Циркадные часы или циркадный осциллятор , является биохимическим осциллятором , что циклы со стабильной фазой и синхронизирован с солнечным временем .
Период in vivo таких часов обязательно составляет почти ровно 24 часа (текущие солнечные сутки на Земле ). У большинства живых существ внутренне синхронизированные циркадные часы позволяют организму предвидеть ежедневные изменения окружающей среды, соответствующие циклу день-ночь, и соответственно корректировать свою биологию и поведение.
Термин « циркадный ритм» происходит от латинского слова « около» (около) умирает (день), поскольку в отрыве от внешних сигналов (таких как окружающий свет) они не работают ровно 24 часа. Например, часы людей в лаборатории при постоянном слабом освещении в среднем будут составлять около 24,2 часа в сутки, а не ровно 24 часа. [1]
Нормальные биологические часы колеблются с эндогенным периодом ровно 24 часа, они увлекаются , когда получают достаточное количество ежедневных корректирующих сигналов из окружающей среды, в первую очередь дневного света и темноты. Циркадные часы - это центральные механизмы, управляющие циркадными ритмами . Они состоят из трех основных компонентов:
- центральный биохимический осциллятор с периодом около 24 часов, отслеживающий время;
- ряд входных путей к этому центральному генератору, позволяющих увлекать часы;
- серия выходных путей, связанных с отдельными фазами осциллятора, которые регулируют явные ритмы в биохимии, физиологии и поведении во всем организме.
Часы сбрасываются, когда организм улавливает временные ориентиры окружающей среды, основной из которых является свет. Циркадные осцилляторы распространены повсеместно в тканях организма, где они синхронизируются как эндогенными, так и внешними сигналами, чтобы регулировать транскрипционную активность в течение дня тканеспецифичным образом. [2] Циркадные часы связаны с большинством клеточных метаболических процессов и зависят от старения организма. [3] Основные молекулярные механизмы биологических часов были определены у видов позвоночных , Drosophila melanogaster , растений , грибов , бактерий , [4] [5] и, предположительно, также у архей . [6] [7] [8]
В 2017 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Джеффри Холлу , Майклу Росбашу и Майклу У. Янгу «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм» у плодовых мух. [9]
Анатомия позвоночных
У позвоночных главные циркадные часы содержатся в супрахиазматическом ядре (SCN), двустороннем нервном кластере, состоящем примерно из 20 000 нейронов. [10] [11] Сама SCN расположена в гипоталамусе , небольшой области мозга, расположенной непосредственно над перекрестом зрительных нервов , где она получает входные данные от специализированных светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки через ретиногипоталамический тракт .
SCN поддерживает контроль над телом, синхронизируя «подчиненные осцилляторы», которые демонстрируют свои собственные почти 24-часовые ритмы и контролируют циркадные явления в местных тканях. [12] Посредством межклеточных сигнальных механизмов, таких как вазоактивный кишечный пептид , SCN сигнализирует другим ядрам гипоталамуса и шишковидной железе, чтобы модулировать температуру тела и выработку гормонов, таких как кортизол и мелатонин ; эти гормоны попадают в систему кровообращения и вызывают воздействие часов во всем организме.
Однако неясно, какой именно сигнал (или сигналы) вызывает основное увлечение многими биохимическими часами, содержащимися в тканях по всему телу. См. Более подробную информацию в разделе «Регулирование циркадных осцилляторов» ниже.
Транскрипционный и нетранскрипционный контроль
Доказательства генетической основе циркадных ритмов у высших эукариот началось с открытием периода ( в ) в локус дрозофилы с передовых генетических экранов , заполненных Рон Konopka и Seymour Бензером в 1971 г. [13] На основе анализа на циркадных мутантов и были предложены дополнительные мутации в генах часов Drosophila , модель, охватывающая положительные и отрицательные петли ауторегуляторной обратной связи транскрипции и трансляции . Основные гены циркадных «часов» определяются как гены, белковые продукты которых являются необходимыми компонентами для генерации и регулирования циркадных ритмов. Подобные модели были предложены у млекопитающих и других организмов. [14] [15]
Однако исследования цианобактерий изменили наше представление о часовом механизме, поскольку Кондо и его коллеги обнаружили, что эти одноклеточные организмы могут поддерживать точное 24-часовое время в отсутствие транскрипции, т.е. автоматическая трансляция петли обратной связи для ритмов. [16] Более того, эти часы были реконструированы в пробирке (то есть в отсутствие каких-либо клеточных компонентов), доказав, что точные 24-часовые часы могут быть сформированы без необходимости в цепях генетической обратной связи. [17] Однако этот механизм был применим только к цианобактериям, а не к родовым.
