Х-сцепленная агаммаглобулинемия
Х-сцепленная агаммаглобулинемия ( XLA ) — редкое генетическое заболевание, открытое в 1952 году и влияющее на способность организма бороться с инфекцией . Как форма агаммаглобулинемии , сцепленной с Х-хромосомой , она гораздо чаще встречается у мужчин. У людей с XLA в процессе образования лейкоцитов не образуются зрелые В-клетки [2] , что проявляется в виде полного или почти полного отсутствия белков, называемых гамма-глобулинами , включая антитела , в их кровотоке. В-клетки являются частью иммунной системы и обычно вырабатывают антитела (также называемые иммуноглобулинами ).), которые защищают организм от инфекций, поддерживая гуморальный иммунный ответ. Пациенты с нелеченой XLA склонны к развитию серьезных и даже смертельных инфекций. Мутация происходит в гене тирозинкиназы Брутона (Btk), что приводит к серьезному блокированию развития В-клеток (на стадии от пре-В-клеток до незрелых В-клеток) и снижению продукции иммуноглобулина в сыворотке. Btk особенно ответственен за опосредование развития и созревания В-клеток посредством сигнального воздействия на рецептор В-клеток BCR . Пациенты обычно обращаются в раннем детстве с рецидивирующими инфекциями , в частности с внеклеточными инкапсулированными бактериями . [3]Считается, что XLA имеет относительно низкую заболеваемость, с частотой возникновения примерно 1 на 200 000 живорожденных [4] и частотой примерно 1 на 100 000 [5] новорожденных мужского пола. Он не имеет этнической предрасположенности . XLA лечится инфузией человеческого антитела. Лечение объединенным гамма-глобулином не может восстановить функциональную популяцию В-клеток , но этого достаточно для снижения тяжести и числа инфекций благодаря пассивному иммунитету , обеспечиваемому экзогенными антителами. [3]
XLA вызывается мутацией на Х-хромосоме (Xq21.3-q22) одного гена, идентифицированного в 1993 году, который продуцирует фермент, известный как тирозинкиназа Брутона , или Btk. [3] XLA был впервые охарактеризован доктором Огденом Брутоном в новаторской исследовательской статье, опубликованной в 1952 году, в которой описывался мальчик, неспособный выработать иммунитет к распространенным детским заболеваниям и инфекциям. [6] Это первый известный иммунодефицит , который классифицируется с другими наследственными (генетическими) дефектами иммунной системы , известными как первичные иммунодефицитные состояния .
Поражает мужчин в 50% случаев, если мать является носителем гена. Дети, как правило, бессимптомны до 6-9 месяцев, когда материнский IgG снижается. Присутствуют рецидивирующие инфекции Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, вирус гепатита и энтеровирусные инфекции ЦНС. [7] При обследовании выявлена лимфоидная гипоплазия (миндалины и аденоиды, спленомегалии или лимфаденопатии нет). Отмечается значительное снижение всех иммуноглобулинов. [ нужна ссылка ]
Большинство антител представляют собой гамма-глобулины. Антитела вырабатываются в основном плазматическими клетками , которые являются дочерними клетками В-клеточной линии. Фермент Btk играет важную роль в созревании В-клеток в костном мозге , и при мутации незрелые про-В-лимфоциты не могут развиваться в пре-В-лимфоциты, которые в норме развиваются в зрелые (наивные) В-клетки, покидающие костный мозг. костного мозга в кровоток. [ нужна ссылка ]
Заболевание наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой (поскольку ген, связанный с ним, находится на Х-хромосоме ) и почти полностью ограничивается сыновьями бессимптомных женщин - носителей . [3] Это связано с тем, что у мужчин есть только одна копия Х-хромосомы, а у женщин две; одна нормальная копия Х-хромосомы может компенсировать мутации в другой Х-хромосоме, поэтому они с меньшей вероятностью будут симптоматическими. [ нужна ссылка ]
