Кломифен , также известный как кломифен , - это лекарство, используемое для лечения бесплодия у женщин без овуляции , в том числе с синдромом поликистозных яичников . [3] Используйте результаты для увеличения шансов на близнецов . [3] Его принимают внутрь один раз в день, курс лечения обычно длится 5 дней. [3]
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Кломид, Серофен и др. [1] |
Другие названия | Кломифен; Хлорамифен; Хлорамифен; РСЗО-41; MRL / 41; NSC-35770 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Устно |
Класс препарата | Селективный модулятор рецепторов эстрогенов ; Прогонадотропин |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Высокая (> 90%) |
Метаболизм | Печень (с энтерогепатическим кровообращением ) |
Ликвидация Период полураспада | 5–6 дней [2] |
Экскреция | В основном кал , немного с мочой |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.011.826 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 26 H 28 Cl N O |
Молярная масса | 405,966 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Общие побочные эффекты включают боль в области таза и приливы . [3] Другие побочные эффекты могут включать изменение зрения, рвоту, проблемы со сном, рак яичников и судороги . [3] [4] Не рекомендуется людям с заболеваниями печени , аномальным вагинальным кровотечением неизвестной причины или беременным . [4] [5] Кломифен относится к семейству препаратов селективного модулятора рецепторов эстрогена (SERM) и является нестероидным препаратом. [5] [6] Он работает, вызывая высвобождение гонадолиберина в гипоталамусе , и впоследствии гонадотропина из передней доли гипофиза . [4]
Кломифен был одобрен для медицинского применения в США в 1967 году. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в категории «Стимуляторы овуляции» (Дополнительный список). [7] Его внедрение положило начало эре вспомогательных репродуктивных технологий . [8]
Кломифен (особенно очищенный изомер энкломифена) также обладает мощной способностью повышать или восстанавливать уровень тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. [9]
Медицинское использование
Индукция овуляции
Кломифен - одна из нескольких альтернатив индукции овуляции у тех, кто бесплоден из-за ановуляции или олиговуляции . [10] Доказательств использования кломифена у бесплодия без известной причины недостаточно. [11] В таких случаях исследования наблюдали частоту клинической беременности 5,6% за цикл с лечением кломифеном по сравнению с 1,3% –4,2% за цикл без лечения. [10]
Важно правильное время приема препарата; его следует принимать, начиная примерно с пятого дня цикла, и должны быть частые половые акты . [5] [10] [12]
Следующие процедуры могут использоваться для мониторинга индуцированных циклов: [10]
- Фолликулярный мониторинг с помощью вагинального УЗИ , начиная с 4–6 дней после приема последней таблетки. Последовательное трансвагинальное УЗИ может выявить размер и количество развивающихся фолликулов. Это также может служить предполагаемым доказательством овуляции, например, внезапным коллапсом преовуляторного фолликула и увеличением объема жидкости в прямокишечно-маточном мешке . После овуляции могут обнаруживаться признаки лютеинизации, такие как потеря четко очерченных краев фолликулов и появление внутренних эхо-сигналов.
- Уровни эстрадиола в сыворотке крови через 4–6 дней после приема последней таблетки.
- Посткоитальный тест за 1–3 дня до овуляции, чтобы проверить, есть ли по крайней мере 5 прогрессирующих сперматозоидов на HPF.
- Адекватность всплеска ЛГ по результатам тестов на выброс ЛГ в моче через 3-4 дня после последней таблетки кломифена
- Средний лютеиновый прогестерон, по крайней мере, 10 нг / мл через 7–9 дней после овуляции считается адекватным.
