . [1] Он работает путем блокирования способности микобактерий туберкулеза , чтобы сделать аденозин - 5'-трифосфата (АТФ). [1]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2012 году. [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . [9] Стоимость за шесть месяцев составляет примерно 900 долларов США в странах с низким уровнем дохода, 3 000 долларов США в странах со средним уровнем дохода и 30 000 долларов США в странах с высоким уровнем доходов. [7]

Медицинское использование [ править ]

Его использование было одобрено в декабре 2012 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования при лечении туберкулеза (ТБ) в рамках ускоренной процедуры одобрения Fast-Track , для использования только в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и т. устойчивый туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью . [10]

По состоянию на 2013 год и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), и Центры по контролю за заболеваниями США (CDC) рекомендовали (временно), чтобы бедаквилин был зарезервирован для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, когда невозможно разработать рекомендованную схему лечения. [11] [12]

Клинические испытания [ править ]

Бедаквилин изучался в исследованиях фазы IIb для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, в то время как исследования фазы III в настоящее время продолжаются. [13] Было показано, что он улучшает показатели излечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью с положительным мазком мокроты, хотя и с некоторой озабоченностью по поводу увеличения показателей смертности (более подробно описано в разделе «Побочные эффекты»). [14]

Небольшие исследования также изучали его использование в качестве терапии для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций. [13]

Это компонент экспериментального комбинированного лечения с применением БФаМЗ (бедаквилин + претоманид + моксифлоксацин + пиразинамид ). [15] [16]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боль в суставах и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение в виде черного ящика для повышенного риска смерти и аритмий , поскольку оно может продлить интервал QT, блокируя канал hERG . [17] Каждый, кто принимает бедаквилин, должен пройти мониторинг с исходной и повторной ЭКГ . [18] Если у человека QTcF> 500 мс или значительная желудочковая аритмия, следует прекратить прием бедаквилина и других препаратов, удлиняющих интервал QT.

Существуют значительные разногласия по поводу одобрения препарата, поскольку в одном из крупнейших на сегодняшний день исследований было зарегистрировано больше смертей в группе, получавшей бедаквилин, чем в группе плацебо. [19] Десять смертей произошли в группе бедаквилина из 79, в то время как две - в группе плацебо из 81. [14] Из 10 смертей, принимавших бедаквилин, одна смерть произошла в результате автомобильной аварии, пять были признаны должными. до прогрессирования основного туберкулеза, а у трех человек выздоровели после прекращения приема бедаквилина. [19]Тем не менее, по-прежнему существует серьезная обеспокоенность по поводу более высокой смертности среди людей, получавших бедаквилин, что приводит к рекомендации ограничить его использование ситуациями, когда схема из четырех препаратов не может быть построена иначе, ограничить использование с другими лекарствами, которые удлиняют интервал QT, и размещение заметного предупреждения о черном ящике . [19] [13]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Бедаквилин не следует назначать одновременно с другими препаратами, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 , фермента печени, ответственного за окислительный метаболизм препарата. [18] Совместное применение с рифампицином , сильным индуктором CYP3A4, приводит к снижению AUC препарата на 52% . Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект. Одновременное применение с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению AUC на 22% и, возможно, увеличению частоты побочных эффектов [18].

Поскольку бедаквилин также может удлинять интервал QT, следует избегать использования других препаратов, удлиняющих интервал QT. [11] К другим лекарствам от туберкулеза, которые могут удлинять интервал QT, относятся фторхинолоны и клофазимин .

Механизм действия [ править ]

Bedaquiline блокирует протонный насос для АТФ - синтазы микобактерий. [20] Это первый представитель нового класса препаратов, называемых диарилхинолинами . [20] Бедаквилин обладает бактерицидным действием. [20] Производство АТФ необходимо для выработки клеточной энергии, и его потеря приводит к подавлению роста микобактерий в течение нескольких часов после добавления бедаквилина. [21] Начало гибели микобактериальных клеток, вызванной бедаквилином, происходит не ранее, чем через несколько дней после лечения, но, тем не менее, после этого происходит постоянная гибель. [21]

Сопротивление [ править ]

Специфической частью АТФ-синтазы, на которую воздействует бедаквилин, является субъединица с, которая кодируется геном atpE. Мутации в atpE могут привести к сопротивлению. Мутации в насосах оттока лекарств также связаны с резистентностью. [22]

История [ править ]

Бедаквилин был впервые описан в 2004 году на заседании Международной научно-практической конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии ( ICAAC ), после того как препарат разрабатывался более семи лет. [23] Он был обнаружен группой под руководством Коэна Андриеса из Janssen Pharmaceutica . [24]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году [1].

