Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Циметидин
Структурная формула циметидина V.1.svg
Циметидин-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/ С ɪ м ɛ т ɪ д я п / или / ев aɪ м ɛ т ɪ д я н /
Торговые наименованияТагамет, другие
Другие именаSKF-92334 [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682256
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B1
Пути
администрирования		Внутрь , внутримышечно , внутривенно [2]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность60–70% [3] [4]
Связывание с белками13–25% [4] [5]
МетаболизмПечень [4]
Метаболиты• Циметидин сульфоксид [4]
• Hydroxycimetidine [4]
• гуанил мочевины циметидин [4]
Начало действия30 минут [6]
Ликвидация Период полураспада123 минуты (~ 2 часа) [5]
Продолжительность действия4–8 часов [2]
ЭкскрецияМоча [5]
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • 1-циано-2-метил-3- [2 - [(5-метил- 1H- имидазол-4-ил) метилсульфанил] этил] гуанидин
Количество CAS
  • 51481-61-9 проверитьY
PubChem CID
  • 2756
IUPHAR / BPS
  • 1231
DrugBank
  • DB00501 проверитьY
ChemSpider
  • 2654 проверитьY
UNII
  • 80061L1WGD
КЕГГ
  • D00295 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 3699 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL30 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID4020329
ECHA InfoCard100.052.012
Химические и физические данные
ФормулаC 10 H 16 N 6 S
Молярная масса252,34  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • CC1 = C (N = CN1) CSCCNC (= NC) NC # N
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C10H16N6S / c1-8-9 (16-7-15-8) 5-17-4-3-13-10 (12-2) 14-6-11 / h7H, 3-5H2,1- 2H3, (H, 15,16) (H2,12,13,14) проверитьY
  • Ключ: AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Циметидин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tagamet , является антагонистом гистаминовых рецепторов H 2, который подавляет выработку кислоты в желудке . [1] [7] [8] Он в основном используется при лечении изжоги и язвенной болезни . [1] [8] [9]

Разработка антагонистов рецепторов H 2 пролонгированного действия с меньшим количеством взаимодействий и побочных эффектов, таких как ранитидин и фамотидин , снизила использование циметидина, и, хотя он все еще используется, циметидин больше не входит в число наиболее широко используемых препаратов H 2. антагонисты рецепторов. [ необходима цитата ]

Циметидин был разработан в 1971 году и вступил в коммерческую эксплуатацию в 1977 г. [10] [11] Циметидин был утвержден в Соединенном Королевстве в 1976 году, и был одобрен в США по контролю за продуктами и лекарствами для предписаний в 1979 г. [12]

Медицинское использование [ править ]

Основная статья: антагонист H2

Циметидин используется для подавления выработки кислоты в желудке и при лечении изжоги и язвенной болезни .

Другое использование [ править ]

Некоторые данные свидетельствуют о том, что циметидин может быть эффективным при лечении обычных бородавок, но более тщательные двойные слепые клинические испытания показали, что он не более эффективен, чем плацебо. [13] [14] [15]

Предварительные данные подтверждают полезную роль в качестве дополнительной терапии при колоректальном раке. [16]

Циметидин подавляет активность АЛК-синтазы и, следовательно, может иметь некоторую терапевтическую ценность для предотвращения и лечения приступов острой порфирии . [17] [18]

Есть некоторые доказательства, подтверждающие использование циметидина для лечения PFAPA . [19]

Побочные эффекты [ править ]

Сообщенные побочные эффекты циметидина включают диарею , сыпь , головокружение , утомляемость , запор и мышечную боль , все из которых обычно легкие и временные. [20] Сообщалось, что у пожилых людей может наблюдаться спутанность сознания . [20] Из - за свои гормональные эффекты, циметидин редко может привести к сексуальной дисфункции , включая потерю либидо и эректильную дисфункцию и гинекомастию (0,1-0,2%) у мужчин в течение длительного лечения. [20] [21] [22]Редко сообщалось о интерстициальном нефрите , крапивнице и ангионевротическом отеке при лечении циметидином. [20] Циметидин также часто связан с временным повышением активности аминотрансфераз ; гепатотоксичность встречается редко. [23]

Передозировка [ править ]

Циметидин кажется очень безопасным при передозировке , не вызывая никаких симптомов даже при массивной передозировке (например, 20 г). [24]

Взаимодействия [ править ]

Из - за его неселективного ингибирования от цитохрома Р450 ферментов , циметидин имеет многочисленные лекарственные взаимодействия . Примеры конкретных взаимодействий включают следующее:

  • Циметидин влияет на метаболизм метадона , иногда приводя к более высоким уровням в крови и более частым побочным эффектам, и может взаимодействовать с противомалярийным препаратом гидроксихлорохином . [25]
  • Циметидин также может взаимодействовать с рядом психоактивных препаратов, включая трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , вызывая повышение уровня этих препаратов в крови и возможность последующей токсичности. [ необходима цитата ]
  • После введения циметидина, то полувыведения и площади под кривой от золмитриптана и его активных метаболитов были примерно в два раза. [26]
  • Циметидин - мощный ингибитор канальцевой секреции креатинина . Креатинин является побочным продуктом метаболизма креатина . Накопление креатинина связано с уремией , но симптомы накопления креатинина неизвестны, поскольку их трудно отделить от других накоплений азотистых отходов. [27]
  • Как и некоторые другие лекарства (например, эритромицин ), циметидин препятствует метаболизму силденафила в организме, в результате чего его сила и продолжительность увеличиваются (следовательно, его побочные эффекты становятся более вероятными и заметными). [ необходима цитата ]
  • Клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратом CYP1A2 теофиллином , субстратом CYP2C9 толбутамидом , субстратом CYP2D6 дезипрамином и субстратом CYP3A4 триазоламом были продемонстрированы с циметидином, а также вероятны взаимодействия с другими субстратами этих ферментов. [28]
  • Клинически показано, что циметидин снижает клиренс миртазапина , имипрамина , тимолола , небиволола , спартеина , лоратадина , нортриптилина , габапентина и дезипрамина у людей. [29]
  • Циметидин ингибирует почечную экскрецию из метформина и прокаинамида , что приводит к увеличению циркулирующих уровней этих препаратов. [20]
  • Возможные клинические взаимодействия с циметидином включают варфарин , теофиллин , фенитоин , карбамазепин , петидин и другие опиоидные анальгетики , трициклические антидепрессанты , лидокаин , терфенадин , амиодарон , флекаинид , хинидин , фторурацил и бензодиазепины . [20] [30]
  • Циметидин может снижать эффекты субстратов CYP2D6, которые являются пролекарствами , таких как кодеин , трамадол и тамоксифен . [31]
  • Циметидин уменьшает поглощение из кетоконазола и итраконазола (которые требуют низкого рН ). [20]
  • Циметидин имеет теоретические, но не доказанные преимущества в отношении токсичности парацетамола . [23] Это потому , что N-ацетил-пара-бензохинон имин (NAPQI), A метаболит из парацетамола (ацетаминофена) , который отвечает за его гепатотоксичности , формируется из него с помощью системы цитохрома Р450 ( в частности, CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4 ). [32]
  • Многочисленные другие лекарственные взаимодействия.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Антагонизм к гистаминовым Н 2 рецепторам [ править ]

Механизм действия циметидина в качестве антацидов является как гистамин Н 2 рецепторов антагонист . [33] Было обнаружено, что он связывается с рецептором H 2 с K d 42 нМ. [34]

Ингибирование цитохрома P450 [ править ]

Циметидин является мощным ингибитором из определенного цитохрома P450 (CYP) ферментов , [24] [35] , включая CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 и CYP3A4 . [24] [35] [36] Препарат, по-видимому, в первую очередь ингибирует CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, [37] из которых он описывается как умеренный ингибитор. [6] Это примечательно, поскольку эти три изофермента CYP участвуют в биотрансформации лекарственных средств, опосредованной CYP ; [38]однако CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 также участвуют в окислительном метаболизме многих широко используемых лекарств. [39] В результате циметидин может иметь большое количество фармакокинетических взаимодействий . [24] [35] [36]

Сообщается, что циметидин является конкурентным и обратимым ингибитором некоторых ферментов CYP [23] [30] [35] [40], хотя механическое (суицидное) необратимое ингибирование также было выявлено для ингибирования циметидином CYP2D6. [29] Это обратимо ингибирует CYP ферменты путем связывания непосредственно в комплекс гема - железо из активного сайта с помощью одного из его имидазола кольца азота атомов , тем самым блокируя окисление других лекарств. [35] [40] [41]

Антиандрогенные и эстрогенные эффекты [ править ]

Было обнаружено, что циметидин в высоких дозах обладает слабой антиандрогенной активностью. [33] [42] [43] [44] Он непосредственно и конкурентно противодействует на андрогенного рецептора (AR), по биологической мишени из андрогенов , таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). [45] [46] Однако сродство циметидина к AR очень слабое; в одном исследовании, он показал лишь 0.00084% от аффинности в анаболического стероида metribolone (100%) для человеческого AR (K I= 140 мкМ и 1,18 нМ соответственно). [47] В любом случае, в достаточно высоких дозах циметидин продемонстрировал слабые, но значительные антиандрогенные эффекты у животных, включая антиандрогенное действие на вентральную часть простаты крыс и почки мышей , снижение веса добавочных желез самцов, таких как предстательная железа и семенная железа. везикулы у крыс и повышенные уровни гонадотропина у самцов крыс (из-за уменьшения отрицательной обратной связи по оси HPG со стороны андрогенов). [48] [49] В дополнение к антагонизму AR, циметидин ингибирует 2-гидроксилирование из эстрадиола (через ингибирование ферментов CYP450, которые участвуют в метаболической инактивации эстрадиола), что приводит к увеличению эстрогена уровней. [50] [51] [52] [53] [54] Также сообщалось, что лекарство снижает биосинтез тестостерона и повышает уровень пролактина в отдельных отчетах о случаях , эффекты, которые могут быть вторичными по отношению к повышению уровня эстрогена. [55]