В 2011 году серьезный прорыв в понимании происходил в лаборатории Редди Кембриджского университета . Эта группа обнаружила циркадные ритмы в окислительно-восстановительных белках ( пероксиредоксинах ) в клетках, лишенных ядра - красных кровяных телец человека. [18] В этих клетках не было ни транскрипции, ни генетических цепей, а значит, и петли обратной связи. Подобные наблюдения были сделаны на морских водорослях [19], а затем и на эритроцитах мышей. [20] Что еще более важно, окислительно-восстановительные осцилляции, продемонстрированные ритмами пероксиредоксина, теперь наблюдались во многих далеких царствах жизни (эукариоты, бактерии и археи), охватывающие древо эволюции. [6] [21] Таким образом, окислительно-восстановительные часы выглядят как старые часы , а цепи генетической обратной связи являются основными выходными механизмами для управления физиологией и поведением клеток и тканей. [22] [23]
Следовательно, модель часов следует рассматривать как продукт взаимодействия между транскрипционными цепями и нетранскрипционными элементами, такими как окислительно-восстановительные колебания и циклы фосфорилирования белков. [24] [25]
Часы млекопитающих
Избирательный нокдаун генов известных компонентов циркадных часов человека демонстрирует, что как активные компенсаторные механизмы, так и избыточность используются для поддержания функции часов. [26] [27] Каким образом эти автономные клеточные часы достигают многоклеточной интеграции, в значительной степени неясно, но только астроциты могут управлять молекулярными колебаниями в SCN и циркадным поведением у мышей. [28]
Несколько генов часов млекопитающих были идентифицированы и охарактеризованы в ходе экспериментов на животных, несущих естественные, химически индуцированные и направленные нокаут-мутации, а также с помощью различных сравнительных геномных подходов. Большинство идентифицированных компонентов часов являются активаторами транскрипции или репрессорами, которые модулируют стабильность белка и ядерную транслокацию и создают две взаимосвязанные петли обратной связи. [29] В первичной петле обратной связи члены семейства основных факторов транскрипции « спираль-петля-спираль» (bHLH) -PAS (Period-Arnt-Single-minded), CLOCK и BMAL1 , гетеродимеризуются в цитоплазме с образованием комплекса, который, после транслокации в ядро инициирует транскрипцию генов-мишеней, таких как гены «периода» основных тактовых генов ( PER1 , PER2 и PER3 ) и два гена криптохрома ( CRY1 и CRY2 ). Отрицательная обратная связь достигается за счет гетеродимеров PER: CRY, которые перемещаются обратно в ядро для репрессии собственной транскрипции путем ингибирования активности комплексов CLOCK: BMAL1. [5] Другая регуляторная петля индуцируется, когда гетеродимеры CLOCK: BMAL1 активируют транскрипцию Rev-ErbA и Rora, двух орфанных ядерных рецепторов, связанных с ретиноевой кислотой. REV-ERBa и RORa впоследствии конкурируют за связывание связанных с ретиноевой кислотой орфанных рецепторных элементов ответа (RORE), присутствующих в промоторе Bmal1. Посредством последующего связывания RORE члены ROR и REV-ERB способны регулировать Bmal1 . В то время как ROR активируют транскрипцию Bmal1 , REV-ERB репрессируют тот же процесс транскрипции. Следовательно, циркадные колебания Bmal1 как положительно, так и отрицательно регулируются ROR и REV-ERB. [29]
Часы с насекомыми
У D. melanogaster цикл генов (CYC) является ортологом BMAL1 у млекопитающих. Таким образом, димеры CLOCK – CYC активируют транскрипцию циркадных генов. Ген вневременной жизни (TIM) является ортологом CRY млекопитающих в качестве ингибитора; CRY D. melanogaster вместо этого действует как фоторецептор. У мух CLK – CYC связывается с промоторами генов, регулируемых циркадным ритмом, только во время транскрипции. Также существует стабилизирующая петля, в которой ген vrille (VRI) ингибирует, тогда как PAR-домен-белок-1 (PDP1) активирует транскрипцию Clock. [30]
Грибные часы
У нитчатого гриба N. crassa часовой механизм аналогичен механизму млекопитающих и мух, но не ортологичен. [31]
Заводные часы
