| Цилиопатия | |
|---|---|
 | |
| Эукариотическая ресничка | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Цилиопатии любое генетическое нарушения , которое влияет на клеточные реснички или анкерную структуру реснички, на базальные телах , [1] или цилиарную функцию. [2] Первичные реснички важны в управлении процессом развития, поэтому аномальная функция ресничек во время развития эмбриона может привести к набору пороков развития, которые могут возникнуть независимо от конкретной генетической проблемы. [3]Сходство клинических признаков этих нарушений развития означает, что они образуют узнаваемый кластер синдромов, которые можно отнести к аномальной функции ресничек и, следовательно, называемых цилиопатиями. Независимо от фактической генетической причины, это совокупность набора характерных физиологических особенностей, которые определяют, является ли синдром цилиопатией.
Хотя обычно считается, что цилиопатии связаны с белками, которые локализуются в подвижных и / или неподвижных (первичных) ресничках или центросомах , цилиопатии могут быть связаны с неожиданными белками, такими как XPNPEP3 , который локализуется в митохондриях, но, как полагают, влияет на функцию ресничек через протеолитическое расщепление цилиарных белков. [4]
Значительный прогресс в понимании важности ресничек был сделан в середине 1990-х годов. Однако физиологическая роль, которую эта органелла играет в большинстве тканей, остается неуловимой. Дополнительные исследования того, как дисфункция ресничек может привести к таким тяжелым заболеваниям и патологиям развития, все еще являются предметом текущих исследований. [5]
Признаки и симптомы [ править ]
Потенциальными клиническими признаками цилиопатии являются разнообразные симптомы. Наиболее исключительные признаки цилиопатии в порядке убывания исключительности: [6] : 138
- Мальформация Денди-Уокера ( гипоплазия червя мозжечка , обычно с гидроцефалией )
- Агенезия мозолистого тела
- Situs inversus
- Задний энцефалоцеле
- Поликистоз почек
- Постаксиальная полидактилия
- Болезнь печени
- Пигментный ретинит
- Интеллектуальная недееспособность
Описан случай с синдромом поликистозных яичников , множественными подкожными кистами, нарушением функции почек, болезнью Кароли и циррозом печени из-за цилиопатии. [7]
Фенотипы, иногда связанные с цилиопатиями, могут включать: [6]
- Анэнцефалия
- Нарушение дыхания
- Червя мозжечка Гипоплазия
- Сахарный диабет
- Экзэнцефалия
- Нарушения движения глаз
- Гидроцефалия
- Гипоплазия мозолистого тела
- Гипотония
- Бесплодие
- Когнитивные нарушения / дефекты
- Ожирение [8]
- Другая полидактилия
- Респираторная дисфункция
- Кистозная болезнь почек
- Дегенерация сетчатки
- Нейросенсорная глухота
- Расщелина позвоночника
Патофизиология [ править ]
«По сути, [подвижная ресничка] - это наномашина, состоящая из, возможно, более 600 белков в молекулярных комплексах, многие из которых также функционируют независимо как наномашины». Реснички «функционируют как механо- или хемосенсоры и как глобальная клеточная система позиционирования для обнаружения изменений в окружающей среде». Например, передача сигналов ресничек играет роль в инициации клеточного замещения после повреждения клетки. [9]
В дополнение к этой сенсорной роли, опосредующей специфические сигнальные сигналы, реснички играют « секреторную роль, при которой растворимый белок высвобождается, чтобы оказывать влияние ниже по течению потока жидкости» в эпителиальных клетках, и, конечно, могут непосредственно опосредовать ток жидкости в случае подвижные реснички. [1] Первичные реснички сетчатки играют роль в передаче питания не васкуляризированным палочкам и колбочкам от васкуляризированных клеток на расстоянии нескольких микрометров от поверхности сетчатки.