При типичных терапевтических дозах циметидин либо не влияет, либо вызывает небольшое повышение концентрации циркулирующего тестостерона у мужчин. [48] Любое повышение уровня тестостерона с циметидином было связано с потерей отрицательной обратной связи по оси HPG, которая возникает из-за антагонизма AR. [48] [49] При типичных клинических дозах, таких как те, которые используются для лечения язвенной болезни, частота гинекомастии (развития груди) с циметидином очень низка и составляет менее 1%. [56] [48] В одном обзоре более 9000 пациентов, принимавших циметидин, гинекомастия была наиболее частой эндокринной жалобой, но сообщалось только о 0,2% пациентов. [48]Однако в высоких дозах, таких как те, которые используются для лечения синдрома Золлингера – Эллисона , может быть более высокая частота гинекомастии при приеме циметидина. [56] В одном небольшом исследовании 20% случаев гинекомастии наблюдались у 25 пациентов мужского пола с язвой двенадцатиперстной кишки, получавших циметидин в дозе 1600 мг / день. [55] Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после отмены циметидина. [55] В другом небольшом исследовании циметидин вызывал изменения груди и эректильную дисфункцию у 60% из 22 мужчин, получавших его. [55]Эти побочные эффекты полностью исчезли во всех случаях, когда мужчин перевели с циметидина на ранитидин . [55] Исследование Соединенного Королевства базы данных общей практики , которая содержит более 80 000 человек, показало , что относительный риск гинекомастии у пользователей циметидин было 7,2 по сравнению с не-пользователей. [55] У людей, принимавших циметидин в дозировке более 1000 мг или равной 1000 мг, риск гинекомастии в 40 раз выше, чем у тех, кто его не принимал. [55] Риск был самым высоким в период от 7 до 12 месяцев после начала приема циметидина. [55]Считается, что гинекомастия, связанная с циметидином, возникает из-за блокады АР в груди, что приводит к действию эстрогенов, не противодействующему андрогенам в этой ткани , хотя повышенный уровень эстрогенов из-за ингибирования метаболизма эстрогенов является другим возможным механизмом. [55] Циметидин также был связан с олигоспермией (уменьшением количества сперматозоидов ) и сексуальной дисфункцией (например, снижением либидо , эректильной дисфункцией) у мужчин, согласно некоторым исследованиям, которые аналогичным образом связаны с гормонами. [49] [48] [55]

В соответствии с очень слабой природой его антагонистической активности против AR, циметидин показал минимальную эффективность при лечении андроген-зависимых состояний, таких как акне , гирсутизм (чрезмерный рост волос) и гиперандрогения (высокий уровень андрогенов) у женщин. [57] [58] [56] [59] Таким образом, его использование для таких показаний не рекомендуется. [58] [59]

Фармакокинетика [ править ]

Циметидин быстро всасывается независимо от пути введения . [5] пероральная биодоступность циметидина составляет от 60 до 70%. [3] [4] начало действия циметидина при приеме внутрь составляет 30 минут, [6] , и пиковые уровни происходят в пределах от 1 до 3 часов. [3] Циметидин широко распространен во всех тканях . [5] Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и может оказывать воздействие на центральную нервную систему (например, головные боли ,головокружение , сонливость ). [2] объем распределения циметидина составляет 0,8 л / кг у взрослых , и от 1,2 до 2,1 л / кг у детей. [4] Его связывание белков плазмы составляет от 13 до 25% , и , как говорят, без фармакологической значимости. [4] [5] Циметидин подвергается относительно небольшому метаболизму , от 56 до 85% выводится в неизмененном виде. [5] Он метаболизируется в печени в сульфоксид циметидина, гидроксициметидин и циметидин гуанилмочевины. [4] Основным метаболитом циметидина является сульфоксид., на долю которого приходится около 30% экскретируемого материала. [5] Циметидин быстро выводится , его период полувыведения составляет 123 минуты или около 2 часов. [5] Считается, что его продолжительность действия составляет от 4 до 8 часов. [2] Лекарство выводится в основном с мочой . [5]

История [ править ]

Циметидин, одобренный FDA для ингибирования секреции желудочной кислоты, рекомендуется при ряде дерматологических заболеваний. [60] Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых рецепторов H 2, из которого произошли более поздние представители этого класса. Циметидин стал кульминацией проекта Джеймса У. Блэка , С. Робина Ганеллина и других в лабораториях Smith, Kline и French (SK&F) в Велвин-Гарден-Сити (ныне часть GlaxoSmithKline ) по разработке антагониста гистаминовых рецепторов для подавления кислоты в желудке. секреция. [61] Это был один из первых лекарств, открытых с использованием рационального дизайна. подход. Сэр Джеймс У. Блэк получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1988 года за открытие пропранолола, а также ему приписывают открытие циметидина.

