Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Карфилзомиб
Карфилзомиб structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКипролис
Другие названияPX-171-007
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa612031
Данные лицензии
Категория беременности
  • AU : C
Пути администрированияВнутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞ [1]
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Связывание с белками97% [1]
МетаболизмОбширный; CYP играет второстепенную роль
Идентификаторы
  • (2 S ) -4-Метил- N - [(2 S ) -1 - [[(2 S ) -4-метил-1 - [(2 R ) -2-метилоксиран-2-ил] -1-оксопентан -2-ил] амино] -1-оксо-3-фенилпропан-2-ил] -2 - [[(2 S ) -2 - [(2-морфолин-4-илацетил) амино] -4-фенилбутаноил] амино ] пентанамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.219.957 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 40 H 57 N 5 O 7
Молярная масса719,924  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) [C @@] 1 (OC1) C) CC (C) C) Cc2ccccc2) CC (C) C) CCc3ccccc3) CN4CCOCC4
  • InChI = 1S / C40H57N5O7 / c1-27 (2) 22-32 (36 (47) 40 (5) 26-52-40) 42-39 (50) 34 (24-30-14-10-7-11- 15-30) 44-38 (49) 33 (23-28 (3) 4) 43-37 (48) 31 (17-16-29-12-8-6-9-13-29) 41-35 ( 46) 25-45-18-20-51-21-19-45 / h6-15,27-28,31-34H, 16-26H2,1-5H3, (H, 41,46) (H, 42, 50) (H, 43,48) (H, 44,49) / t31-, 32-, 33-, 34-, 40 + / m0 / s1
  • Ключ: BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N

Карфилзомиб , продаваемый под торговой маркой Кипролис , представляет собой противораковое лекарство, действующее как селективный ингибитор протеасом . Химически, это тетрапептид эпоксикетон и аналог из epoxomicin . [2] Он был разработан Onyx Pharmaceuticals .

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила его 20 июля 2012 года , для использования у людей с множественной миеломой , которые получили по меньшей мере , два курса лечения, включая лечение с бортезомибу и иммуномодулирующей терапии (например , как леналидомид ) и продемонстрировали прогрессирование заболевания на или в течение 60 дней после завершения последней терапии. Первоначальное одобрение было основано на количестве откликов. [3] Данные, демонстрирующие преимущество общей выживаемости (OS), были позже продемонстрированы в исследовании ENDEAVOR и одобрены FDA. [4]

Аббревиатура CFZ обычно используется для обозначения карфилзомиба, но сокращение названий лекарств не является лучшей практикой в медицине. [ необходима цитата ]

История [ править ]

Карфилзомиб является производным эпоксомицина , натурального продукта, который, как показала лаборатория Крейга Крюса в Йельском университете, ингибирует протеасомы. [5] Лаборатория Крюса впоследствии изобрела более конкретное производное эпоксомицина, названное YU101, [6] которое было лицензировано Proteolix, Inc. Ученые из Proteolix изобрели новое, отличное соединение, которое потенциально могло использоваться в качестве лекарственного средства для людей, известное как карфилзомиб. . Proteolix продвинул карфилзомиб в несколько клинических испытаний фазы I и II , включая ключевое клиническое испытание фазы 2, предназначенное для ускоренного утверждения . [7]Клинические испытания карфилзомиба продолжаются компанией Onyx Pharmaceuticals , которая приобрела Proteolix в 2009 году [7].

В январе 2011 года FDA предоставило карфилзомибу ускоренный статус , что позволило Onyx инициировать непрерывную подачу заявки на новый препарат карфилзомиба. [8] В декабре 2011 года FDA предоставило ему статус стандартного обзора Onyx [9] [10] для подачи заявки на новый препарат на основе исследования 003-A1, открытого исследования фазы IIb с одной группой. В исследовании участвовало 266 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали лечение по меньшей мере двумя способами, включая бортезомиб и талидомид или леналидомид . [11] Это стоит примерно 10 000 долларов за 28-дневный цикл. [12]

Механизм [ править ]

Карфилзомиб ковалентно [13] необратимо связывается и ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 20S , фермента, разрушающего нежелательные клеточные белки. Карфилзомиб минимально взаимодействует с непротеасомными целями, что улучшает профили безопасности по сравнению с бортезомибом. [13] Ингибирование протеолиза, опосредованного протеасомами, приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, что может вызвать остановку клеточного цикла, апоптоз и ингибирование роста опухоли. [2]

Клинические испытания и побочные эффекты [ править ]

Завершено [ редактировать ]

Одноэтапное исследование фазы II (003-A1) карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой показало, что монотерапия карфилзомибом продемонстрировала клиническую эффективность 36% у 266 обследованных пациентов, а общая частота ответа составила 22,9. % и средняя продолжительность ответа 7,8 месяцев. Одобрение карфилзомиба FDA было основано на результатах исследования 003-A1. [1]

