Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белимумаб
Белимумаб 5Y9K.png
Fab-фрагмент белимумаба. PDB : 5Y9K .
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельФактор активации В-клеток (BAFF, BLyS)
Клинические данные
Торговые наименованияБенлиста
Другие именаLymphoStat-B
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa611027
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC 6714 H 10428 O 2102 S 52
Молярная масса126 450 0,30  г · моль -1
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Белимумаб , продаваемый под торговой маркой Benlysta , представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует фактор активации B-клеток (BAFF) [4], также известный как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS). [5] Он одобрен в Соединенных Штатах [6], Канаде [7] и Европейском союзе [3] для лечения системной красной волчанки (СКВ).

Наиболее частые побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция легких) и инфекция мочевыводящих путей (структуры, вырабатывающие или переносящие мочу), диарею и тошноту (плохое самочувствие). [3] Инфекции могут быть более вероятными у детей младшего возраста. [3]

Медицинское использование [ править ]

Белимумаб в основном применяется у пациентов с системной красной волчанкой . Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. [6] Продажи выросли до 31,2 миллиона долларов в первом квартале 2012 года. [8]

Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении СКВ [9] [10] [11], но польза от него была небольшой [6], а в исследования фазы III были исключены наиболее тяжелые случаи СКВ, связанные с поражением почек и головного мозга. Рецензенты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выразили обеспокоенность тем, что препарат был лишь «незначительно» эффективным, и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что помимо своей скромной эффективности, белимумаб позволил пациентам значительно сократить использование кортикостероидов . [12]

Белимумаб не был эффективен в клинических испытаниях фазы II при ревматоидном артрите . [13] Он был умеренно эффективным в исследованиях фазы II синдрома Шегрена . [14]

Побочные эффекты и взаимодействия [ править ]

Общие побочные эффекты, о которых сообщалось при приеме белимумаба, включают тошноту , диарею и лихорадку , а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии, которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют лечить пациентов антигистаминными препаратами до инфузии белимумаба. [15]

Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом , среди пациентов, получавших препарат, были зарегистрированы более серьезные инфекции и летальные исходы, чем среди пациентов, получавших плацебо . [16]

Никаких исследований взаимодействия не проводилось, но сочетание белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно с теми, которые нацелены на В-лимфоциты , такими как терапия анти-CD20, может увеличить риск тяжелых инфекций. Аналогичным образом не рекомендуется комбинировать белимумаб с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами . [2] [15]

Механизм действия [ править ]

Модель заполнения пространства, иллюстрирующая три молекулы белимумаба (желто-коричневый / оранжевый), связывающие гомотример BAFF. PDB : 5Y9J .

В-лимфоциты (В-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерно агрессивный ответ, наблюдаемый при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ. В-клетки развиваются в костном мозге и продолжают периферическое созревание во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно разрушаются клеточным самоубийством ( апоптозом ). Исследователи предполагают, что СКВ возникает, когда аутоиммунные В-клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от клеточного самоубийства.

Фактор активации В-клеток (BAFF), также называемый стимулятором В-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания В-клеток. У пациентов с СКВ избыточная экспрессия BAFF может вызывать пролиферацию и выживание аутоиммунных В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению СКВ.

BAFF секретируется множеством клеток: моноцитами и макрофагами ; стромальные клетки костного мозга ; астроциты в некоторых глиобластомах ; синовиоциты при ревматоидном артрите; и эпителиальные клетки слюны при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами на В-лимфоцитах:

  • BAFF-R (рецептор BAFF)
  • BCMA (антиген созревания В-клеток)
  • TACI (трансмембранный активатор и модулятор кальция и взаимодействующий с лигандом циклофилина)

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2 , фактора выживания, повышаются. Когда все три рецептора BAFF стимулируются, уровни NF каппа B , который способствует пролиферации и дифференцировке клеток , повышаются в ядре .

Другим активатором B-клеток, подобным BAFF, является APRIL ( лиганд, индуцирующий пролиферацию ) [17], но APRIL активирует только BCMA и TACI, но не BAFF-R.

Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела к CD20 уменьшают количество еще больше. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность, которую можно было бы ожидать от этого антитела типа IgG1 . [18] [Требуется более актуальная цитата]

Открытие и история [ править ]

Фактор активации В-клеток - это встречающийся в природе белок, который был обнаружен исследователями из Национального еврейского медицинского и исследовательского центра (ранее - Национального еврейского медицинского и исследовательского центра) и Университета Колорадо , которые совместно опубликовали в мае 1999 года статью с подробным описанием своих результатов и назвали этот белок ВЫСОТА-1 . [19] Этот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, а в статье, опубликованной в июле того же года, Human Genome Sciences (HGS) назвал его BLyS (сокращенно от B-лимфоцитов). [20]Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации В-клеток. [21]

В октябре 2000 года HGS и Cambridge Antibody Technology (CAT) договорились о совместной разработке моноклональных антител, нацеленных на BLyS. В соответствии с этим соглашением CAT будет идентифицировать антитела, а HGS выберет подходящие для клинических испытаний. [22] В 2003 году исследователи CAT сообщили, что, используя технологию фагового дисплея , они выявили массив из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором. [23] Позже в том же году одно из этих антител было выделено и охарактеризовано. Он получил название LymphoStat-B, а впоследствии - белимумаб. [24]

В августе 2006 г. HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS будет проводить испытания белимумаба в фазе III при поддержке GSK. Компании будут поровну участвовать в затратах на разработку Фазы III / IV, в расходах на продажи и маркетинг, а также в прибыли от любого продукта, коммерциализированного в соответствии с соглашением. [22] 13 февраля 2007 года HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических испытаний фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой. [25]

Было проведено два клинических исследования фазы III, в которых приняли участие 1684 пациента с баллами ≥6 по оценке активности волчанки SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 балла по оценке SELENA-SLEDAI и нескольких других факторов через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил частоту ответа, снизил активность заболевания и тяжелых обострений, а также хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг / кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% показатели SELENA-SLEDAI снизились на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. [9] [10] Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения существенно не реагировали на белимумаб. [26] [27] [28]

Эти испытания не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами СКВ, которые включают активное поражение почек или центральной нервной системы. Пациенты с активным заболеванием почек были включены в исследования фазы II. [29]

Утверждение FDA [ править ]

Под торговым наименованием Benlysta белимумаб получил одобрение FDA для лечения СКВ 9 марта 2011 г. [30], несмотря на опасения среди членов консультативного комитета, что улучшение на 4 балла по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, и несмотря на оговорки относительно дополнительных летальных исходов в группе лечения. [26] [31] Впоследствии он был одобрен в Канаде и Европейском Союзе. [7] [3]

Исходя из количества, необходимого для лечения , примерно одиннадцать пациентов должны пройти курс лечения, чтобы один из них получил пользу. [ требуется медицинская цитата ]

Стоимость [ править ]

В типичном академическом центре США общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28000 долларов. [32] Белимумаб намного дороже других препаратов, используемых для лечения волчанки, включая преднизон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 доллара), пероральный метотрексат (432 доллара), азатиоприн (468 долларов) и микофенолятмофетил (1224 доллара). [32]

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и передового опыта рассчитал, что стоимость белимумаба составляет 61 200 фунтов стерлингов на год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принимаемая стоимость от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку в размере конфиденциальной суммы, которая все же не довела ее до приемлемого диапазона. [33]

Связанные препараты [ править ]

Близибимод , ингибитор как растворимого, так и мембраносвязанного BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и изучается в клиническом исследовании фазы II для пациентов с волчанкой.

BR3-Fc , рекомбинантный слитый белок, построенный из внеклеточной лиганд-связывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки. [34]

Ритуксимаб , моноклональное антитело к CD20, одобрен для использования по некоторым показаниям. Окрелизумаб , офатумумаб и моноклональные препараты против CD20 «третьего поколения» находятся в стадии разработки.