В то время (1964 г.) было известно , что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, но также и то, что традиционные антигистаминные препараты не влияли на выработку кислоты. При этом ученые SK&F также доказали существование гистаминовых H 2 рецепторов.

Команда SK & F использовала рациональную структуру лекарственной конструкции , начиная от структуры гистамина - единственного дизайн свинец, так как ничего не было известно о гипотетических затем Н 2 рецепторов. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель рецептора. Первым прорывом был N α -гуанилгистамин, частичный антагонист H 2 рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно уточнена и в конечном итоге привела к разработке буримамида , первого антагониста рецептора H 2 . Буримамид, специфический конкурентный антагонист рецептора H 2 , в 100 раз более мощный, чем N α-гуанилгистамин, доказал существование рецептора H 2 .

Буримамид все еще был недостаточно эффективен для перорального введения, и дальнейшая модификация структуры, основанная на модификации pKa соединения, привела к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . [61] Было высказано предположение, что токсичность связана с группой тиомочевины , и аналогичные аналоги гуанидина исследовались до окончательного открытия циметидина. Это соединение было синтезировано в 1972 году и проверено на токсикологию к 1973 году. Оно прошло все испытания.

Циметидин впервые поступил в продажу в Соединенном Королевстве в 1976 г. и в США в августе 1977 г .; следовательно, от начала программы антагонистов Н 2 рецепторов до коммерциализации прошло 12 лет . К 1979 году Тагамет продавался более чем в 100 странах и стал самым продаваемым лекарственным средством, отпускаемым по рецепту, в США, Канаде и некоторых других странах. В ноябре 1997 года Американское химическое общество и Королевское химическое общество Великобритании совместно признали эту работу вехой в открытии лекарств, обозначив ее Международной исторической химической достопримечательностью во время церемонии в исследовательском центре Научного парка New Frontiers Science Park SmithKline Beecham в Харлоу. Англия. [62]

Коммерческое название «Tagamet» было выбрано путем объединения двух слов « tag onist» и «ci met idine». [61] После появления на рынке лекарств в США были одобрены два других антагониста рецепторов H 2 , ранитидин (Zantac, Glaxo Labs) и фамотидин (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). Циметидин стал первым лекарством, которое когда-либо стоило более 1 доллара. миллиардов продаж в год, что делает его первым наркотиком-блокбастером . [63]

В рамках сделки, которая должна вступить в силу в 2012 году, GlaxoSmithKline продала Tagamet и 16 других брендов компании Prestige Brands . [64]