Циркадные часы растений состоят из компонентов, совершенно отличных от таковых у животных, грибов или бактерий. У часов растений есть концептуальное сходство с часами животных в том, что они состоят из серии взаимосвязанных петель транскрипционной обратной связи. Гены, участвующие в часах, демонстрируют пиковую экспрессию в фиксированное время суток. Первыми генами, идентифицированными в часах растений, были TOC1 , CCA1 и LHY . Пик экспрессии генов CCA1 и LHY происходит на рассвете, а пик экспрессии гена TOC1 - примерно в сумерках. Белки CCA1 / LHY и TOC1 подавляют экспрессию генов друг друга. В результате, когда уровни белка CCA1 / LHY начинают снижаться после рассвета, он освобождает репрессию гена TOC1, позволяя экспрессии TOC1 и уровням белка TOC1 увеличиваться. По мере увеличения уровня белка TOC1 он дополнительно подавляет экспрессию генов CCA1 и LHY. Противоположность этой последовательности происходит в течение ночи, чтобы восстановить пик экспрессии генов CCA1 и LHY на рассвете. В часы встроено гораздо больше сложности с множественными петлями, включающими гены PRR, Evening Complex и светочувствительные белки GIGANTIA и ZEITLUPE.
Бактериальные часы
В бактериальных циркадных ритмах , колебания фосфорилирования из цианобактерий белки Кай C восстанавливали в бесклеточной системе (AN в пробирке часов) путем инкубации Kaic с KAIA , käib и АТФ . [17]
Посттранскрипционная модификация
Долгое время считалось, что циклы активации / репрессии транскрипции, управляемые регуляторами транскрипции, составляющими циркадные часы, являются основной движущей силой экспрессии циркадных генов у млекопитающих. Однако недавно было сообщено, что только 22% генов циклического обмена матричной РНК управляются транскрипцией de novo. [32] Посттранскрипционные механизмы на уровне РНК, управляющие ритмической экспрессией белков, были позже описаны, например, динамика полиаденилирования мРНК. [33]
Фастин [ кто? ] и соавторы определили метилирование внутренних аденозинов (m 6 A) внутри мРНК (особенно самих транскриптов часов) как ключевого регулятора циркадного периода. Ингибирование метилирования m 6 A посредством фармакологического ингибирования клеточного метилирования или, более конкретно, посредством siRNA-опосредованного подавления m 6 A метилазы Mettl3, привело к резкому удлинению циркадного периода. Напротив, сверхэкспрессия Mettl3 in vitro приводит к более короткому периоду. Эти наблюдения ясно продемонстрировали важность посттранскрипционной регуляции циркадных часов на уровне РНК и одновременно установили физиологическую роль метилирования (m 6 A) РНК. [34]
Посттрансляционная модификация
Петли авторегуляторной обратной связи в часах занимают около 24 часов для завершения цикла и составляют циркадные молекулярные часы. Это создание ~ 24-часовых молекулярных часов регулируется посттрансляционными модификациями, такими как фосфорилирование , сумоилирование , ацетилирование и метилирование гистонов , а также убиквитинирование . [30] Обратимое фосфорилирование регулирует важные процессы, такие как проникновение в ядро, образование белковых комплексов и деградацию белка. Каждый из этих процессов вносит значительный вклад в поддержание периода на уровне ~ 24 часов и обеспечивает точность циркадных часов, влияя на стабильность вышеупомянутых белков основных часов. Таким образом, в то время как регуляция транскрипции генерирует ритмические уровни РНК, регулируемые посттрансляционные модификации контролируют обилие белков, субклеточную локализацию и репрессорную активность PER и CRY. [29]
Белки , ответственные за пост-трансляционной модификации генов тактовыми включают киназы казеиновые членов семьи ( казеин - киназы 1 дельта (CSNK1D) и казеин - киназы 1 эпсилон (CSNK1E) и F-окно лейцин-богатый повтор белка 3 (fbxl3). [30] В у млекопитающих CSNK1E и CSNK1D являются критическими факторами, которые регулируют основной циркадный обмен белков. [29] Экспериментальные манипуляции с любым из этих белков приводят к драматическим эффектам на циркадные периоды, например, к изменению активности киназ и сокращению циркадных периодов, что дополнительно демонстрирует важность посттрансляционной регуляции в основном механизме циркадных часов. [29] Эти мутации вызывают особый интерес у людей, поскольку они вовлечены в прогрессирующее нарушение фазы сна . [30] Небольшая модифицирующая модификация белка, связанная с убиквитином, BMAL1 также был предложен как еще один уровень посттрансляционной регуляции. [29]