Он производится компанией Johnson & Johnson (J&J), которая добивалась ускоренного одобрения препарата, типа временного одобрения для болезней, для которых отсутствуют другие жизнеспособные варианты лечения. [25] Получив одобрение на лекарство, которое лечит запущенное заболевание, J&J теперь может запросить ускоренную проверку FDA будущего препарата. [26]

Когда он был одобрен FDA 28 декабря 2012 года, это было первое новое лекарство от туберкулеза за более чем сорок лет. [27] [28]

В 2016 году ВОЗ подверглась критике за то, что рекомендовала его в качестве основного лекарства. [29] Директор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом указал, что Janssen пожертвует бедаквилин на сумму 30 миллионов долларов (30 000 курсов лечения) в течение четырехлетнего периода. [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i "Бедаквилин фумарат" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  2. ^ Diacon АГ, Пим А, Grobusch М, Patientia R, Растомжи R, Page-Шипп L, и др. (Июнь 2009 г.). «Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (23): 2397–405. DOI : 10.1056 / NEJMoa0808427 . PMID 19494215 . 
  3. ^ «Сиртуро: клиническая фармакология» . Архивировано 28 февраля 2015 года . Проверено 28 апреля 2014 года .
  4. ^ a b c «Бедаквилин» . Архивировано из оригинального 20 мая 2013 года . Проверено 28 апреля 2014 года .
  5. ^ «Оперативная коммуникация ВОЗ: ключевые изменения в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к рифампицину (МЛУ / РУ-ТБ)» . ВОЗ . Проверено 24 апреля 2019 .
  6. ^ Ахмад Н., Ахуджа С.Д., Аккерман О.В., Алффенаар Дж. К., Андерсон Л. Ф., Багаи П. и др. (Совместная группа по метаанализу данных отдельных пациентов при лечении МЛУ-ТБ - 2017 г.) (сентябрь 2018 г.). «Лечение коррелятов успешных результатов при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью легких: метаанализ индивидуальных данных пациента» . Ланцет . 392 (10150): 821–834. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (18) 31644-1 . PMC 6463280 . PMID 30215381 .  
  7. ^ a b Всемирная организация здравоохранения (2015). Подбор и использование основных лекарственных средств. Двадцатый отчет Комитета экспертов ВОЗ 2015 г. (включая 19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ и 5-й Примерный перечень основных лекарственных средств для детей ВОЗ) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. С. 26–30. ЛВП : 10665/189763 . ISBN 9789241209946. ISSN  0512-3054 . Серия технических отчетов ВОЗ; 994.
  8. ^ «Бедаквилин (Сиртуро) Использование во время беременности» . www.drugs.com . Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 10 декабря 2016 .
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ "Объявления для прессы - FDA одобряет первый препарат для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью" . www.fda.gov . Декабрь 2012. Архивировано 19 декабря 2016 года.
  11. ^ a b Центры по профилактике заболеваний (октябрь 2013 г.). «Предварительные рекомендации CDC по использованию и мониторингу безопасности бедаквилина фумарата (Sirturo) для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». MMWR. Рекомендации и отчеты . 62 (RR-09): 1–12. PMID 24157696 . 
  12. ^ ВОЗ (2013). Использование бедаквилина в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: временное руководство . Всемирная организация здоровья. Архивировано 10 сентября 2017 года.
  13. ^ a b c Поле SK (июль 2015 г.). «Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: большие надежды или разочарование?» . Терапевтические достижения при хронических заболеваниях . 6 (4): 170–84. DOI : 10.1177 / 2040622315582325 . PMC 4480545 . PMID 26137207 .  