В настоящее время тагамет в значительной степени заменен ингибиторами протонной помпы для лечения язвенной болезни, но теперь он доступен в качестве безрецептурного лекарства от изжоги во многих странах. [62]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, библиографии . Springer. С. 275–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b c d Анита Гупта; Нина Сингх-Рэдклифф (12 марта 2013 г.). Фармакология в анестезиологической практике . Издательство Оксфордского университета. С. 177–. ISBN 978-0-19-934399-7.
  3. ^ a b c Фрэнк Дж. Дауд; Барт Джонсон; Анджело Мариотти (3 сентября 2016 г.). Фармакология и терапия для стоматологии - электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 406–. ISBN 978-0-323-44595-5.
  4. ^ a b c d e f g h i j Джеррольд Б. Лейкин; Фрэнк П. Палоучек (1995). Справочник по отравлению и токсикологии, 1995–1996 годы . Lexi-Comp, Incorporated. п. 184. ISBN 978-0-916589-08-0.
  5. ^ a b c d e f g h i j Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и соответствующей методологии . Академическая пресса. 24 октября 1984 г. С. 176–. ISBN 978-0-08-086108-1.
  6. ^ a b c Валлеран А.Х., Саноски, Калифорния, Деглин Дж. Х. (25 мая 2016 г.). Справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер . Ф.А. Дэвис. С. 636–. ISBN 978-0-8036-5779-3.
  7. ^ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 234–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  8. ^ a b Morton I, Morton IK, Hall JM (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 77–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  9. ^ Burchum Дж, Розенталь л (2 декабря 2014). Фармакология Лена для сестринского дела . Elsevier Health Sciences. С. 952–. ISBN 978-0-323-34026-7.
  10. ^ Fischer J, Ganellin CR (24 августа 2010). Открытие лекарств на основе аналогов II . Джон Вили и сыновья. п. 4. ISBN 978-3-527-63212-1.
  11. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 444. ISBN 9783527607495.
  12. ^ «Наркотики @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» .
  13. ↑ Fit KE, Williams PC (июль 2007 г.). «Использование антагонистов гистамина 2 для лечения бородавки обыкновенной». Летопись фармакотерапии . 41 (7): 1222–6. DOI : 10.1345 / aph.1H616 . PMID 17535844 . S2CID 19769702 .  
  14. ↑ Glass AT, Solomon BA (июнь 1996 г.). «Циметидиновая терапия упорных бородавок у взрослых». Архив дерматологии . 132 (6): 680–2. DOI : 10.1001 / archderm.1996.03890300108014 . PMID 8651718 . 
  15. ^ Karabulut AA, Sahin S, M Eksioglu (апрель 1997). «Эффективен ли циметидин при негенитальных бородавках: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Архив дерматологии . 133 (4): 533–4. DOI : 10.1001 / archderm.133.4.533 . PMID 9126017 . 
  16. Перейти ↑ Deva S, Jameson M (15 августа 2012 г.). «Антагонисты рецепторов гистамина 2 типа в качестве адъювантного лечения резецированного колоректального рака». Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 (8): CD007814. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007814.pub2 . PMID 22895966 . 
  17. ^ Ватли, SD; Бадминтон, Миннесота; Пагон, РА; Адам, депутат; Ardinger, HH; Уоллес, ЮВ; Амемия, А; Бин, LJH; Птица, Т.Д .; Ledbetter, N; Меффорд, ХК; Смит, RJH; Стивенс, К. (2013). Острая перемежающаяся порфирия . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301372 . 
  18. ^ Schug, SA; Палмер, GM; Скотт, DA; Halliwell, R; Тринка, Дж; APM: Рабочая группа SE Австралийско-новозеландского колледжа анестезиологов и факультета медицины боли (2015). Управление острой болью: научные данные (4-е изд.). Мельбурн, Австралия: Колледж анестезиологов Австралии и Новой Зеландии и факультет медицины боли. п. 316. ISBN. 978-0-9873236-6-8. Архивировано из оригинального (PDF) 31 июля 2019 года . Проверено 7 сентября 2017 года .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  19. ^ Ванони, Федерика; Теодоропулу, Катерина; Хофер, Михаэль (27 июня 2016 г.). «Синдром PFAPA: обзор лечения и исходов» . Детская ревматология . 14 . DOI : 10,1186 / s12969-016-0101-9 . PMID 27349388 . 
  20. ^ Б с д е е г Ritter J, Льюиса L, T, Mant Ferro A (25 апреля 2008 г.). Учебник клинической фармакологии и терапии (5-е изд.). CRC Press. С. 250–. ISBN 978-1-4441-1300-6.
  21. ^ Sawyer D, Conner CS, Scalley R (февраль 1981). «Циметидин: побочные реакции и острая токсичность». Американский журнал больничной аптеки . 38 (2): 188–97. PMID 7011006 . 
  22. ^ Сабесин SM (1993). «Вопросы безопасности, связанные с длительным лечением антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов». Пищевая фармакология и терапия . 7 Дополнение 2: 35–40. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.1993.tb00597.x . PMID 8103374 . S2CID 42564864 .  
  23. ↑ a b c Kelly D (26 января 2009 г.). Заболевания печени и желчевыводящей системы у детей . Джон Вили и сыновья. С. 224–. ISBN 978-1-4443-0054-3.
  24. ^ а б в г Дарт RC (2004). Медицинская токсикология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 402–. ISBN 978-0-7817-2845-4.