Повторное дозирование: этот 5-дневный курс лечения можно повторять каждые 30 дней. Дозировка может быть увеличена на 50 мг в последующих циклах до тех пор, пока не будет достигнута овуляция. [10] Производитель не рекомендует использовать кломифен более 6 циклов. [5] [13]
Больше не рекомендуется проводить ультразвуковое исследование для исключения значительного остаточного увеличения яичников перед каждым новым циклом лечения. [10]
Другое использование
Кломифен также использовался с другими вспомогательными репродуктивными технологиями для повышения эффективности этих других методов. [14]
Кломифен иногда используется при лечении мужского гипогонадизма в качестве альтернативы заместительной терапии тестостероном . [15] Лекарство использовалось в дозировке от 20 до 50 мг три раза в неделю или один раз в день по этому показанию. [16] Было обнаружено, что при таких дозировках у мужчин с гипогонадизмом уровень тестостерона повышается в 2–2,5 раза. [15] [16] Несмотря на то, что использование вопросников в испытаниях препаратов сравнения с тестостероном ставится под сомнение, были отмечены более низкая стоимость кломифена, терапевтические преимущества и большая ценность для улучшения гипогонадизма. [17]
Кломифен состоит из двух стереоизомеров в равной пропорции: энкломифена и зукломифена. Зукломифен обладает проэстрогенными свойствами, тогда как энкломифен проандроген, то есть способствует выработке тестостерона за счет стимуляции оси HPG . По этой причине было обнаружено, что очищенный изомер энкломифена в два раза эффективнее повышает уровень тестостерона по сравнению со стандартной смесью обоих изомеров. [9] Кроме того, энкломифен имеет период полураспада всего 10 часов, а зукломифен имеет период полураспада 30 дней, поэтому, если цель состоит в том, чтобы повысить уровень тестостерона, регулярный прием кломифена может вызвать гораздо более продолжительные проэстрогенные эффекты, чем проандрогенные эффекты. .
Кломифен использовался при лечении гинекомастии . [18] Было обнаружено, что он полезен при лечении некоторых случаев гинекомастии, но не так эффективен, как тамоксифен или ралоксифен при этом показании. [19] Он показал разные результаты при гинекомастии (вероятно, потому, что изомер зукломифена является эстрогенным), и, следовательно, не рекомендуется для лечения этого состояния. [20] Чистый изомер энкломифена, вероятно, будет более эффективным, чем кломифен, при лечении гинекомастии из-за отсутствия изомера зукломифена (как отмечалось выше).
Из-за своего длительного периода полувыведения зукломифен может быть обнаружен в моче в течение как минимум 261 дня после отмены [21] (261 день после отмены с периодом полураспада 30 дней, все еще остается 0,24% пикового уровня зукломифена, который выводится из организма, тогда как с с периодом полураспада 10 часов энкломифен достигает того же уровня 0,24% менее чем за 4 дня).
Из-за его способности повышать уровень тестостерона, кломифен внесен в список запрещенных для использования спортсменами, участвующими в соревнованиях, как на соревнованиях, так и вне их, Всемирным антидопинговым агентством , при отсутствии органической этиологии первичного гипогонадизма .
Противопоказания.
Противопоказания включают аллергию на лекарство, беременность, предшествующие проблемы с печенью, аномальное вагинальное кровотечение неясной причины, кисты яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников, неуправляемые проблемы с надпочечниками или щитовидной железой, а также опухоли гипофиза . [5]
Побочные эффекты
Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с приемом кломифена (> 10% людей), является обратимое увеличение яичников. [5]
Менее распространенные эффекты (1–10% людей) включают визуальные симптомы (нечеткое зрение, двоение в глазах , помутнения, чувствительность глаз к свету , скотомы ), головные боли, вазомоторные приливы (или приливы ), светочувствительность и сужение зрачка, аномальное маточное кровотечение. и / или дискомфорт в животе. [5]
Редкие побочные эффекты (<1% людей) включают: высокий уровень триглицеридов в крови , воспаление печени , обратимое облысение и / или синдром гиперстимуляции яичников . [5]
Кломифен может привести к множественной овуляции, что увеличивает вероятность рождения двойни (10% рождений вместо ~ 1% в общей популяции) и тройни .