Участвующие пути передачи сигналов включают путь передачи сигналов Hedgehog и путь передачи сигналов Wnt . [10]
Дисфункциональные реснички могут привести к:
- Chemosensation аномалии, [11] , как правило , с помощью мерцательного эпителия клеточной дисфункции. [1]
- Дефектный thermosensation или mechanosensation , [12] , часто с помощью ресничной эпителиальной клеточной дисфункции. [1]
- Дисфункция клеточной моторики [11]
- Проблемы с вытеснением внеклеточной жидкости [11]
- ПАРАКРИННАЯ трансдукция сигнала отклонение [1] [11]
У организмов с нормальным здоровьем реснички имеют решающее значение для: [13]
- разработка
- гомеостаз
- воспроизведение
Генетика [ править ]
«Подобно тому, как разные гены могут способствовать возникновению схожих заболеваний, одни и те же гены и семейства генов могут играть роль в целом ряде различных заболеваний». Например, в только двух заболеваний , вызванных неточности реснички, синдром Меккеля-Gruber и синдром Барде-Бидля , пациенты , которые несут мутации в генах , связанных с обоими заболеваниями «имеют уникальные симптомы, которые не видны в одиночку либо состоянии.» Гены, связанные с двумя разными состояниями, «взаимодействуют друг с другом во время развития». Системные биологи пытаются определить функциональные модули, содержащие несколько генов, а затем изучить нарушения, фенотипы которых вписываются в такие модули. [14]
Конкретный фенотип может перекрываться «в значительной степени с несколькими состояниями (цилиопатиями), при которых первичные реснички также участвуют в патогенности . Одним из новых аспектов является широкий спектр мутаций гена цилиопатии, обнаруживаемых при различных заболеваниях». [8]
Список цилиопатий [ править ]
« Фенотипические параметры, которые определяют цилиопатию, могут использоваться как для распознавания клеточной основы ряда генетических нарушений, так и для облегчения диагностики и лечения некоторых заболеваний неизвестной» причины. [6]
Известные цилиопатии [ править ]
| Условие | OMIM | Ген (ы) | Пораженные системы / органы |
|---|---|---|---|
| Синдром Альстрёма [6] [1] | 203800 | ALMS1 | |
| Удушающая дисплазия грудной клетки (синдром Jeune) [6] [15] | 208500 | ||
| Синдром Барде – Бидля [6] [5] [8] | 209900 | BBS1 , BBS2 , arl6 , BBS4 , BBS5 , MKKS , BBS7 , TTC8 , BBS9 , BBS10 , TRIM32 , BBS12 | |
| Синдром Эллиса – ван Кревельда [15] | 225500 | EVC , EVC2 | |
| Синдром Жубера [6] [8] | 213300 | INPP5E , TMEM216 , AHI1 , NPHP1 , CEP290 , TMEM67 , RPGRIP1L , ARL13B , CC2D2A , BRCC3 | Мозг |
| Врожденный амавроз Лебера [15] | 204000 | GUCY2D , RPE65 | |
| Синдром МакКьюзика – Кауфмана [15] | 236700 | МККС | |
| Синдром Меккеля – Грубера [6] [8] [16] | 249000 | MKS1 , TMEM67 , TMEM216 , CEP290 , RPGRIP1L , CC2D2A | Печень, сердце, кость |
| Нефронофтиз [6] [5] [8] | 256100 | NPHP1 , INVS , NPHP3 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , GLIS2 , RPGRIP1L | Почка |
| Орофациально-цифровой синдром 1 [1] [5] | 311200 | OFD1 | |
| Поликистоз почек [6] [5] ( ADPKD и ARPKD ) [17] | 173900 | PKD1 , PKD2 , PKHD1 | Почка |
| Первичная цилиарная дискинезия (синдром Картагенера) [6] | 244400 | DNAI1 , DNAH5 , TXNDC3 , DNAH11 , DNAI2 , KTU , RSPH4A , RSPH9 , LRRC50 | |