  25. ↑ Furst DE (июнь 1996 г.). «Фармакокинетика гидроксихлорохина и хлорохина при лечении ревматических заболеваний». Волчанка . 5 Дополнение 1: S11–5. DOI : 10.1177 / 096120339600500104 . PMID 8803904 . 
  26. ^ См. Полные сведения о лекарственных взаимодействиях для Zomig (золмитриптана сукцинат, используемый для облегчения мигрени) во вкладыше к упаковке: «Основные сведения о назначении Zomig» (PDF) . AstraZeneca. Архивировано из оригинального (PDF) 18 февраля 2015 года . Проверено 28 января 2010 .
  27. ^ Ураки Y, Кимура N, Окуда МЫ, Масуд S, Катсура Т, Инуй К (июнь 2005 г.). «Трансцеллюлярный транспорт креатинина в линии эпителиальных клеток почечных канальцев LLC-PK1». Метаболизм и фармакокинетика лекарств . 20 (3): 200–5. DOI : 10,2133 / dmpk.20.200 . PMID 15988122 . S2CID 13857940 .  
  28. ↑ Родригес AD (8 февраля 2008 г.). Наркотики взаимодействия, второе издание . CRC Press. с. 277, 294. ISBN 978-0-8493-7594-1.
  29. ^ а б Шуфэн Чжоу (6 апреля 2016 г.). Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм . CRC Press. С. 299–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
  30. ^ a b Розенфельд GC, Свободный DS (2007). Фармакология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 202–. ISBN 978-0-7817-8074-2.
  31. ^ Фуллер MA, Sajatovic M (2005). Справочник по наркотикам для психиатрии . Lexi-Comp. п. 285. ISBN 9781591951148.
  32. ↑ Cameron R, Feuer G, de la Iglesias F (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами . Springer Science & Business Media. С. 140–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  33. ^ a b Ричардс Д.А. (1983). «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика циметидина и ранитидина». Журнал клинической гастроэнтерологии . 5 Дополнение 1: 81–90. DOI : 10.1097 / 00004836-198312001-00008 . PMID 6317740 . S2CID 24909853 .  
  34. ↑ Невилл Н. Осборн (22 октября 2013 г.). Избранные темы из нейрохимии . Elsevier Science. С. 297–. ISBN 978-1-4832-8635-8.
  35. ^ а б в г д Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (2008). Принципы медицинской химии Фуа . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 273–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  36. ^ a b Karalliedde LD, Clarke SF, Collignon U, Karalliedde J (29 января 2010 г.). Неблагоприятные взаимодействия с лекарствами: Справочник для врачей . CRC Press. стр. 633–. ISBN 978-0-340-92769-4.
  37. ^ Priskorn М, Ларсен F, Segonzac A, M Мулен (1997). «Исследование фармакокинетического взаимодействия циталопрама и циметидина у здоровых людей». Европейский журнал клинической фармакологии . 52 (3): 241–2. DOI : 10.1007 / s002280050282 . PMID 9218934 . S2CID 22540140 .  
  38. ^ Мартинес C, Альбет C, Агундес JA, Herrero E, Carrillo JA, Márquez M, Benítez J, Ortiz JA (апрель 1999). «Сравнительное ингибирование in vitro и in vivo цитохрома P450 CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A антагонистами Н2-рецепторов». Клиническая фармакология и терапия . 65 (4): 369–76. DOI : 10.1016 / S0009-9236 (99) 70129-3 . PMID 10223772 . S2CID 25151710 .  
  39. ^ Delafuente JC (ноябрь 2003). «Понимание и предотвращение лекарственных взаимодействий у пожилых пациентов». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 48 (2): 133–43. DOI : 10.1016 / j.critrevonc.2003.04.004 . PMID 14607376 . 
  40. ^ а б Кэрнс D (2012). Основы фармацевтической химии . Фармацевтическая пресса. С. 110–. ISBN 978-0-85369-979-8. Лекарства, взаимодействующие таким образом с CYP, включают антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин, [...] обратимые ингибиторы, такие как циметидин, которые взаимодействуют с комплексным железом в активном центре фермента, подавляя окисление других лекарств. Ингибирование происходит до того, как произойдет какое-либо окисление ингибитора, и обратимо после удаления ингибитора.
  41. ^ Liska DJ (июнь 1998). «Ферментные системы детоксикации». Обзор альтернативной медицины . 3 (3): 187–98. PMID 9630736 . Циметидин является примером соединения, которое может напрямую связываться с гемовым железом реактивного сайта цитохрома Р450, подавляя все цитохром-зависимые ферментативные активности фазы I. 
  42. ^ Becker KL (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1196–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  43. ↑ Jensen RT, Collen MJ, McArthur KE, Howard JM, Maton PN, Cherner JA, Gardner JD (ноябрь 1984). «Сравнение эффективности ранитидина и циметидина в подавлении секреции кислоты у пациентов с гиперсекреторными состояниями желудка». Американский журнал медицины . 77 (5B): 90–105. PMID 6150641 . 
  44. ^ Biagi P, Милани G (март 1985). «[Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, вызванная антагонистами гистамина H2. Обзор литературы и личные наблюдения]». Минерва Медика (на итальянском языке). 76 (12): 579–86. PMID 3921876 . 