Регулирование циркадных осцилляторов
Циркадные осцилляторы - это просто осцилляторы с периодом приблизительно 24 часа. В ответ на световой раздражитель тело соотносится с системой и сетью путей, которые работают вместе, чтобы определить биологический день и ночь. Регуляторные сети, участвующие в поддержании точного времени на протяжении ряда механизмов посттрансляционной регуляции. Циркадные осцилляторы могут регулироваться фосфорилированием , SUMOилированием, убиквитинированием , а также ацетилированием и деацетилированием гистонов , ковалентной модификацией гистонового хвоста, которая контролирует уровень структур хроматина, вызывающих более легкую экспрессию гена. Метилирование структуры белка добавляет метильную группу и регулирует функцию белка или экспрессию гена, а при метилировании гистонов экспрессия гена либо подавляется, либо активируется путем изменения последовательности ДНК. Гистоны проходят процесс ацетилирования, метилирования и фосфорилирования, но основные структурные и химические изменения происходят, когда ферменты гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондеацетилазы (HDAC) добавляют или удаляют ацетильные группы из гистона, вызывая серьезные изменения в экспрессии ДНК. Изменяя экспрессию ДНК, ацетилирование и метилирование гистонов регулируют работу циркадного осциллятора. Фустин и его сотрудники представили новый уровень сложности регуляции циркадного осциллятора у млекопитающих, показав, что метилирование РНК необходимо для эффективного экспорта зрелой мРНК из ядра: ингибирование метилирования РНК вызывает ядерное удержание транскриптов часового гена, что приводит к к более длительному циркадному периоду. [34]
Ключевой особенностью часов является их способность синхронизироваться с внешними стимулами. Присутствие автономных осцилляторов клеток почти в каждой клетке тела поднимает вопрос о том, как эти осцилляторы координируются во времени. Поиски универсальных временных сигналов для периферийных часов у млекопитающих привели к появлению таких основных сигналов вовлечения, как питание, температура и кислород. Было показано, что и ритмы кормления, и температурные циклы синхронизируют периферические часы и даже отсоединяют их от главных часов в мозгу (например, дневное ограниченное кормление). Недавно было обнаружено, что кислородные ритмы синхронизируют часы в культивируемых клетках. [35]
Подходы системной биологии к выяснению колебательных механизмов
Современные экспериментальные подходы с использованием системной биологии выявили много новых компонентов в биологических часах, которые предлагают комплексный взгляд на то, как организмы поддерживают циркадные колебания. [26] [27]
Недавно Baggs et al. разработал новую стратегию, названную «Сетевой анализ дозировки генов» (GDNA), для описания сетевых функций в циркадных часах человека, которые способствуют устойчивости организма к генетическим нарушениям. [27] В своем исследовании авторы использовали малую интерферирующую РНК (миРНК), чтобы вызвать дозозависимые изменения в экспрессии генов компонентов часов в иммортализованных клетках U2OS остеосаркомы человека, чтобы построить сети ассоциации генов, согласующиеся с известными биохимическими ограничениями в циркадных ритмах млекопитающих. Часы. Использование нескольких доз миРНК привело к их количественной ПЦР, чтобы выявить некоторые сетевые особенности циркадных часов, включая пропорциональные ответы экспрессии генов, распространение сигнала через взаимодействующие модули и компенсацию за счет изменений экспрессии генов.
Пропорциональные ответы в экспрессии нижележащих генов после siRNA-индуцированного возмущения выявили уровни экспрессии, которые активно изменялись по отношению к подавляемому гену. Например, когда Bmal1 подавлялся дозозависимым образом, уровни мРНК Rev-ErbA альфа и Rev-ErbA бета снижались линейно, пропорционально. Это подтвердило предыдущие данные о том, что Bmal1 непосредственно активирует гены Rev-erb, и дополнительно предполагает, что Bmal1 вносит значительный вклад в экспрессию Rev-erb.