Показатели врожденных дефектов и выкидышей, по-видимому, не меняются при использовании кломифена для улучшения фертильности. [5] Кломифен был связан с аномалиями печени и несколькими случаями гепатотоксичности . [22]
Риск рака
Некоторые исследования показали, что кломифен при использовании более года может увеличить риск рака яичников . [11] Это может иметь место только у тех, кто никогда не был и не забеременел. [13] Последующие исследования не подтвердили эти выводы. [10] [23]
Было показано, что кломифен связан с повышенным риском злокачественных меланом и рака щитовидной железы . [2] Риск рака щитовидной железы не был связан с количеством беременностей, доведенных до жизнеспособности. [24]
Фармакология
Фармакодинамика
Селективная активность модулятора рецепторов эстрогена
Кломифен - это нестероидное производное трифенилэтилена , которое действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). [14] Она состоит из рацемической смеси из zuclomifene (~ 38%) и enclomifene (~ 62%), каждый из которых обладает уникальными фармакологическими свойствами. [25] Это представляет собой смешанный агонист и антагонист из рецептора эстрогена (ER). Кломифен активирует ERα при низком исходном уровне эстрогена и частично блокирует рецептор при высоком исходном уровне эстрогена. [16] С другой стороны , он является антагонистом в ERβ . [16] Кломифен оказывает антиэстрогенное действие на матку . [26] Существует мало клинических исследований влияния кломифена на многие ткани-мишени, такие как липиды , сердечно-сосудистую систему и грудь . [26] [27] Наблюдались положительные эффекты кломифена на кости . [16] [26] [27] Было обнаружено, что кломифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у женщин. [28]
Кломифен представляет собой лиганд ER длительного действия с задержкой в ядре более 48 часов. [29] Кломифен является пролекарством , активируемым посредством метаболических путей, аналогичных связанным с трифенилэтиленовыми SERM тамоксифеном и торемифеном . [30] [31] сродство из кломифна для ER относительно эстрадиола составляет от 0,1 до 12% в различных исследованиях, который похож на диапазон для тамоксифены (0.06-16%). [32] [33] [34] 4-гидроксикломифен, основной активный метаболит кломифена, и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), основной активный метаболит тамоксифена, показывают 89–251% и 41–246% сродства эстрадиола. для ER в человеческих MCF-7 рака молочной железы клеток , соответственно. [35] [36] Сродство ER изомеров 4-гидроксикломифена составляло 285% для ( E ) -4-гидроксикломифена и 16% для ( Z ) -4-гидроксикломифена по отношению к эстрадиолу. [35] 4-Гидрокси- N- дезметилкломифен имеет сходное сродство с 4-гидроксикломифеном к ER. [31] В одном исследовании сродство кломифена и его метаболитов к ERα составляло ~ 100 нМ для кломифена, ~ 2,4 нМ для 4-гидроксикломифена, ~ 125 нМ для N- дезметилкломифена и ~ 1,4 нМ для 4-гидрокси- N -десметилкломифен. [31]
Несмотря на то, что кломифен обладает некоторым эстрогенным действием, считается , что его антиэстрогенные свойства являются основным источником стимуляции овуляции . [3] Кломифен, по-видимому, действует в основном в гипоталамусе, где он истощает гипоталамические ER и блокирует эффект отрицательной обратной связи циркулирующего эндогенного эстрадиола , что, в свою очередь, приводит к увеличению частоты пульса гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и концентрации циркулирующих фолликулов. -стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ).
При нормальном физиологическом гормональном цикле женщины через 7 дней после овуляции высокие уровни эстрогена и прогестерона, вырабатываемые желтым телом, ингибируют ГнРГ, ФСГ и ЛГ в гипоталамусе и передней доле гипофиза. Если оплодотворение не происходит в постовуляционный период, желтое тело распадается из-за недостатка хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Обычно это вырабатывается эмбрионом для поддержания уровня прогестерона и эстрогена во время беременности.
С терапевтической точки зрения кломифен назначается в начале менструального цикла . Обычно его назначают, начиная с 3-го дня и продолжая в течение 5 дней. К этому времени уровень ФСГ неуклонно растет, вызывая развитие нескольких фолликулов. Фолликулы, в свою очередь, производят эстроген, который циркулирует в сыворотке крови. В присутствии кломифена организм воспринимает низкий уровень эстрогена, аналогичный 22 дню предыдущего цикла. Поскольку эстроген больше не может эффективно оказывать отрицательную обратную связь на гипоталамус, секреция гонадолиберина становится более быстро пульсирующей, что приводит к увеличению высвобождения гонадотропина гипофизом. (Более частые импульсы GnRH с меньшей амплитудой приводят к увеличению секреции LH и FSH, в то время как более нерегулярные импульсы GnRH с большей амплитудой приводят к снижению отношения LH к FSH.) Повышенные уровни FSH вызывают рост большего количества фолликулов яичников, и последующий разрыв фолликулов, приводящий к овуляции. Овуляция чаще всего происходит через 6-7 дней после курса кломифена.
