Первичные иммунодефициты - это нарушения, при которых часть иммунной системы организма отсутствует или не функционирует нормально. Чтобы считаться первичным иммунодефицитом (ВЗОМТ), причина иммунодефицита не должна быть вторичной по своей природе (то есть быть вызванной другим заболеванием, лекарственным лечением или воздействием токсинов из окружающей среды). Большинство первичных иммунодефицитов - это генетические нарушения ; большинство из них диагностируется у детей в возрасте до одного года, хотя более легкие формы могут не распознаваться до достижения зрелого возраста. Хотя на 2019 год существует более 430 признанных PID, большинство из них очень редки. [1] Примерно 1 из 500 человек в США рождается с первичным иммунодефицитом. [2]Иммунная недостаточность может приводить к стойким или повторяющимся инфекциям, ауто-воспалительным расстройствам, опухолям и расстройствам различных органов. В настоящее время доступны ограниченные методы лечения этих состояний; большинство из них относятся к определенному типу PID. В настоящее время проводятся исследования по оценке использования трансплантатов стволовых клеток (ТГСК) и экспериментальной генной терапии в качестве способов лечения ограниченных подгрупп ВЗОМТ.
Признаки и симптомы
Точные симптомы первичного иммунодефицита зависят от типа дефекта. Обычно симптомы и признаки, которые приводят к диагностике иммунодефицита, включают рецидивирующие или постоянные инфекции или задержку развития в результате инфекции. При определенных условиях могут присутствовать определенные проблемы с органами (например, заболевания кожи, сердца, развития лица и скелетной системы). Другие предрасполагают к аутоиммунным заболеваниям , когда иммунная система атакует собственные ткани организма или опухоли (иногда определенные формы рака , такие как лимфома ). Природа инфекций, а также дополнительные особенности могут дать ключ к разгадке точной природы иммунного дефекта. [2]
Причины
По определению, первичный иммунный дефицит обусловлен генетическими причинами. Они могут быть результатом единственного генетического дефекта, но большинство из них являются многофакторными. Они могут быть вызваны рецессивным или доминантным наследованием. Некоторые из них являются латентными, и для их проявления требуется определенный триггер окружающей среды, например присутствие в окружающей среде реактивного аллергена. Другие проблемы становятся очевидными из-за старения процессов поддержания организма и клеток.
Диагностика
Основные тесты, выполняемые при подозрении на иммунодефицит, должны включать полный анализ крови (включая точное количество лимфоцитов и гранулоцитов ) и уровни иммуноглобулинов (три наиболее важных типа антител: IgG , IgA и IgM ). [2]
Другие тесты выполняются в зависимости от подозреваемого заболевания: [2]
- Количественная оценка различных типов мононуклеарных клеток в крови (т.е. лимфоцитов и моноцитов ): различных групп Т-лимфоцитов (в зависимости от маркеров их клеточной поверхности, например CD4 + , CD8 + , CD3 + , TCRαβ и TCRγδ ), групп B-лимфоцитов ( CD19 , CD20 , CD21 и иммуноглобулин), естественные клетки-киллеры и моноциты ( CD15 +), а также маркеры активации: HLA-DR , CD25 , CD80 (В-клетки).
- Тесты на функцию Т-клеток: кожные пробы на гиперчувствительность замедленного типа , клеточные реакции на митогены и аллогенные клетки, выработку цитокинов клетками
- Тесты на функцию В-клеток: антитела к обычным иммунизациям и часто приобретаемым инфекциям, количественное определение подклассов IgG
- Тесты на функцию фагоцитов : восстановление хлорида нитросинего тетразолия , тесты на хемотаксис , бактерицидную активность.