Кроме того, метод GDNA предоставил основу для изучения механизмов биологических реле в циркадных сетях, через которые модули сообщают об изменениях в экспрессии генов. [27] Авторы наблюдали распространение сигнала через взаимодействия между активаторами и репрессорами и выявили однонаправленную компенсацию паралогов между несколькими репрессорами часового гена - например, когда PER1 истощается, наблюдается увеличение Rev-erbs, которое, в свою очередь, распространяет сигнал на снижение экспрессии BMAL1 , мишени репрессоров Rev-erb.
Изучая нокдаун нескольких репрессоров транскрипции, GDNA также выявила компенсацию паралогов, при которой паралоги генов активируются посредством активного механизма, с помощью которого функция гена заменяется после нокдауна без отказа - то есть одного компонента достаточно для поддержания функции. Эти результаты также предполагают, что сеть часов использует активные компенсирующие механизмы, а не простую избыточность для обеспечения устойчивости и поддержания функции. По сути, авторы предположили, что наблюдаемые сетевые особенности действуют согласованно как система генетической буферизации для поддержания функции часов перед лицом генетических и экологических возмущений. [27] Следуя этой логике, мы можем использовать геномику для изучения сетевых особенностей циркадного осциллятора.
Другое исследование, проведенное Zhang et al. также использовали скрининг малой интерферирующей РНК по всему геному в линии клеток U2OS для идентификации дополнительных тактовых генов и модификаторов с использованием экспрессии репортерного гена люциферазы. [26] Нокдаун почти 1000 генов снизил амплитуду ритма. Авторы обнаружили и подтвердили сотни мощных эффектов на длину периода или увеличение амплитуды вторичных экранов. Характеристика подмножества этих генов продемонстрировала дозозависимый эффект на функцию осциллятора . Сетевой анализ взаимодействия белков показал, что десятки генных продуктов прямо или косвенно связаны с известными компонентами часов. Анализ пути показал, что эти гены чрезмерно представлены в компонентах сигнального пути инсулина и hedgehog , клеточного цикла и метаболизма фолиевой кислоты. В сочетании с данными, демонстрирующими, что многие из этих путей регулируются часами, Zhang et al. постулировал, что часы взаимосвязаны со многими аспектами клеточной функции.
Подход системной биологии может связать циркадные ритмы с клеточными явлениями, которые изначально не считались регуляторами циркадных колебаний. Например, на семинаре 2014 года [36] в NHLBI оценивались новые данные о циркадном геноме и обсуждалась взаимосвязь между биологическими часами и многими различными клеточными процессами.
Изменение циркадных часов
Хотя точные суточные суточные часы есть у многих организмов, они не универсальны. Организмы, живущие в высоких широтах Арктики или Антарктики, не испытывают солнечного времени в любое время года, хотя считается, что большинство из них поддерживает циркадный ритм, близкий к 24 часам, например, медведи в оцепенении. [37] Большая часть биомассы Земли находится в темной биосфере, и хотя эти организмы могут проявлять ритмическую физиологию, для этих организмов доминирующий ритм вряд ли будет циркадным. [38] Для организмов, мигрирующих с востока на запад - и особенно для организмов, которые совершают кругосветное плавание - абсолютная 24-часовая фаза может изменяться в течение месяцев, сезонов или лет.
Некоторые пауки показывают необычно длинные или короткие циркадные часы. У некоторых ткачей мусора , например, есть 18,5-часовые циркадные часы, но они все еще могут перейти в 24-часовой цикл. Эта адаптация может помочь паукам избегать хищников, позволяя им быть наиболее активными до восхода солнца. [39] Часы черных вдов аритмичны, возможно, из-за их предпочтения темноте. [40]
Смотрите также
- Химические часы
- Химический осциллятор
Рекомендации
- ^ Кроми, Уильям (1999-07-15). «Биологические часы человека переводят на час назад» . Harvard Gazette . Проверено 29 июля 2015 .
- ^ Уэда Х.Р., Хаяси С., Чен В., Сано М., Мачида М., Сигэёси Ю., Иино М., Хашимото С. (февраль 2005 г.). «Идентификация на системном уровне транскрипционных схем, лежащих в основе циркадных часов млекопитающих». Генетика природы . 37 (2): 187–92. DOI : 10.1038 / ng1504 . PMID 15665827 . S2CID 18112337 .