В исследовании фазы II (004) карфилзомиб имел общую частоту ответа 53% среди пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее не получали бортезомиб. Это исследование также включало когорту пациентов, получавших бортезомиб. Результаты сообщались отдельно. [14] Это исследование также показало, что длительное лечение карфилзомибом было переносимым: примерно 22% пациентов продолжали лечение дольше одного года. Исследование 004 было меньшим по размеру исследованием, первоначально разработанным для изучения влияния лечения карфилзомибом на лечение бортезомибом у пациентов с менее интенсивным предварительным лечением (1-3 предыдущих режима). [15]

Исследование фазы II (005), в котором оценивали безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой и различной степенью почечной недостаточности, где почти 50% пациентов были невосприимчивы к бортезомибу и леналидомиду, продемонстрировало, что и безопасность не зависели от степени исходной почечной недостаточности. Карфилзомиб переносился и демонстрировал эффективность. [16]

В другом исследовании фазы II (006) с участием пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продемонстрировал общий ответ 69%. [17]

Исследование фазы II (007) множественной миеломы и солидных опухолей показало многообещающие результаты. [18] [19]

В исследованиях фазы II карфилзомиба наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при лечении, были гематологическая токсичность [20] с тромбоцитопенией , анемией, лимфопенией, нейтропенией, пневмонией, утомляемостью и гипонатриемией. [21]

В предварительном исследовании фазы I / II комбинация карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона в низких дозах была высокоактивной и хорошо переносимой, что позволяло использовать полные дозы в течение длительного времени у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой с ограниченной потребностью в дозе. модификация. Ответы были быстрыми и со временем улучшились, достигнув 100% очень хорошего частичного ответа. [22]

Кроме того, желудочно-кишечные расстройства, включая диарею и тошноту, не являются гематологической группой побочных эффектов, обычно наблюдаемых при применении ингибиторов протеасом. [20] Кроме того, сердечно-сосудистая токсичность может быть результатом лечения карфилзомибом из-за воздействия на протеасомы в миокарде. [20] Таким образом, оценка пациента и оценка риска до начала терапии карфилзомибом имеют решающее значение. [23]

ASPIRE испытание [ править ]