Из-за редкости многих первичных иммунодефицитов многие из вышеперечисленных тестов являются узкоспециализированными и, как правило, проводятся в исследовательских лабораториях. [2]
Критерии диагностики были согласованы в 1999 году. Например, дефицит антител может быть диагностирован при наличии низких иммуноглобулинов, рецидивирующих инфекциях и отсутствии выработки антител при воздействии антигенов. Критерии 1999 г. также различают «окончательный», «вероятный» и «возможный» в диагностике первичного иммунодефицита. «Окончательный» диагноз ставится, когда вероятность того, что через 20 лет у пациента будет> 98%, будет поставлена; этот уровень диагностики достижим при обнаружении генетической мутации или очень конкретных косвенных аномалий. «Вероятный» диагноз ставится тогда, когда невозможно поставить генетический диагноз, но у пациента есть все другие характеристики конкретного заболевания; Вероятность того, что такой же диагноз будет поставлен 20 лет спустя, оценивается в 85-97%. Наконец, «возможный» диагноз ставится, когда у пациента присутствуют только некоторые из характеристик заболевания, но не все. [3]
Классификации
Есть много форм PID. Международный союз иммунологических обществ признает девять классов первичных иммунодефицитов, на общую сумму более 120 условий. Обновление руководства по классификации 2014 г. добавило 9-ю категорию и 30 новых дефектов генов по сравнению с предыдущей версией 2009 г. [4] [5] По состоянию на 2019 год[Обновить], было идентифицировано около 430 форм PID. [1]
Различные формы PID имеют разные механизмы. Грубая классификация состояний делит их на гуморальные нарушения иммунитета, нарушения Т-клеток и В-клеток, нарушения фагоцитоза и нарушения комплемента . [6]
Большинство форм ВЗОМТ очень редки. Дефицит IgA является исключением и присутствует у 1 из 500 человек. Некоторые из наиболее часто видели форм PID включают общий вариабельный иммунодефицит , тяжелый комбинированный иммунодефицит , болезнь брутона , синдром Вискотта-Олдрича , синдром DiGeorge , атаксия-телеангиэктазии , [7]
Уход
Лечение первичных иммунодефицитов зависит, прежде всего, от характера патологии. Соматическое лечение преимущественно генетических дефектов находится в зачаточном состоянии. Таким образом, большая часть лечения является пассивной и паллиативной и делится на две формы: лечение инфекций и укрепление иммунной системы.
Может быть рекомендовано снижение воздействия патогенов, и во многих случаях могут быть рекомендованы профилактические антибиотики или противовирусные препараты .
В случае гуморального иммунодефицита может быть доступна заместительная терапия иммуноглобулином в виде внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) или подкожного иммуноглобулина (ПКИГ).
В случае аутоиммунных заболеваний может быть назначена иммуносупрессивная терапия, такая как кортикостероиды.
Для первичных иммунодефицитов, вызванных генетической мутацией , не существует причинной терапии, которая «исправила бы» мутацию. Хотя есть терапевтический вариант, генная терапия, которая испытывалась при небольшом количестве иммунодефицитов, влияющих на систему кроветворения. За последние два десятилетия было несколько успешных методов лечения пациентов со специфическими первичными иммунодефицитами (ВЗОМТ), включая Х-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) , синдром Вискотта – Олдрича и метаболические состояния, такие как лейкодистрофия . [8]
Генная терапия эволюционировала в 90-е годы от использования гаммаретровирусных векторов к более специфическим самоинактивирующимся векторным платформам примерно в 2006 году. [9] Вирусные векторы случайным образом вставляют свои последовательности в геномы. Однако его редко используют из-за риска развития Т-клеточного лейкоза после лечения в результате вмешательства генов-супрессоров опухоли [9], а также из-за этических проблем. [10] Но прогресс в генной терапии многообещающий для будущего лечения первичных иммунодефицитов. [11]
Эпидемиология
Обследование 10 000 американских домохозяйств показало, что распространенность диагностированного первичного иммунодефицита приближается к 1 на 1200. Этот показатель не учитывает людей с легкими дефектами иммунной системы, которые не получили официального диагноза. [12]
Более легкие формы первичного иммунодефицита, такие как селективный дефицит иммуноглобулина А , довольно распространены, причем случайные группы людей (например, в остальном здоровые доноры крови) имеют показатель 1: 600. Другие расстройства явно менее распространены, сообщается о заболеваемости от 1: 100 000 до 1: 2 000 000. [2]
Исследовать
Пересадка костного мозга возможна при тяжелом комбинированном иммунодефиците и других тяжелых иммунодефицитах. [13]
Терапия вирус-специфическими Т-лимфоцитами (VST) используется для пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, которая оказалась безуспешной. Это лечение, которое оказалось эффективным для профилактики и лечения вирусных инфекций после ТГСК. В терапии VST используются активные донорские Т-клетки, выделенные из аллореактивных Т-клеток, обладающих доказанным иммунитетом против одного или нескольких вирусов. Такие донорские Т-клетки часто вызывают острую болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), которая является предметом текущих исследований. VST продуцируются в основном культурами ex-vivo и размножением Т-лимфоцитов после стимуляции вирусными антигенами. Это осуществляется с использованием антигенпрезентирующих клеток донорского происхождения. Эти новые методы позволили сократить время культивирования до 10–12 дней за счет использования специфических цитокинов от взрослых доноров или не зараженной вирусом пуповинной крови. Это лечение проходит гораздо быстрее и с гораздо большей вероятностью успеха, чем 3–6 месяцев, которые требуются для проведения ТГСК у пациента с диагнозом первичный иммунодефицит. [14] Т-лимфоциты все еще находятся на экспериментальной стадии; немногие из них даже проходят клинические испытания, ни одно из них не было одобрено FDA, а их появление в клинической практике может занять годы, а то и десятилетие или более.