- ^ Теви М.Ф., Гибултович Дж., Пинкус З., Маццокколи Дж., Винчигерра М. (май 2013 г.). «Пути передачи сигналов старения и метаболические нарушения, зависящие от циркадных часов» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (5): 229–37. DOI : 10.1016 / j.tem.2012.12.002 . PMC 3624052 . PMID 23299029 .
- ^ Хармер С.Л., Панда С., Кей С.А. (2001). «Молекулярные основы циркадных ритмов» . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 17 : 215–253. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.17.1.215 . PMID 11687489 .
- ^ а б Lowrey PL, Takahashi JS (2004). «Циркадная биология млекопитающих: выяснение геномных уровней временной организации» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 5 : 407–41. DOI : 10.1146 / annurev.genom.5.061903.175925 . PMC 3770722 . PMID 15485355 .
- ^ а б Эдгар Р.С., Грин EW, Чжао И., ван Оойен Дж., Ольмедо М., Цинь Икс, Сюй И, Пан М., Валекунджа, Великобритания, Фини К.А., Мэйвуд Е.С., Гастингс М.Х., Балига Н.С., Мерроу М., Миллар А.Дж., Джонсон СН, Кириаку CP, O'Neill JS, Reddy AB (май 2012 г.). «Пероксиредоксины - консервативные маркеры циркадных ритмов» . Природа . 485 (7399): 459–64. Bibcode : 2012Natur.485..459E . DOI : 10.1038 / nature11088 . PMC 3398137 . PMID 22622569 .
- ^ Дворник В., Виноградова О., Нево Е. (март 2003 г.). «Происхождение и эволюция генов циркадных часов у прокариот» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2495–500. Bibcode : 2003PNAS..100.2495D . DOI : 10.1073 / pnas.0130099100 . PMC 151369 . PMID 12604787 .
- ^ Уайтхед К., Пан М., Масумура К., Бонно Р., Балига Н.С. (2009). «Суточное предвосхищающее поведение у архей» . PLOS ONE . 4 (5): e5485. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.5485W . DOI : 10.1371 / journal.pone.0005485 . PMC 2675056 . PMID 19424498 .
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2017» . www.nobelprize.org . Проверено 6 октября 2017 .
- ^ Фэйи, Джонатан (15 октября 2009 г.). «Как ваш мозг говорит время» . Forbes .
- ^ Гумц, Мишель Л. (2016). Гумз, Мишель Л. (ред.). Циркадные часы: роль в здоровье и болезнях (1-е изд.). Спрингер, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. п. 10. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-3450-8 . ISBN 978-1-4939-3450-8. S2CID 44366126 .
- ^ Бернар С., Гонзе Д., Чаявец Б., Герцель Н., Крамер А. (апрель 2007 г.). «Синхронизация индуцированной ритмичности циркадных осцилляторов в супрахиазматическом ядре» . PLOS вычислительная биология . 3 (4): e68. Bibcode : 2007PLSCB ... 3 ... 68B . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0030068 . PMC 1851983 . PMID 17432930 .
- ^ Конопка Р.Дж., Бензер С. (сентябрь 1971 г.). «Часовые мутанты Drosophila melanogaster» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (9): 2112–6. Bibcode : 1971PNAS ... 68.2112K . DOI : 10.1073 / pnas.68.9.2112 . PMC 389363 . PMID 5002428 .
- ^ Барджелло Т.А., Джексон FR, Молодой М.В. (1984). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов у дрозофилы». Природа . 312 (5996): 752–4. Bibcode : 1984Natur.312..752B . DOI : 10.1038 / 312752a0 . PMID 6440029 . S2CID 4259316 .
- ^ Shearman LP, Sriram S, Weaver DR, Maywood ES, Chaves I, Zheng B, Kume K, Lee CC, van der Horst GT, Hastings MH, Reppert SM (май 2000 г.). «Взаимодействующие молекулярные петли в циркадных часах млекопитающих». Наука . 288 (5468): 1013–9. Bibcode : 2000Sci ... 288.1013S . DOI : 10.1126 / science.288.5468.1013 . PMID 10807566 .
- ^ Томита Дж., Накадзима М., Кондо Т., Ивасаки Х. (январь 2005 г.). «Нет обратной связи транскрипции-трансляции в циркадном ритме фосфорилирования KaiC». Наука . 307 (5707): 251–4. Bibcode : 2005Sci ... 307..251T . DOI : 10.1126 / science.1102540 . PMID 15550625 . S2CID 9447128 .