Было обнаружено, что у нормальных мужчин кломифен в дозе 50 мг / день в течение 8 месяцев повышает уровень тестостерона примерно на 870 нг / дл у молодых мужчин и примерно на 490 нг / дл у пожилых мужчин. [16] Уровень эстрадиола увеличился на 62 пг / мл у молодых мужчин и на 40 пг / мл у пожилых мужчин. [16] Эти данные свидетельствуют о том, что прогонадотропные эффекты кломифена сильнее у молодых мужчин, чем у мужчин старшего возраста. [16] У мужчин с гипогонадизмом было обнаружено, что кломифен увеличивает уровень тестостерона на 293–362 нг / дл и уровень эстрадиола на 5,5–13 пг / мл. [16] В большом клиническом исследовании мужчин с низким уровнем тестостерона (<400 нг / дл) 25 мг / день кломифена повышали уровень тестостерона с 309 нг / дл до 642 нг / дл после 3 месяцев терапии. [37] Не наблюдалось значительных изменений в уровнях холестерина ЛПВП , триглицеридов , глюкозы натощак или пролактина , хотя уровень общего холестерина значительно снизился. [16] [37]
Медикамент | Грудь | Кость | Печень | Матка | Влагалище | Мозг | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Липиды | Коагуляция | ГСПГ | IGF-1 | Приливы | Гонадотропины | |||||||||
Эстрадиол | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
«Идеальный SERM» | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
Базедоксифен | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
Кломифен | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
Ласофоксифен | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
Оспемифен | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
Ралоксифен | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
Тамоксифен | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Торемифен | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Эффект: + = эстрогенный / агонистический . ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический . Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропина у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровни гонадотропина у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: см. Шаблон. |
Другие занятия
Кломифен является ингибитором о превращении десмостерола в холестерина с помощью фермента 24-дегидрохолестерола редуктазы . [38] [39] Опасения по поводу возможной индукции десмостеролоза и связанных с ним симптомов, таких как катаракта и ихтиоз при длительном воздействии, не позволили использовать кломифен для лечения рака груди. [38] [39] Было обнаружено, что постоянное использование кломифена увеличивает уровень десмостерола на 10%, а постоянные высокие дозы кломифена (200 мг / день) вызывают нарушения зрения . [40] [41]
Фармакокинетика.
Кломифен производит N- десметилкломифен, кломифеноксид ( N- оксид кломифена), 4-гидроксикломифен и 4-гидрокси- N- десметилкломифен в качестве метаболитов . [42] [43] Кломифен является пролекарством, наиболее важным из которых является 4-гидроксикломифен и 4-гидрокси- N- дезметилкломифен, которые являются наиболее активными из его метаболитов. [30] [31] В одном исследовании пиковые уровни после однократной дозы кломифена 50 мг составили 20,37 нмоль / л для кломифена, 0,95 нмоль / л для 4-гидроксикломифена и 1,15 нмоль / л для 4-гидрокси- N - десметилкломифен. [42]
Кломифен начинает действовать через 5-10 дней после курса лечения, а период полувыведения составляет около 5 дней. В одном исследовании после однократного приема кломифена в дозе 50 мг период полувыведения кломифена составил 128 часов (5,3 дня), 4-гидроксикломифена - 13 часов и 4-гидрокси- N- дезметилкломифена - 15 часов. [42] Лица с аллелем CYP2D6 * 10 показали более длительный период полужизни для 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси- N- дезметилкломифена. [42]
Большая часть метаболизма кломифена происходит в печени , где он подвергается энтерогепатической рециркуляции . Кломифен и его метаболиты выводятся в основном с калом (42%), и выведение может происходить в течение 6 недель после прекращения приема. [25]