| Синдром Сеньора – Лёкена [5] | 266900 | NPHP1 , NPHP4 , IQCB1 , CEP290 , SDCCAG8 | Глаз |
| Синдром Сенсенбреннера (краниоэктодермальная дисплазия) [15] | 218330 | IFT122 | |
| Синдром коротких ребер – полидактилии [15] | 613091 | DYNC2H1 | |
| ? | ? | IFT88 | Новая форма врожденной аносмии , описанная в 2012 г. [18] |
Вероятные цилиопатии [ править ]
| Условие | OMIM | Ген (ы) | Пораженные системы / органы |
|---|---|---|---|
| Акрокаллозальный синдром [15] | 200990 | KIF7 , GLI3 | |
| Акромелический лобно-носовой дизостоз [15] | 603671 | ZSWIM6 | |
| Синдром Арима [15] | 243910 | ||
| Синдром Бимонда [15] | 113400 | ||
| Синдром ТРЕНЕРА [15] | 216360 | TMEM67 , CC2D2A , RPGRIP1L | |
| Коноренальный синдром [19] [15] | 266920 | ||
| Синдром цефалополисиндактилии Грейга [15] | 175700 | GLI3 | |
| Синдром гидролетагала [15] | 236680 | HYLS1 | |
| Синдром Йохансона – Близзарда [15] | 243800 | УБР1 | |
| Синдром Мора ( орально-лицево-цифровой синдром 2 типа) [15] | 252100 | ||
| Синдром Ней – Лаксовой [15] | 256520 | PHGDH , PSAT1 , PSPH | |
| Синдром Опица G / BBB [15] | 300000 | MID1 | |
| Синдром Паллистера – Холла [15] | 146510 | GLI3 | |
| Папиллоренальный синдром [15] | 120330 | PAX2 | |
| Дисплазия почек, печени и поджелудочной железы [15] | 208540 | НПХП3 | |
| Синдром Варади – Паппа (орально-лицево-цифровой синдром типа 6) [15] | 277170 |
Возможные цилиопатии [ править ]
| Условие | OMIM | Ген (ы) | Пораженные системы / органы |
|---|---|---|---|
| Акрофациальный дизостоз [15] | |||
| Акрофронтофационазальный дизостоз 2 [15] | 239710 | ||
| Синдром Адамса – Оливера [15] | 100300 | ARHGAP31 , DOCK6 , RBPJ , EOGT , Notch1 , DLL4 | |
| Аспления с сердечно-сосудистыми аномалиями (синдром Ивемарка) [15] | 208530 | ||
| Аутосомно-рецессивная спастическая параплегия [15] | |||
| Синдром Бараката ( синдром HDR) [15] | 146255 | GATA3 | |
| Синдром базально-клеточного невуса [15] | 109400 | ПТЧ1 , ПТЧ2 , СУФУ | |
| Жаброво-окуло-лицевой синдром [15] | 113620 | TFAP2A | |
| C-синдром (тригоноцефалия Опица) [15] | 211750 | CD96 | |
| Синдром Карпентера [15] | 201000 | RAB23 | |
| Цефалоскелетная дисплазия (микроцефальный остеодиспластический примордиальный карликовость типа 1) [15] | 210710 | RNU4ATAC | |
| Цереброфациоторакальная дисплазия [15] | 213980 | TMCO1 | |
| Цереброфронто-лицевой синдром ( синдром Барайцера – Винтера) [15] | 243310 | ACTB | |
| Цереброокулоназальный синдром [15] | 605627 | ||
| Аутосомно-рецессивная спастическая атаксия Шарлевуа-Сагеней [15] | 270550 | SACS | |
| Точечная хондродисплазия 2 [15] | 302960 | EBP | |
| Хориидеремия [15] | 303100 | CHM | |
| Синдром Чадли – Маккалоу [15] | 604213 | GPSM2 | |
| С-подобный синдром [15] | 605039 | ASXL1 | |
| Синдром Коффина – Сириса [15] | 135900 | ARID1B , SOX11 , ARID2 | |
| Синдром Коэна [15] | 216550 | VPS13B | |
| Краниофронтоназальная дисплазия [15] | 304110 | EFNB1 | |
| Комплексная дисгнатия [15] | 202650 | ||
| Эктродактилия – эктодермальная дисплазия – синдром расщелины 1 типа [15] | 129900 | ||
| Синдром эндокринно-цереброостеодисплазии [15] | 612651 | ICK | |
| Очаговая кожная гипоплазия [15] | 305600 | ПОРКН | |
| Фронтоназальная дисплазия [15] | 136760 | ALX3 , ALX4 , ALX1 | |
| Синдром микрофтальмии Фринса [15] | 600776 | ||