Другие препараты, направленные на борьбу с гиперактивностью В-лимфоцитов, включают атасцепт , рекомбинантный слитый белок, который построен с внеклеточной лиганд-связывающей частью TACI и блокирует активацию TACI APRIL и BLyS. Он не прошел испытания фазы II по рассеянному склерозу . [35] [36]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование Белимумаба (Бенлисты) во время беременности» . Drugs.com . 5 февраля 2020 . Проверено 29 июля 2020 .
  2. ^ a b «Бенлистабелимумаб для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора, раствор Бенлистабелимумаба» . DailyMed . 17 января 2020 . Проверено 29 июля 2020 .
  3. ^ a b c d e "Benlysta EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 29 июля 2020 .
  4. ^ Bossen C, Schneider P (октябрь 2006). «BAFF, APRIL и их рецепторы: структура, функция и передача сигналов» (PDF) . Семин. Иммунол . 18 (5): 263–75. DOI : 10.1016 / j.smim.2006.04.006 . PMID 16914324 .  
  5. ^ Kaveri С.В., Mouthon L, Bayry J (сентябрь 2010). «Базофилы и нефрит при волчанке». N. Engl. J. Med . 363 (11): 1080–2. DOI : 10.1056 / NEJMcibr1006936 . PMID 20825323 . 
  6. ^ a b c Белимумаб: первый препарат, одобренный FDA для лечения волчанки с 1955 г. , Ребекка Манно, Центр артрита Джона Хопкинса, 15 июля 2011 г.
  7. ^ a b DrugBank DB08879
  8. ^ HGSI Сокращает потери на Benlysta продаж , По Закс Research Equity, 26 апр 2012
  9. ^ a b Наварра С.В., Гусман Р.М., Галлахер А.Е., Холл С., Леви Р.А., Хименес Р.Э. и др. (Исследовательская группа BLISS-52) (февраль 2011 г.). «Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной красной волчанкой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3» . Ланцет . 377 (9767): 721–31. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (10) 61354-2 . PMID 21296403 . S2CID 28952240 .  
  10. ^ а б Фьюри Р., Петри М., Замани О., Сервера Р., Уоллес Д. Д., Тегзова Д. и др. (Исследовательская группа BLISS-76) (декабрь 2011 г.). «Фаза III, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование белимумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует стимулятор В-лимфоцитов, у пациентов с системной красной волчанкой» . Ревматоидный артрит . 63 (12): 3918–30. DOI : 10.1002 / art.30613 . PMC 5007058 . PMID 22127708 .  
  11. ^ Ли, YH; Песня, GG (2018). «Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного или подкожного белимумаба в сочетании со стандартной терапией у пациентов с активной системной красной волчанкой: метаанализ байесовской сети рандомизированных контролируемых исследований» . Волчанка . 27 (1): 112–119. DOI : 10.1177 / 0961203317713143 . PMID 28592201 . S2CID 26026994 .  
  12. ^ Следует ли утверждать белимумаб? Стивен Пэджет, Medscape Rheumatology, 24 марта 2011 г.
  13. ^ Номер клинического испытания NCT00071812 «Исследование безопасности и эффективности LymphoStat-B (моноклональное антитело против BLyS) у субъектов с ревматоидным артритом» на ClinicalTrials.gov ,
  14. ^ Эффективность и безопасность белимумаба у субъектов с первичным синдромом Шегрена (BELISS)
  15. ^ a b Европейское агентство по лекарственным средствам : Обзор характеристик продукта Benlysta
  16. ^ «GlaxoSmithKline и Human Genome Sciences объявляют об одобрении FDA препарата Benlysta (белимумаб) для лечения системной красной волчанки» . GlaxoSmithKline. 9 марта 2011 года Архивировано из оригинального 17 -го марта 2011 года . Проверено 11 марта 2011 года .
  17. Перейти ↑ Schneider P (2005). «Роль APRIL и BAFF в активации лимфоцитов» (PDF) . Curr. Opin. Иммунол . 17 (3): 282–9. DOI : 10.1016 / j.coi.2005.04.005 . PMID 15886118 .  
  18. ^ Июнь 2007 Симпозиум Европейской лиги против ревматизма.
  19. ^ Шу HB, Ху WH, Джонсон H (май 1999). «TALL-1 - новый член семейства TNF, который подавляется митогенами» . J. Leukoc. Биол . 65 (5): 680–3. DOI : 10.1002 / jlb.65.5.680 . PMID 10331498 . S2CID 1498303 .  