Химия
Кломифен - производное трифенилэтилена . Это смесь двух геометрических изомеров , энкломифена ( (E) -кломифен) и зукломифена ( (Z) -кломифен). Было обнаружено, что эти два изомера способствуют смешанным эстрогенным и антиэстрогенным свойствам кломифена. [8]
История
Группа специалистов William S. Merrell Chemical Company во главе с Фрэнком Палополи синтезировала кломифен в 1956 году; после того, как его биологическая активность была подтверждена на патент была подана , и выпущенный в ноябре 1959 г. [8] [44] Ученые Merrell ранее синтезированы хлортрианизен и ethamoxytriphetol . [8] Кломифен изучался для лечения запущенного рака молочной железы в период с 1964 по 1974 год и оказался эффективным, но от него отказались из-за опасений по поводу десмостеролоза при длительном применении. [38] [45] [46] Кратковременное применение (например, от нескольких дней до нескольких месяцев) не вызывает таких же опасений, и кломифен продолжает изучаться на предмет других показаний. [39] [40]
Антиэстроген | Дозировка | Годы) | Скорость отклика | Токсичность |
---|---|---|---|---|
Ethamoxytriphetol | 500–4 500 мг / день | 1960 г. | 25% | Острые психотические эпизоды |
Кломифен | 100–300 мг / день | 1964–1974 | 34% | Боязнь катаракты |
Наоксидин | 180–240 мг / день | 1976 г. | 31% | Катаракта , ихтиоз , светобоязнь |
Тамоксифен | 20-40 мг / день | 1971–1973 гг. | 31% | Преходящая тромбоцитопения а |
Сноски: a = «Особое преимущество этого препарата - низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: [45] [47] |
Клинические исследования проводились в рамках заявки на исследуемое новое лекарство ; кломифен был третьим лекарством, в отношении которого была подана IND в соответствии с поправкой Кефовера-Харриса 1962 года к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах , принятой в ответ на трагедию с талидомидом . [8] Он был одобрен для продажи в 1967 году под торговой маркой Clomid. [8] [48] Впервые он был использован для лечения случаев олигоменореи, но был расширен за счет включения лечения ановуляции, когда у женщин, проходящих курс лечения, частота наступления беременности была выше ожидаемой. [49]
Этот препарат широко считается революцией в лечении женского бесплодия, началом современной эры вспомогательных репродуктивных технологий и началом того, что, по словам Эли Й. Адаши , было «началом множественной активности в США. эпидемия рождений ". [8] [50]
Компания была приобретена Dow Chemical в 1980 году [51] [52], а в 1989 году Dow Chemical приобрела 67 процентов акций Marion Laboratories, которая была переименована в Marion Merrell Dow. [51] В 1995 году компания Hoechst AG приобрела фармацевтический бизнес Мэрион Меррелл Доу. [53] Hoechst, в свою очередь, стал частью Aventis в 1999 г. [54] : 9–11 и впоследствии стал частью Sanofi . [55] Он стал наиболее широко назначаемым препаратом для индукции овуляции, чтобы обратить вспять ановуляцию или олиговуляцию . [56]
Общество и культура
Фирменные наименования
Кломифен продается под многими торговыми марками по всему миру, включая Беклом, Бемот, Биоген, Блезифен, Хлорамифен, Клофер, Кломен, КломГЕКСАЛ, Кломи, Кломид, Кломидак, Кломифен, Кломифенцитрат, Кломифен, Кломифен, Кломифенцитрат, Кломифенцитрат, Кломифенцитрат. Кломигексал, Кломифен, Кломифен, Цитрат кломифена, Клонинн, Клостил, Клостилбегит, Кловертил, Кловул, Диптен, Дюфин, Дуинум, Фенсипрос, Фертаб, Фертек, Фертекс, Фертико, Фертил, Фертилан, Фертиломидтин, Фертиломидтин, Фертилан, Фертиломидтин, Фертиломидтин , Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipregv, Ovuletuclon, Ovipregv, Ovuletofar, Перготим, Пинфетил, Профертил, Пролифен, Провула, Реомен, Серофен, Серофен, Серпафар, Серпафар, Суроле, Токофено и Зимакин. [1]
Регулирование
Кломифен включен в список запрещенных допинговых агентов в спорте Всемирного антидопингового агентства . [57] Он внесен в список, потому что является «антиэстрогенным веществом».