  45. ^ Winters SJ, Банки JL, Лорио DL (март 1979). «Циметидин - антиандроген у крыс» . Гастроэнтерология . 76 (3): 504–8. DOI : 10.1016 / S0016-5085 (79) 80217-6 . PMID 428705 . 
  46. ^ Sivelle PC, Underwood AH, Jelly JA (март 1982). «Эффекты антагонистов гистаминового рецептора H2 на действие андрогенов in vivo и связывание дигидротестостерона с рецептором андрогенов простаты крысы in vitro». Биохимическая фармакология . 31 (5): 677–84. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (82) 90449-X . PMID 6123322 . 
  47. ^ Eil C, Edelson SK (июль 1984). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». J. Clin. Эндокринол. Метаб . 59 (1): 51–5. DOI : 10,1210 / jcem-59-1-51 . PMID 6725525 . 
  48. ^ a b c d e f Арнольд А. Гералл; Говард Мольтц; Ингеборг Л. Уорд (11 ноября 2013 г.). Половая дифференциация . Springer Science & Business Media. С. 207–. ISBN 978-1-4899-2453-7. В высоких концентрациях циметидин действует как слабый антиандроген, конкурентно связываясь с рецепторами цитозольных андрогенов, как это было продемонстрировано на вентральной части простаты крыс (Foldesy, Vanderhoof, & Hahn, 1985; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982) и тканях почек мыши (Funder И Мерсер, 1979). In vivo циметидин в высоких дозах вызывает снижение веса простаты и семенных пузырьков у самцов крыс (Foldesy et al., 1985; Leslie & Walker, 1977; Sivelle et al., 1982). После 6 недель ежедневного введения циметидина самцам крыс снижение веса дополнительных половых органов сопровождалось повышенным уровнем гонадотропина (Baba, Paul, Pollow, Janetschek, & Jacobi, 1981). В терапевтических дозах у мужчин циметидин либо не влияет на уровни тестостерона в плазме (Spona et al., 1987; Stubbs et al., 1983), либо вызывает небольшое повышение уровня тестостерона (Peden,Бойд, Браунинг, Сондерс и Уормсли, 1981; Ван Тиль, Гавалер, Смит и Пол, 1979; Ван, Лай, Лам и Юнг, 1982). Повышение T было приписано антагонизму циметидина нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропина (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).Пол, 1979; Ван, Лай, Лам и Юнг, 1982). Повышение T было приписано антагонизму циметидина нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропина (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).Пол, 1979; Ван, Лай, Лам и Юнг, 1982). Повышение T было приписано антагонизму циметидина нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропина (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).антагонизм нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропинов (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).антагонизм нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропинов (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson, & Tannenbaum, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson, & Tannenbaum, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).
  49. ^ a b c Стефан С. дю Плесси; Ашок Агарвал; Эдмунд С. Сабанег-младший (26 июля 2014 г.). Мужское бесплодие: полное руководство по образу жизни и факторам окружающей среды . Springer. С. 233–. ISBN 978-1-4939-1040-3. Как и другие антиандрогены, [циметидин] приводит к повышению уровня гонадотропина, противодействуя контролю секреции гонадотропина тестостероном по отрицательной обратной связи [1, 34]. Сообщается, что циметидин обладает антиандрогенным действием, от гинекомастии до олигоспермии [4]. В одном клиническом исследовании у мужчин, получавших циметидин, наблюдалось значительное снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [35]. В другом исследовании мужчин, получавших циметидин по поводу хронической язвы двенадцатиперстной кишки, уровни тестостерона и ФСГ были повышены во время лечения циметидином по сравнению с уровнями как до, так и после лечения. Более того, эти гормональные эффекты были связаны со снижением среднего количества сперматозоидов по сравнению с периодом после отмены препарата [34].
  50. ^ Гэлбрейт RA, Michnovicz JJ (август 1989). «Влияние циметидина на окислительный метаболизм эстрадиола». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (5): 269–74. DOI : 10.1056 / NEJM198908033210501 . PMID 2747769 . 
  51. ^ Michnovicz JJ, Гэлбрейт RA (февраль 1991). «Циметидин подавляет метаболизм катехол-эстрогенов у женщин». Обмен веществ . 40 (2): 170–4. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (91) 90169-W . PMID 1988774 . 
  52. ^ Pescovitz ОН, Вальвоорд EC (6 июня 2007). Когда половое созревание рано: научные и клинические аспекты . Springer Science & Business Media. С. 203–. ISBN 978-1-59745-499-5.
  53. ^ Cuhaci N, Полат СО, Evranos В, Ersoy R, Джакир Б (март 2014). «Гинекомастия: клиническая оценка и лечение» . Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 18 (2): 150–8. DOI : 10.4103 / 2230-8210.129104 . PMC 3987263 . PMID 24741509 .  
  54. ^ Rendic S, Di Carlo FJ (2010). «Ферменты цитохрома P450 человека: отчет о состоянии, обобщающий их реакции, субстраты, индукторы и ингибиторы». Обзоры метаболизма лекарств . 29 (1-2): 413-580. DOI : 10.3109 / 03602539709037591 . PMID 9187528 . 