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные при репограммировании клеток пациентов, например лейкоцитов, являются многообещающим инструментом для изучения этих патологий и разработки индивидуализированных методов лечения. [15]
История
Х-связанная агаммаглобулинемия была одним из первых описанных первичных иммунодефицитов, обнаруженных Огденом Брутоном в 1952 году. [1] [16] Первичные иммунодефициты были первоначально классифицированы в 1970 году комитетом Всемирной организации здравоохранения . На тот момент они выявили 16 иммунодефицитов. К 1998 году это число достигло 50. [17]
Открытие новых генетических причин врожденных иммунодефицитов значительно ускорилось в 2010-х годах благодаря высокопроизводительным технологиям секвенирования ДНК . [18] По состоянию на 2019 год более 430 были отнесены к категории. [1]
Смотрите также
- Иммунодефицит
- Врожденные пороки иммунитета
Рекомендации
- ^ a b c d Tangye, Стюарт Дж .; Аль-Герц, Валид; Бусфиха, Азиз; Шатила, Талал; Каннингем-Рандлс, Шарлотта; Эциони, Амос; Франко, Хосе Луис; Голландия, Стивен М .; Кляйн, Кристоф; Морио, Томохиро; Охс, Ханс Д. (январь 2020 г.). «Врожденные ошибки иммунитета человека: обновление 2019 г. по классификации Комитета экспертов Международного союза иммунологических обществ» . Журнал клинической иммунологии . 40 (1): 24–64. DOI : 10.1007 / s10875-019-00737-х . ISSN 1573-2592 . PMC 7082301 . PMID 31953710 .
- ^ а б в г д е Лим М.С., Эленитоба-Джонсон К.С. (2004). «Молекулярная патология первичных иммунодефицитов» . Журнал молекулярной диагностики . 6 (2): 59–83. DOI : 10.1016 / S1525-1578 (10) 60493-X . PMC 1867474 . PMID 15096561 .
- ^ Конли М.Э., Нотаранджело Л.Д., Эциони А (1999). «Диагностические критерии первичных иммунодефицитов. Представление PAGID (Панамериканская группа иммунодефицитов) и ESID (Европейское общество иммунодефицитов)». Clin. Иммунол . 93 (3): 190–7. DOI : 10,1006 / clim.1999.4799 . PMID 10600329 .
- ^ Валид аль-Герц; Азиз Бусфиха; Жан-Лоран Казанова; и другие. (2014). «Заболевания, связанные с первичным иммунодефицитом: обновленная информация о классификации Комитета экспертов по первичному иммунодефициту Международного союза иммунологических обществ» (PDF) . Границы иммунологии . 5 (162): 1–33. DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00162 . PMC 4001072 . PMID 24795713 .
- ^ Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME и др. (2006). «Первичные иммунодефицитные заболевания: обновленная информация о заседании Комитета по классификации первичных иммунодефицитных заболеваний Международного союза иммунодефицитных обществ в Будапеште, 2005 г.». J. Allergy Clin. Иммунол . 117 (4): 883–96. DOI : 10.1016 / j.jaci.2005.12.1347 . PMID 16680902 .
- ^ Купер, Меган А .; Поммеринг, Томас; Корани, Каталин (15 ноября 2003 г.). «Первичные иммунодефициты» . Американский семейный врач . 68 (10): 2001–2008. PMID 14655810 .
- ^ Маккаскер, Кристина; Уоррингтон, Ричард (10 ноября 2011 г.). «Первичный иммунодефицит» . Аллергия, астма и клиническая иммунология . 7 (Дополнение 1): S11. DOI : 10.1186 / 1710-1492-7-S1-S11 . PMC 3245434 . PMID 22165913 .