Исследовать
Кломифен использовался почти исключительно для индукции овуляции у женщин в пременопаузе и очень ограниченно изучался у женщин в постменопаузе . [58]
Кломифен изучался для лечения и профилактики рака груди , но проблемы с токсичностью привели к отказу от этого показания, как и открытие тамоксифена . [59] Как структурно связанных с наркотиками трипаранола , кломифен , как известно, ингибируют на фермент 24-дегидрохолестерин редуктазу и увеличение циркулирующих десмостерола уровней, что делает его неблагоприятным для длительного использования при раке молочной железы из - за риска побочных эффектов , таких как необратимых катаракты . [60] [61]
Рекомендации
- ^ a b «Международные бренды кломифена -» . Drugs.com. Архивировано 20 сентября 2016 года . Проверено 11 сентября +2016 .
- ^ а б Йилмаз С., Йилмаз Сезер Н., Гёненс Им, Ильхан С.Е., Йилмаз Е. (апрель 2018 г.). «Безопасность цитрата кломифена: обзор литературы» . Цитотехнология . 70 (2): 489–495. DOI : 10.1007 / s10616-017-0169-1 . PMC 5851961 . PMID 29159661 .
- ^ Б с д е е г «Цитрат кломифена» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 14 сентября 2017 года . Проверено 8 декабря +2016 .
- ^ а б в Всемирная организация здравоохранения (2009 г.). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). ВОЗ Модель фармакологические 2008 . Всемирная организация здоровья. С. 385–386. ЛВП : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
- ^ Б с д е е г ч I «Этикетка таблеток цитрата кломифена» (PDF) . Пересмотрено в октябре 2012 г .: FDA. Архивировано 27 сентября 2016 года (PDF) . Проверено 11 сентября 2016 года .CS1 maint: location ( ссылка )
- ^ Гамман, Surveen (2015). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников при АРТ . Springer. п. 65. ISBN 9788132216865. Архивировано 27 декабря 2016 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019 г.). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Б с д е е г Дики Р.П., Холткамп Д.Е. (1996). «Разработка, фармакология и клинический опыт с цитратом кломифена» . Обновление репродукции человека . 2 (6): 483–506. DOI : 10.1093 / humupd / 2.6.483 . PMID 9111183 .
- ^ а б Родригес К.М., Пастушак А.В., Липшульц Л.И. (август 2016 г.). «Цитрат энкломифена для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Мнение эксперта по фармакотерапии . 17 (11): 1561–7. DOI : 10.1080 / 14656566.2016.1204294 . PMC 5009465 . PMID 27337642 .
- ^ Б с д е е г Комитет по практике Американского общества репродуктивной медицины (август 2013 г.). «Использование цитрата кломифена у бесплодных женщин: мнение комитета». Фертильность и бесплодие . 100 (2): 341–8. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.05.033 . PMID 23809505 .
- ^ а б Хьюз Э., Браун Дж., Коллинз Дж. Дж., Вандеркерхове П. (январь 2010 г.). «Цитрат кломифена при необъяснимой недостаточности фертильности у женщин» . Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD000057. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000057.pub2 . PMC 7052733 . PMID 20091498 .
- ^ «Таблетки кломифена 50 мг - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)» . Последнее обновление: июль 2007 г .: Сборник электронных лекарств Великобритании. Архивировано из оригинального 22 августа 2016 года . Проверено 11 сентября 2016 года .CS1 maint: location ( ссылка )
- ^ а б Траберт Б., Лэмб Э.Д., Скочча Б., Могисси К.С., Вестхофф К.Л., Нива С., Бринтон, Лос-Анджелес (декабрь 2013 г.). «Лекарства, вызывающие овуляцию, и риск рака яичников: результаты расширенного наблюдения большой когорты бесплодия в США» . Фертильность и бесплодие . 100 (6): 1660–6. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2013.08.008 . PMC 3873340 . PMID 24011610 .