  55. ^ a b c d e f g h i j Deepinder F, Braunstein GD (сентябрь 2012 г.). «Медикаментозная гинекомастия: обзор, основанный на фактах». Экспертное мнение Drug Saf . 11 (5): 779–95. DOI : 10.1517 / 14740338.2012.712109 . PMID 22862307 . S2CID 22938364 .  Циметидин. Спенс и Селестин сообщили о 20% -ной частоте гинекомастии в проспективном исследовании 25 пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки у мужчин, получавших циметидин 1,6 г / день [13]. Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после прекращения терапии. В другом проспективном когортном исследовании с участием 22 пациентов циметидин вызывал изменения груди и эректильную дисфункцию у 60% мужчин, которые полностью исчезли во всех случаях при переходе на ранитидин [14]. В базе данных общей практики Великобритании, содержащей более 80 000 мужчин, относительный риск (ОР) гинекомастии среди потребителей циметидина составил 7,2 (95% доверительный интервал (ДИ 4,5–11,3)) по сравнению с теми, кто не принимал циметидин. У пользователей с суточной дозой ‡ 1000 мг риск развития гинекомастии более чем в 40 раз выше, чем у тех, кто их не употребляет.Период наибольшего риска составил 7–12 месяцев после начала лечения циметидином [15]. Циметидин блокирует рецепторы андрогенов в груди, что приводит к снижению действия андрогенов, вызывая рост ткани груди из-за «беспрепятственного» действия эстрогенов [16]. Другой возможный механизм включает снижение 2-гидроксилирования эстрогена, приводящее к повышению уровня эстрогена в сыворотке [17]. Также имеются сообщения о том, что циметидин блокирует биосинтез тестостерона и в отдельных случаях вызывает повышение уровня пролактина [18].Также имеются сообщения о том, что циметидин блокирует биосинтез тестостерона и в отдельных случаях вызывает повышение уровня пролактина [18].Также имеются сообщения о том, что циметидин блокирует биосинтез тестостерона и в отдельных случаях вызывает повышение уровня пролактина [18].
  56. ^ a b c Стефани Уоттс; Карл Файнгольд; Джордж Данауэй; Линн Креспо (1 апреля 2009 г.). Фармакология человека Броуди - электронная книга . Elsevier Health Sciences. С. 472–. ISBN 978-0-323-07575-6. Антагонист гистаминовых рецепторов циметидин, используемый для снижения секреции желудочного сока при лечении язвенной болезни и эзофагита (см. Главу 14), также действует как антиандроген. Таким образом, сообщалось, что он вызывает гинекомастию при введении в больших дозах, таких как те, которые используются при лечении пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона. Гинекомастия встречается менее чем у 1% пациентов, получавших дозы, применяемые при язвенной болезни. Циметидин взаимодействует с АР примерно на 0,01% так же эффективно, как тестостерон, и использовался с ограниченной эффективностью для лечения гирсутизма у женщин.
  57. ^ Альберт Altchek; Лиана Делигдиш; Натан Кейс (4 сентября 2003 г.). Диагностика и лечение заболеваний яичников . Академическая пресса. С. 351–. ISBN 978-0-08-049451-7. Циметидин - слабый антагонист рецепторов андрогенов. Контролируемое клиническое исследование не показало, что циметидин эффективен при лечении гиперандрогении [123, 124] 5.
  58. ^ a b Джанет П. Преглер; Алан Х. ДеЧерни (2002). Женское здоровье: принципы и клиническая практика . PMPH-США. С. 595–. ISBN 978-1-55009-170-0. Циметидин является блокатором гистамина типа 2, который также связывается с рецептором андрогенов, подавляя его функцию ». Однако эта антиандрогенная активность циметидина слабая, и клиническая польза от его применения у женщин с гирсутизмом минимальна. Таким образом, это лекарство является минимальным. не рекомендуется для лечения гиперандрогении.
  59. ^ а б Кацамбас А.Д., Дессиниоти C (2010). «Гормональная терапия прыщей: почему не в качестве терапии первой линии? Факты и противоречия». Clin. Дерматол . 28 (1): 17–23. DOI : 10.1016 / j.clindermatol.2009.03.006 . PMID 20082945 . 
  60. ^ Scheinfeld N (март 2003). «Циметидин: обзор последних разработок и отчетов в кожной медицине». Интернет-журнал дерматологии . 9 (2): 4. PMID 12639457 . 
  61. ^ a b c «Тагамет: открытие антагонистов гистаминовых H 2 -рецепторов» . Национальные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 9 декабря 2012 года . Проверено 25 июня 2012 года .
  62. ^ а б Фримантл М. "Тагамет" . Новости химии и машиностроения . Проверено 1 июля 2013 года .
  63. Перейти ↑ Whitney J (февраль 2006 г.). «Фармацевтические продажи 101: лекарства Me-Too» . Герника . Архивировано из оригинала на 2008-08-07 . Проверено 31 июля 2008 .
  64. ^ Ranii D (21 декабря 2011). «GSK продает BC, Goody's и другие бренды» . Новости и обозреватель . Архивировано из оригинала на 2012-04-15.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Циметидин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.