- ^ а б Накадзима М., Имаи К., Ито Х, Нишиваки Т, Мураяма Й, Ивасаки Х, Ояма Т, Кондо Т (апрель 2005 г.). «Восстановление циркадных колебаний фосфорилирования KaiC цианобактерий in vitro» (PDF) . Наука . 308 (5720): 414–415. Bibcode : 2005Sci ... 308..414N . DOI : 10.1126 / science.1108451 . PMID 15831759 . S2CID 24833877 . Архивировано из оригинального (PDF) 25 февраля 2019 года.
- ^ О'Нил Дж. С., Редди AB (январь 2011 г.). «Циркадные часы в эритроцитах человека» . Природа . 469 (7331): 498–503. Bibcode : 2011Natur.469..498O . DOI : 10,1038 / природа09702 . PMC 3040566 . PMID 21270888 .
- ^ О'Нил Дж. С., ван Оойен Дж., Диксон Л. Э., Троен С., Кореллоу Ф., Буге Ф. Ю., Редди А. Б., Миллар А. Дж. (Январь 2011 г.). «Циркадные ритмы сохраняются без транскрипции в эукариотах» . Природа . 469 (7331): 554–8. Bibcode : 2011Natur.469..554O . DOI : 10,1038 / природа09654 . PMC 3040569 . PMID 21270895 .
- ^ Чо С.С., Юн Х.Д., Ким Дж.Й., Ву Х.А., Ри С.Г. (август 2014 г.). «Циркадный ритм гипероксидированного пероксиредоксина II определяется аутоокислением гемоглобина и протеасомой 20S в красных кровяных тельцах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (33): 12043–8. Bibcode : 2014PNAS..11112043C . DOI : 10.1073 / pnas.1401100111 . PMC 4142998 . PMID 25092340 .
- ^ Олмедо М., О'Нил Дж. С., Эдгар Р. С., Валекунья Великобритания, Редди А.Б., Мерроу М. (декабрь 2012 г.). «Циркадная регуляция обоняния и эволюционно законсервированный нетранскрипционный маркер у Caenorhabditis elegans» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (50): 20479–84. Bibcode : 2012PNAS..10920479O . DOI : 10.1073 / pnas.1211705109 . PMC 3528576 . PMID 23185015 .
- ^ Маккензи, Дебора. «Биологические часы начали отсчитывать 2,5 миллиарда лет назад» . Новый ученый . Новый ученый.
- ^ Loudon AS (июль 2012 г.). «Циркадная биология: часы возрастом 2,5 миллиарда лет» . Текущая биология . 22 (14): R570-1. DOI : 10.1016 / j.cub.2012.06.023 . PMID 22835791 .
- ^ Редди А.Б., Рей Дж. (2014). «Метаболические и нетранскрипционные циркадные часы: эукариоты» . Ежегодный обзор биохимии . 83 : 165–89. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060713-035623 . PMC 4768355 . PMID 24606143 .
- ^ Цинь Икс, Бирн М., Сюй И, Мори Т., Джонсон С.Х. (15 июня 2010 г.). «Соединение основного посттрансляционного кардиостимулятора с подчиненной петлей обратной связи транскрипции / трансляции в циркадной системе» . PLOS Биология . 8 (6): e1000394. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000394 . PMC 2885980 . PMID 20563306 .
- ^ а б в Чжан Э.Е., Лю А.С., Хирота Т., Миралья Л.Дж., Велч Дж., Понгсавакул П.Й., Лю Х., Этвуд А., Хус Дж. В., Джейн Дж., Су А. И., Хогенеш Дж. Б., Кей С.А. (октябрь 2009 г.). «Полногеномный РНКи-скрининг модификаторов циркадных часов в клетках человека» . Cell . 139 (1): 199–210. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.08.031 . PMC 2777987 . PMID 19765810 .
- ^ а б в г д Баггс Дж. Э., Прайс Т. С., ДиТаккио Л., Панда С., Фицджеральд Г. А., Хогенеш Дж. Б. (март 2009 г.). Schibler U (ред.). «Сетевые особенности циркадных часов млекопитающих» . PLOS Биология . 7 (3): e52. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000052 . PMC 2653556 . PMID 19278294 .