| Синдром Фринса [15] | 229850 | ||
| Генитально-пателлярный синдром [15] | 606170 | KAT6B | |
| Гемифациальная микросомия [15] | 164210 | ||
| Гамартомы гипоталамуса [15] | 241800 | ||
| Нейроэктодермальный синдром Джонсона [15] | 147770 | ||
| Юношеская миоклоническая эпилепсия [20] | 254770 | ||
| Синдром Кабуки [15] | 147920 | КМТ2Д , КДМ6А | |
| Синдром Каллмана [15] | 308700 | ANOS1 | |
| Гиперостотическая карликовость Ленца – Маевского [15] | 151050 | PTDSS1 | |
| Лиссэнцефалия 3 [15] | 611603 | TUBA1A | |
| Синдром Мардена – Уокера [6] [15] | 248700 | PIEZO2 | |
| Синдром MASA [15] | 303350 | L1CAM | |
| Микрогидранэнцефалия [15] | 605013 | NDE1 | |
| Синдром Мовата – Вильсона [15] | 235730 | ZEB2 | |
| Синдром NDH [15] | 610199 | GLIS3 | |
| Окулоаурикулофронтоназальный синдром [15] | 601452 | ||
| Окулоцереброкожный синдром [15] | 164180 | ||
| Окулодентодигитальная дисплазия [15] | 164200 | GJA1 | |
| Синдром Оптиса – Каведжиа [15] | 305450 | MED12 | |
| Отопалатодигитальный синдром 2 [15] | 304120 | FLNA | |
| Х-сцепленная перивентрикулярная гетеротопия [15] | 300049 | FLNA | |
| Синдром Перлмана [15] | 267000 | DIS3L2 | |
| Синдром Питта – Хопкинса [15] | 610954 | TCF4 | |
| Поликистоз печени [6] | 174050 | ||
| Синдром Протея [15] | 176920 | AKT1 | |
| Псевдотрисомия 13 [15] | 264480 | ||
| Дистрофия конуса сетчатки 1 [15] | 180020 | ||
| Некоторые формы пигментного ретинита [6] [21] [15] | 268000 | ||
| Синдром Робинова [15] | 268310 | ROR2 | |
| Синдром Рубинштейна – Тайби [15] | 180849 | CREBBP | |
| Комплекс Сакода [15] | 610871 | ||
| Синдром Шинцеля – Гидиона [15] | 269150 | SETBP1 | |
| Порок развития кисти и стопы с раздвоением 3 [15] | 246560 | ||
| Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия [15] | 183900 | COL2A1 | |
| Танатофорная дисплазия [15] | 187600 | FGFR3 | |
| Синдром Таунса – Брокса [15] | 107480 | SALL1 , DACT1 | |
| Туберозный склероз [15] | 191100 | TSC1 , TSC2 | |
| Ассоциация VATER [15] | 192350 | ||
| Синдром Вен ден Энде – Гупта [15] | 600920 | ШАРФ2 | |
| Висцеральная гетеротаксия [15] | 606325 | ||
| Синдром Уокера – Варбурга [15] | 236670 | ||
| Микросиндром Варбурга [15] | 615663 | RAB3GAP1 | |
| Х-сцепленная врожденная гидроцефалия [15] | 307000 | L1CAM | |
| Х-сцепленная лиссэнцефалия [15] | 300067 | DCX | |
| Синдром Юнга – Симпсона [15] | 603736 | KAT6B |
История [ править ]
Хотя неподвижные или первичные реснички были впервые описаны в 1898 году, биологи в значительной степени игнорировали их. Однако микроскописты продолжали документировать их присутствие в клетках большинства позвоночных организмов. Первичная ресничка долгое время считалась - за некоторыми исключениями - бесполезным эволюционным пережитком, рудиментарной органеллой . Недавние исследования показали, что реснички необходимы для многих органов тела. [22] Эти первичные реснички играют важную роль в хемочувствительности , механочувствительности и термочувствительности . Таким образом, реснички можно «рассматривать как сенсорные клеточные антенны.которые координируют большое количество клеточных сигнальных путей, иногда связывая передачу сигналов с подвижностью ресничек или, альтернативно, с делением и дифференцировкой клеток » [9].