  14. ^ a b Диакон А. Х., Пим А., Гробуш М. П., де лос Риос Дж. М., Готуццо Е., Васильева И., Леймане В., Андриес К., Бакаре Н., Де Марез Т., Хаксер-Теувес М., Лунис Н., Мейвиш П., Де Паэпе Е. , ван Хесвейк Р.П., Даннеманн Б. (август 2014 г.). «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и конверсия культур бедаквилином» . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (8): 723–32. DOI : 10.1056 / NEJMoa1313865 . PMID 25140958 . 
  15. ^ BPaMZ @ TB Alliance Архивировано 19 февраля 2017 г. в Wayback Machine
  16. ^ Две новые лекарственные препараты могут вылечить все формы туберкулеза. Февраль 2017 Архивировано 20 февраля 2017 года в Wayback Machine.
  17. ^ Drugs.com: Sirturo побочные эффекты, архивировано 23 сентября 2013 г. в Wayback Machine
  18. ^ a b c «Информация по назначению бедаквилина» (PDF) . Архивировано 24 августа 2013 года (PDF) . Проверено 28 апреля 2014 года .
  19. ^ a b c Cox E, Laessig K (август 2014). «Одобрение FDA бедаквилина - баланс пользы и риска при лекарственно-устойчивом туберкулезе» . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (8): 689–91. DOI : 10.1056 / NEJMp1314385 . PMID 25140952 . 
  20. ^ a b c Уорли М.В., Эстрада SJ (ноябрь 2014 г.). «Бедаквилин: новое противотуберкулезное средство для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью» . Фармакотерапия . 34 (11): 1187–97. DOI : 10.1002 / phar.1482 . PMC 5028565 . PMID 25203970 .  
  21. ^ a b Koul A, Vranckx L, Dhar N, Göhlmann HW, Özdemir E, Neefs JM, Schulz M, Lu P, Mørtz E, McKinney JD, Andries K, Bald D (февраль 2014 г.). «Отсроченный бактерицидный ответ Mycobacterium tuberculosis на бедаквилин включает ремоделирование бактериального метаболизма» . Nature Communications . 5 (1): 3369. Bibcode : 2014NatCo ... 5,3369K . DOI : 10.1038 / ncomms4369 . PMC 3948051 . PMID 24569628 .  
  22. ^ Андриеш К, Villellas С, Кукке Н, Thys К, Т Gevers, Vranckx л, Lounis Н, де - Jong до н.э., Koul (10 июля 2014). «Приобретенная устойчивость Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину» . PLOS ONE . 9 (7): e102135. Bibcode : 2014PLoSO ... 9j2135A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0102135 . PMC 4092087 . PMID 25010492 .  
  23. ^ Протопопова M, Богачева E, Никоненко B, Hundert S, L Einck, Nacy CA (май 2007). «В поисках новых лекарств от туберкулеза» (PDF) . Медицинская химия . 3 (3): 301–16. DOI : 10.2174 / 157340607780620626 . PMID 17504204 .  [ постоянная мертвая ссылка ]
  24. ^ Де Йонг MR, Koymans LH, Guillemont JE, Koul А, Андриесом K (июнь 2007). «Вычислительная модель ингибирования АТФазы Mycobacterium tuberculosis новым лекарством-кандидатом R207910». Белки . 67 (4): 971–80. DOI : 10.1002 / prot.21376 . PMID 17387738 . S2CID 41795564 .  
  25. ^ Уокер Дж, Tadena Н (31 декабря 2012 года). «Препарат J&J против туберкулеза получает ускоренное разрешение» . Wall Street Journal . Архивировано 23 сентября 2015 года . Проверено 1 января 2013 года .
  26. ^ Edney A (31 декабря 2012). «J & J & J Sirturo получает одобрение FDA для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза» . Блумберг. Архивировано 4 января 2013 года . Проверено 1 января 2013 года .
  27. ^ «FDA одобряет 1-е новое лекарство от туберкулеза за 40 лет» . ABC News . Архивировано 4 января 2013 года . Проверено 31 декабря 2012 года .
  28. ↑ Thomas K (31 декабря 2012 г.). «FDA одобряет новый препарат от туберкулеза» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 8 января 2013 года . Проверено 31 декабря 2012 года .
  29. ^ Ютта Пинцлер, Татьяна Мишке (2016). "Die Who - Im Griff der Lobbyisten?" . Arte TV .
  30. ^ ЮНОПС (2015). «Партнерство« Остановить туберкулез », Глобальный фонд лекарственных средств (GDF), Программа пожертвований бедаквилина» . www.stoptb.org . Проверено 8 апреля 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Бедаквилин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.