  20. ^ Мур PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P и др. (Июль 1999 г.). «BLyS: член семейства факторов некроза опухолей и стимулятор В-лимфоцитов». Наука . 285 (5425): 260–3. DOI : 10.1126 / science.285.5425.260 . PMID 10398604 . 
  21. ^ Кроули JE, Treml Л.С., Stadanlick JE, Карпентер E, Рак MP (2005). «Спецификация гомеостатической ниши среди наивных и активированных В-клеток: растущая роль семейства рецепторов и лигандов BLyS». Семин. Иммунол . 17 (3): 193–9. DOI : 10.1016 / j.smim.2005.02.001 . PMID 15826824 . 
  22. ^ а б «Бенлиста (белимумаб)» . Науки о геноме человека. Архивировано из оригинального 21 апреля 2011 года . Проверено 11 марта 2011 .
  23. Перейти ↑ Edwards BM, Barash SC, Main SH (ноябрь 2003 г.). «Замечательная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку, BLyS». J. Mol. Биол . 334 (1): 103–18. DOI : 10.1016 / j.jmb.2003.09.054 . PMID 14596803 . 
  24. Перейти ↑ Baker KP, Edwards BM, Main SH (ноябрь 2003 г.). «Создание и характеристика LymphoStat-B, человеческого моноклонального антитела, которое противодействует биологической активности стимулятора B-лимфоцитов». Ревматоидный артрит . 48 (11): 3253–65. DOI : 10.1002 / art.11299 . PMID 14613291 . 
  25. ^ "Науки о геноме человека и Glaxosmithkline объявляют о начале фазы 3 клинических испытаний лимфостата-B при системной красной волчанке" (пресс-релиз). Науки о геноме человека. 2007-02-13. Архивировано из оригинального 25 апреля 2011 года . Проверено 11 марта 2011 .
  26. ^ a b FDA ставит под сомнение безопасность и эффективность белимумаба , Эмили П. Уокер, вашингтонский корреспондент, MedPage Today, 12 ноября 2010 г.
  27. ^ Сводный протокол заседания Консультативного комитета по артриту 16 ноября 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
  28. ^ Материалы совещания 2010 г., Консультативный комитет по артриту Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
  29. ^ Эндрю Поллак, "FDA одобряет Benlysta, Новый Lupus Drug" , The New York Times , 9 марта 2011
  30. ^ «FDA одобряет Benlysta для лечения волчанки» (пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 9 марта 2011 года в архив с оригинала на 11 марта 2011 года.
  31. ↑ Pollack A (16 ноября 2010 г.). "Benlysta, лечение волчанки, одобренное FDA" The New York Times . Проверено 29 июля 2020 .
  32. ^ a b Hahn BH (18 апреля 2013 г.). «Белимумаб при системной красной волчанке». N Engl J Med . 368 (16): 1528–1535. DOI : 10.1056 / NEJMct1207259 . PMID 23594005 . 
  33. ^ NICE публикует проект руководства по белимумабу при системной красной волчанке , пресс-релиз, 26 апреля 2012 г.
  34. ^ Vugmeyster Y, Seshasayee D, Chang W, Storn A, Howell K, Sa S и др. (2006). «Растворимый антагонист BAFF, BR3-Fc, снижает В-клетки периферической крови, маргинальную зону лимфоидной ткани и фолликулярные В-клетки у Cynomolgus обезьян» . Американский журнал патологии . 168 (2): 476–489. DOI : 10,2353 / ajpath.2006.050600 . PMC 1606502 . PMID 16436662 .  
  35. ^ Номер клинического испытания NCT00642902 для «Атацицепт при рассеянном склерозе, фаза II» на ClinicalTrials.gov
  36. ^ Каппос, Людвиг; Хартунг, Ханс-Петер; Freedman, Mark S .; Бойко Алексей; Радю, Эрнст Вильгельм; Mikol, Daniel D .; Ламарин, Марк; Хайверт, Янн; Freudensprung, Ульрих; Плиц, Томас; Ван Бик, Йохан; Исследовательская группа ATAMS (2014). «Атацицепт при рассеянном склерозе (ATAMS): рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы 2». Ланцетная неврология . 13 (4): 353–363. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70028-6 . PMID 24613349 . S2CID 38926361 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Белимумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.