- ^ Бранкаччо, Марко; Эдвардс, Мэтью Д.; Паттон, Эндрю П .; Смилли, Никола Дж .; Chesham, Johanna E .; Мэйвуд, Элизабет С .; Гастингс, Майкл Х. (11 января 2019 г.). «Автономные часы астроцитов управляют циркадным поведением млекопитающих» . Наука . 363 (6423): 187–192. Bibcode : 2019Sci ... 363..187B . DOI : 10.1126 / science.aat4104 . ISSN 1095-9203 . PMC 6440650 . PMID 30630934 .
- ^ а б в г д е Ко CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная генетика человека . 15 Спецификация № 2: R271-7. DOI : 10,1093 / HMG / ddl207 . PMID 16987893 .
- ^ а б в г Гальего М., Виршуп Д.М. (февраль 2007 г.). «Посттрансляционные модификации регулируют тиканье циркадных часов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 8 (2): 139–48. DOI : 10.1038 / nrm2106 . PMID 17245414 . S2CID 27163437 .
- ^ Бруннер М., Шафмайер Т. (май 2006 г.). «Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция циркадных часов цианобактерий и Neurospora» . Гены и развитие . 20 (9): 1061–74. DOI : 10,1101 / gad.1410406 . PMID 16651653 .
- ^ Koike N, Yoo SH, Huang HC, Kumar V, Lee C, Kim TK, Takahashi JS (октябрь 2012 г.). «Транскрипционная архитектура и хроматиновый ландшафт основных циркадных часов у млекопитающих» . Наука . 338 (6105): 349–54. Bibcode : 2012Sci ... 338..349K . DOI : 10.1126 / science.1226339 . PMC 3694775 . PMID 22936566 .
- ^ Кодзима С., Шер-Чен Э.Л., Грин CB (декабрь 2012 г.). «Циркадный контроль динамики полиаденилирования мРНК регулирует ритмическую экспрессию белка» . Гены и развитие . 26 (24): 2724–36. DOI : 10,1101 / gad.208306.112 . PMC 3533077 . PMID 23249735 .
- ^ а б Фустин Дж. М., Дои М., Ямагути Ю., Хида Х, Нисимура С., Йошида М., Исагава Т., Мориока М. С., Какея Х, Манабэ И., Окамура Х (ноябрь 2013 г.). «РНК-зависимая от метилирования обработка РНК контролирует скорость циркадных часов» . Cell . 155 (4): 793–806. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.10.026 . PMID 24209618 .
- ^ Адамович Y, Ladeuix B, Golik M, Koeners MP, Asher G (2016). «Ритмические уровни кислорода сбрасывают циркадные часы через HIF1a» . Клеточный метаболизм . 25 (1): 93–101. DOI : 10.1016 / j.cmet.2016.09.014 . HDL : 1983 / 20e8b99f-eb56-4acb-8502-40749c482813 . PMID 27773695 .
- ^ «Семинар NHLBI:« Циркадные часы на стыке здоровья и заболевания легких »28-29 апреля 2014 г. Краткое изложение» . Национальный институт сердца, легких и крови. Сентябрь 2014. Архивировано из оригинала 4 октября 2014 года . Проверено 20 сентября 2014 года .
- ^ Янсен Х.Т., Лейз Т., Стенхаус Г., Голубь К., Касворм В., Тейсберг Дж., Радандт Т., Даллманн Р., Браун С., Роббинс К.Т. (2016). «Циркадные часы медведя не« спят »во время зимнего покоя» . Границы зоологии . 13 : 42. DOI : 10.1186 / s12983-016-0173-x . PMC 5026772 . PMID 27660641 .
- ^ Бил А.Д., Уитмор Д., Моран Д. (декабрь 2016 г.). «Жизнь в темной биосфере: обзор циркадной физиологии в« аритмичной »среде» . Журнал сравнительной физиологии B . 186 (8): 947–968. DOI : 10.1007 / s00360-016-1000-6 . PMC 5090016 . PMID 27263116 .
- ^ Smith DG (21 ноября 2017 г.). «Встречайте пауков, которые полностью игнорируют то, что мы называем сменой часовых поясов» . Scientific American . Проверено 21 ноября 2017 года .
- ^ Гуарино Б (14 ноября 2017 г.). « „ Это безумие“: Эти животные имеют быстрый циркадные часы в природе» . Вашингтон Пост . Проверено 21 ноября 2017 года .
Внешние ссылки
- Циркадный поиск по экрану