Недавние успехи в генетических исследованиях млекопитающих сделали возможным понимание молекулярной основы ряда дисфункциональных механизмов как в подвижных, так и в первичных структурах ресничек клетки . [23] Обнаружен ряд важных сигнальных путей развития, необходимых для клеточного развития. Они в основном, но не исключительно, обнаруживаются в неподвижных или первичных ресничках. Ряд общих наблюдаемых характеристик генетических нарушений и заболеваний у млекопитающих вызван цилиарной дисгенезией и дисфункцией. После идентификации эти характеристики, таким образом, описывают набор признаков цилиопатии. [6]
Реснички недавно были вовлечены в широкий спектр генетических заболеваний человека благодаря «открытию того, что многочисленные белки, участвующие в заболеваниях млекопитающих, локализуются в базальных тельцах и ресничках». Например, в только одной области физиологии человека заболевания, кистозной болезни почек , реснички-родственные гены и белки были идентифицированы , чтобы иметь причинную эффект в поликистоза почек , nephronophthisis , старший-Локен синдром типа 5, orofaciodigital синдром типа 1 и Барде –Синдром Бидля . [5]
Ссылки [ править ]
- ^ Б с д е е г Адамса, М .; Смит, УМ; Логан, резюме; Джонсон, Калифорния (2008). «Последние достижения в области молекулярной патологии, клеточной биологии и генетики цилиопатий» . Журнал медицинской генетики . 45 (5): 257–267. DOI : 10.1136 / jmg.2007.054999 . PMID 18178628 .
- ^ Ли Д.Х., Глисон JG (май 2010). «Роль первичных ресничек в функции нейронов» . Neurobiol. Дис . 38 (2): 167–72. DOI : 10.1016 / j.nbd.2009.12.022 . PMC 2953617 . PMID 20097287 .
- ^ Поулз-Гловер, N (сентябрь 2014). «Реснички и цилиопатии: классические примеры, связывающие фенотип и генотип - обзор». Репродуктивная токсикология (Элмсфорд, Нью-Йорк) . 48 : 98–105. DOI : 10.1016 / j.reprotox.2014.05.005 . PMID 24859270 .
- ^ Hurd TW, Hildebrandt F (2011). «Механизмы нефронофтоза и родственных цилиопатий» . Нефрон Эксп. Нефрол . 118 (1): e9 – e14. DOI : 10.1159 / 000320888 . PMC 2992643 . PMID 21071979 .
- ^ Б с д е е г Davenport, JR (2005). «Невероятное десятилетие для первичной реснички: взгляд на некогда забытую органеллу». AJP: Почечная физиология . 289 (6): F1159 – F1169. DOI : 10,1152 / ajprenal.00118.2005 . PMID 16275743 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o Бадано Дж. Л., Мицума Н., Билс П. Л., Катсанис Н. (2006). «Цилиопатии: новый класс генетических заболеваний человека». Анну Рев Геном Хум Генет . 7 : 125–48. DOI : 10.1146 / annurev.genom.7.080505.115610 . PMID 16722803 .
- ^ Tan K, Liu P, Pang L, Yang W, Hou F (2018) Цилиопатия человека с синдромом поликистозных яичников и множественными подкожными кистами: отчет о редком случае. Медицина (Балтимор) 97 (50)
- ^ Б с д е е Росс, Allison; PL Beales; Дж. Хилл (2008).Клиническая, молекулярная и функциональная генетика синдрома Барде-Бидля в генетике синдромов ожирения . Издательство Оксфордского университета . п. 177. ISBN. 978-0-19-530016-1. Проверено 1 июля 2009 .