- ^ Бут, Клэр; Романо, Роза; Ронкароло, Мария Грация; Трэшер, Адриан Дж. (11.07.2019). «Генная терапия первичного иммунодефицита» . Молекулярная генетика человека . 28 (R1): R15 – R23. DOI : 10,1093 / HMG / ddz170 . ISSN 1460-2083 . PMID 31297531 .
- ^ а б Каваззана, Марина ; Шесть, Эммануэль; Лагресль-Пейру, Шанталь; Андре-Шмутц, Изабель; Хасейн-Бей-Абина, Салима (01.02.2016). "Генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с Х-хромосомой: где мы находимся?" . Генная терапия человека . 27 (2): 108–116. DOI : 10.1089 / hum.2015.137 . ISSN 1043-0342 . PMC 4779287 . PMID 26790362 .
- ^ Рабино, Исаак (2003). «Генная терапия: этические вопросы». Теоретическая медицина и биоэтика . 24 (1): 31–58. DOI : 10,1023 / A: 1022967623162 . ISSN 1386-7415 . PMID 12735489 . S2CID 34605125 .
- ^ Маккаскер, Кристина; Уоррингтон, Ричард (2011-11-10). «Первичный иммунодефицит» . Аллергия, астма и клиническая иммунология . 7 (Дополнение 1): S11. DOI : 10.1186 / 1710-1492-7-S1-S11 . ISSN 1710-1484 . PMC 3245434 . PMID 22165913 .
- ^ Бойл Дж. М., Бакли Р. Х. (2007). «Распространенность диагностированных первичных иммунодефицитных заболеваний среди населения в США» . J. Clin. Иммунол . 27 (5): 497–502. DOI : 10.1007 / s10875-007-9103-1 . PMID 17577648 .
- ^ Porta F, Forino C, De Martiis D и др. (Июнь 2008 г.). «Трансплантация стволовых клеток при первичных иммунодефицитах» . Пересадка костного мозга . 41 Дополнение 2: S83–6. DOI : 10.1038 / bmt.2008.61 . PMID 18545252 .
- ^ Naik, S; Николай, S; Мартинес, К; Лин, А; Hanley, P; Gottschalk, S; Руни, К; Hanson, I; Krance, R; Шпалль, Э; Cruz, C; Amrolia, P; Lucchini, G; Бунин, Н; Heimall, J; Кляйн, О; Геннери, А; Slatter, M; Викерс, М; Апельсин, Дж; Heslop, H; Боллард, C; Келлер, М. (24 февраля 2016 г.). «Адоптивная иммунотерапия первичных иммунодефицитных состояний с вирус-специфическими Т-лимфоцитами» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (5): 1498–1505.e1. DOI : 10.1016 / j.jaci.2015.12.1311 . PMC 4860050 . PMID 26920464 .
- ^ Генова, Елена; Кавион, Федерика; Лукафо, Марианна; Пелин, Марко; Ланци, Гаэтана; Маснери, Стефания; Ферраро, Розальба Моника; Фацци, Элиза Мария; Орчези, Симона; Декорти, Джулиана; Томмазини, Альберто; Джилиани, Сильвия; Стокко, Габриэле (2020). «Биомаркеры и прецизионная терапия первичных иммунодефицитов: исследование in vitro на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов» . Клиническая фармакология и терапия . 108 (2): 358–367. DOI : 10.1002 / cpt.1837 . PMID 32243572 .
- ^ Брутон, О.К. (июнь 1952 г.). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–728. ISSN 0031-4005 . PMID 14929630 .
- ^ Пикард, Капуцин; Бобби Гаспар, H .; Аль-Герц, Валид; Бусфиха, Азиз (2018). «Международный союз иммунологических обществ: Отчет Комитета по первичным иммунодефицитным заболеваниям 2017 г. о врожденных ошибках иммунитета» . Журнал клинической иммунологии . 38 (1): 96–128. DOI : 10.1007 / s10875-017-0464-9 . ISSN 0271-9142 . PMC 5742601 . PMID 29226302 .
- ^ Bucciol, Giorgia; Моенс, Лин; Босх, Барбара; Босуйт, Ксавьер; Казанова, Жан-Лоран; Пуэль, Энн; Мейтс, Изабель (февраль 2019). «Уроки, извлеченные из изучения врожденных ошибок врожденного иммунитета человека» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): 507–527. DOI : 10.1016 / j.jaci.2018.07.013 . ISSN 1097-6825 . PMC 6358521 . PMID 30075154 .
Внешние ссылки
- Международный союз иммунологических обществ (IUIS)