Подтверждающее клиническое испытание фазы III, известное как исследование ASPIRE, сравнивало карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (KRd) с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у пациентов с рецидивом множественной миеломы и показало улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Прекращение лечения из-за побочных эффектов происходило реже в группе KRd, и события включали тромбоцитопению, гипертензию и сердечную недостаточность. [24] [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Кипролис-карфилзомиб для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора» . DailyMed . 26 августа 2020 . Проверено 13 ноября 2020 .
  2. ^ a b "Словарь наркотиков NCI" . Национальный институт рака . Проверено 13 ноября 2020 .
  3. ^ «FDA одобряет Кипролис для некоторых пациентов с множественной миеломой» . FDA. 2012-07-20 . Проверено 23 июля 2013 .[ мертвая ссылка ]
  4. ^ FDA одобрило обновление лейбла карфилзомиба при миеломе | OncLive | [1] ,
  5. ↑ Meng L, Mohan R, Kwok BH, Elofsson M, Sin N, Crews CM (август 1999). «Эпоксомицин, мощный и селективный ингибитор протеасом, проявляет противовоспалительную активность in vivo» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10403–8. Bibcode : 1999PNAS ... 9610403M . DOI : 10.1073 / pnas.96.18.10403 . ЧВК 17900 . PMID 10468620 .  
  6. ^ Мён J, Ким KB, Lindsten K, Dantuma NP Крюс CM (февраль 2001). «Отсутствие аллостерии активного сайта протеасомы, выявленное субъединично-специфическими ингибиторами». Молекулярная клетка . 7 (2): 411–20. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00188-5 . PMID 11239469 . 
  7. ^ a b «Карфилзомиб: от открытия к наркотикам» . Новости химии и машиностроения. 2012-08-27 . Проверено 30 июля 2013 .
  8. ^ «Препарат против множественной миеломы оникса получает ускоренный статус FDA» . Сан-Франциско Бизнес Таймс. 2011-01-31 . Проверено 1 сентября 2011 .
  9. ^ "Последние новости маяка - Карфилзомиб, чтобы получить стандарт, а не приоритет, обзор FDA" . Миеломный маяк . Проверено 27 февраля 2012 .
  10. ^ «Ускоренный процесс, ускоренное одобрение и приоритетный обзор; ускорение доступности новых лекарств для пациентов с серьезными заболеваниями» . FDA . Проверено 27 февраля 2012 .[ мертвая ссылка ]
  11. ^ "PX-171-003-A1, открытое, одноэтапное исследование фазы (Ph) II карфилзомиба (CFZ) у пациентов (пациентов) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (R / R MM): длительное - срок наблюдения и анализ подгрупп » . ASCO 2011; Аннотация 8027. 2011. Архивировано из оригинала на 2012-03-23 . Проверено 1 сентября 2011 .
  12. ^ «FDA одобряет Кипролис (карфилзомиб) для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы» . Миеломный маяк . Проверено 20 июля 2012 .
  13. ^ a b Пак Джей, Пак Джей, Джун И, О Й, Рю Джи, Чон Й.С. и др. (Май 2019 г.). «Расширение терапевтического применения карфилзомиба для лечения рака молочной железы с помощью новой композиции с нанокристаллами, покрытой альбумином» . Журнал контролируемого выпуска . 302 : 148–159. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2019.04.006 . PMC 6638563 . PMID 30954620 .  
  14. ^ Вий R, Сигел Д., Джаганнатх S, Якубовяк AJ, Стюарт А.К., МакДонаг К, и др. (Сентябрь 2012 г.). «Открытое, одноэтапное исследование фазы 2 монотерапии карфилзомибом у пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали бортезомиб» . Британский журнал гематологии . 158 (6): 739–48. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2012.09232.x . PMC 5818209 . PMID 22845873 .  
  15. ^ Vij R, Wang M, Kaufman JL, Lonial S, Jakubowiak AJ, Stewart AK и др. (Июнь 2012 г.). «Открытое одноэтапное исследование фазы 2 (PX-171-004) монотерапии карфилзомибом у ранее не получавших бортезомиб пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой» . Кровь . 119 (24): 5661–70. DOI : 10.1182 / кровь-2012-03-414359 . PMC 4123327 . PMID 22555973 .  
  16. ^ Бадрос А.З., Видж Р., Мартин Т., Зондер Дж. А., Кункель Л., Ван З. и др. (Август 2013). «Карфилзомиб у пациентов с множественной миеломой с почечной недостаточностью: фармакокинетика и безопасность» . Лейкоз . 27 (8): 1707–14. DOI : 10.1038 / leu.2013.29 . PMC 3740399 . PMID 23364621 .  
  17. ^ "Европейская гематологическая ассоциация (EHA) 18-й Конгресс. 13-16 июня 2013 г." . Миеломный маяк. 2013 . Проверено 13 июля 2013 .
  18. ^ "Николетта Лендваль, доктор медицинских наук и др. Исследование фазы II инфузионного карфилзомиба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой" . Представлено на: 54 - й ежегодном собрании ASH и выставки: декабрь 2012 года . Проверено 23 июля 2013 .
  19. ^ «Результаты фазы II исследования PX-171-007: исследование фазы Ib / II карфилзомиба (CFZ), селективного ингибитора протеасом, у пациентов с отдельными метастатическими солидными опухолями» - ASCO 2009; Аннотация 3515.
  20. ^ a b c Герреро-Гарсия Т.А., Гандольфи С., Лаубах Дж. П., Хидешима Т., Чаухан Д., Мициадес С. и др. (Декабрь 2018 г.). «Сила ингибирования протеасом при множественной миеломе». Экспертный обзор протеомики . 15 (12): 1033–1052. DOI : 10.1080 / 14789450.2018.1543595 . PMID 30427223 . S2CID 53303519 .  
  21. ^ Сигель Д.С., Мартин Т., Ван М. и др. (2011-03-09). "Результаты открытого однорангового исследования карфилзомиба PX-171-003-A1 фазы 2 у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Представлены на 52-й ежегодной встрече и выставке ASH; 4-7 декабря 2010 г. ; Орландо, Флорида " . OncLive.com . Проверено 1 сентября 2011 .
  22. ^ «Окончательные результаты исследования первой фазы 1/2 карфилзомиба леналидомида и дексаметазона в низких дозах (CRd) при множественной миеломе (MM)» . ASH 20111; Аннотация 631 . Проверено 27 февраля 2012 .
  23. ^ Efentakis P, Kremastiotis G, Varela A, Nikolaou PE, Papanagnou ED, Davos CH, et al. (Февраль 2019). «Молекулярные механизмы кардиотоксичности, вызванной карфилзомибом, у мышей и новая кардиозащитная роль метформина» . Кровь . 133 (7): 710–723. DOI : 10,1182 / кровь 2018-06-858415 . PMID 30482794 . 
  24. ^ «Исследование фазы 3, сравнивающее карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон (CRd) по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) у субъектов с рецидивом множественной миеломы» . ClinicalTrials.gov. 2011-08-04 . Проверено 1 сентября 2011 .
  25. ^ Stenger, Мэтью (31 января 2018). «Исследование ASPIRE: окончательные общие результаты выживаемости при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе» . Почта ASCO . Проверено 28 марта 2021 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Карфилзомиб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.