- ^ a b Сатир, Питер; Сорен Т. Кристенсен (26 марта 2008 г.). «Строение и функции ресничек млекопитающих» . Гистохимия и клеточная биология . Springer Berlin / Heidelberg. 129 (6): 687–693. DOI : 10.1007 / s00418-008-0416-9 . PMC 2386530 . PMID 18365235 . 1432-119Х.
- Перейти ↑ D'Angelo A, Franco B (2009). «Динамическая ресничка при болезнях человека» . Патогенетика . 2 (1): 3. DOI : 10,1186 / 1755-8417-2-3 . PMC 2694804 . PMID 19439065 .
- ^ a b c d "База данных цилиарного протеома, v3" . Введение в базу данных . Университет Джона Хопкинса. 2008 . Проверено 7 января 2009 .
- ^ Тан П.Л., Барр Т., Инглис П.Н. и др. (2007). «Потеря белков синдрома Барде-Бидля вызывает дефекты периферической сенсорной иннервации и функции» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (44): 17524–9. DOI : 10.1073 / pnas.0706618104 . PMC 2077289 . PMID 17959775 .
- ^ Органов ресничные Протеый , Ciliaproteome V3.0 - Главная страница, доступ2010-06-11.
- Перейти ↑ Hayden EC (2008). «Биологические инструменты обновляют классификацию болезней» . Природа . 453 (7196): 709. DOI : 10.1038 / 453709a . PMID 18528360 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co Бейкер, Кейт; Билс, Филип Л. (2009).«Понимание ресничек в болезни: цилиопатии человека».Американский журнал медицинской генетики, часть C: семинары по медицинской генетике.151С(4): 281–295.doi:10.1002 / ajmg.c.30231 . ISSN 1552-4876 . PMID 19876933 .
- ^ Kyttälä, Мир (май 2006). «Идентификация гена синдрома Меккеля (MKS1) выявляет новую цилиопатию» (PDF) . Национальный институт общественного здравоохранения, Хельсинки. Архивировано из оригинального (PDF) 21 июля 2006 года . Проверено 6 июля 2008 . Цитировать журнал требует
|journal=( помощь ) - ^ Гюнай-Айгюн M (ноябрь 2009). «Заболевания печени и почек при цилиопатиях» . Am J Med Genet C Semin Med Genet . 151С (4): 296–306. DOI : 10.1002 / ajmg.c.30225 . PMC 2919058 . PMID 19876928 .
- ^ Генная терапия спасает дефекты ресничек и восстанавливает обонятельную функцию в модели цилиопатии млекопитающих
- ^ Watnick T, Germino G (август 2003). «От ресничек до кисты» . Nat. Genet . 34 (4): 355–6. DOI : 10.1038 / ng0803-355 . PMID 12923538 .
- ^ Delgado-Escueta А.В. (2007). «Успехи генетики юношеских миоклонических эпилепсий» . Epilepsy Curr . 7 (3): 61–7. DOI : 10.1111 / j.1535-7511.2007.00171.x . PMC 1874323 . PMID 17520076 .
- ^ Khanna, H .; Дэвис, Э. Мурга-Замаллоа, Калифорния; и другие. (2009). «Общий аллель RPGRIP1L является модификатором дегенерации сетчатки при цилиопатиях» . Генетика природы . 41 (6): 739–745. DOI : 10.1038 / ng.366 . PMC 2783476 . PMID 19430481 .
- ↑ Гардинер, Мэри Бет (сентябрь 2005 г.). «Как важно быть ресничками» . Бюллетень HHMI . Медицинский институт Говарда Хьюза . 18 (2). Архивировано из оригинала на 2010-03-11 . Проверено 26 июля 2008 .
- Перейти ↑ Lancaster MA, Gleeson JG (июнь 2009 г.). «Первичная ресничка как клеточный сигнальный центр: уроки болезни» . Curr. Opin. Genet. Dev . 19 (3): 220–9. DOI : 10.1016 / j.gde.2009.04.008 . PMC 2953615 . PMID 19477114 .
Внешние ссылки [ править ]
| Классификация | D
|
|---|---|
| Внешние ресурсы |
|
- Веб-страница цилиарного протеома в Johns Hopkins