- ^ а б Сели, Эмре; Ариси, Айдын. «Индукция овуляции цитратом кломифена» . UpToDate . Проверено 30 июля 2019 .
- ^ а б Бах, Фил Ву; Наджари, Бобби Б.; Кашанян, Джеймс А. (2016). «Дополнительное лечение мужского гипогонадизма». Текущие отчеты о сексуальном здоровье . 8 (4): 231–239. DOI : 10.1007 / s11930-016-0089-7 . ISSN 1548-3584 . S2CID 79220716 .
- ^ Б с д е е г ч я J Trost LW, Khera M (июль 2014 г.). «Альтернативные методы лечения пациентов с гипогонадизмом». Текущие отчеты урологии . 15 (7): 417. DOI : 10.1007 / s11934-014-0417-2 . PMID 24817260 . S2CID 20304701 .
- ^ ДиДжорджио Л., Садеги-Нежад Х (декабрь 2016 г.). «Неофициальные методы лечения замены тестостерона» . Трансляционная андрология и урология . 5 (6): 844–849. DOI : 10,21037 / tau.2016.08.15 . PMC 5182219 . PMID 28078215 .
- ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
- ^ Агравал, Конфетка; Гани, Мохд Ашраф; Нисар, Собия (2017). «Гинекомастия». Основы андрологии человека . С. 451–458. DOI : 10.1007 / 978-981-10-3695-8_26 . ISBN 978-981-10-3694-1.
- ^ Nordt CA, DiVasta AD (август 2008 г.). «Гинекомастия у подростков». Текущее мнение в педиатрии . 20 (4): 375–82. DOI : 10.1097 / MOP.0b013e328306a07c . PMID 18622190 . S2CID 205834072 .
- ^ Миллер Г.Д., Мур С., Наир В., Хилл Б., Виллик С.Е., Рогол А.Д., Эйхнер Д. (март 2019 г.). «Эффекты оси гипоталамуса-гипофиза-яичек и обнаружение в моче после введения кломифена у мужчин» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (3): 906–914. DOI : 10.1210 / jc.2018-01159 . PMID 30295816 .
- ^ Росс Кэмерон; Джордж Фойер; Феликс де ла Иглесиа (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами . Springer Science & Business Media. С. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4.
- ^ Gadducci A, Guerrieri ME, Genazzani AR (январь 2013 г.). «Использование лекарств от бесплодия и риск опухолей яичников: обсуждаемая клиническая проблема». Гинекологическая эндокринология . 29 (1): 30–5. DOI : 10.3109 / 09513590.2012.705382 . PMID 22946709 . S2CID 1240526 .
- ^ Ю Q, Lv X, Лю К., Ма Д., Ву И, Дай В., Цзян Х (2018). «Препараты для лечения бесплодия, связанные с риском рака щитовидной железы: систематический обзор и метаанализ» . BioMed Research International . 2018 : 7191704. дои : 10,1155 / 2018/7191704 . PMC 5971354 . PMID 29862285 .
- ^ а б «КломиФЕН (Профессиональный совет пациента)» . Drugs.com . Проверено 30 июля 2019 .
- ^ а б в Гольдштейн С. Р., Сиддханти С., Чачча А. В., Плафф Л. (2000). «Фармакологический обзор селективных модуляторов рецепторов эстрогена» . Обновление репродукции человека . 6 (3): 212–24. DOI : 10.1093 / humupd / 6.3.212 . PMID 10874566 .
- ^ а б Haskell SG (май 2003 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена». Южный медицинский журнал . 96 (5): 469–76. DOI : 10.1097 / 01.SMJ.0000051146.93190.4A . PMID 12911186 . S2CID 40607634 .
- ^ Дуарте Ф.Х., Джаллад Р.С., Бронштейн М.Д. (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов при акромегалии». Эндокринная . 54 (2): 306–314. DOI : 10.1007 / s12020-016-1118-Z . PMID 27704479 . S2CID 10136018 .
- ^ Бенно Руннебаум; Томас Рабе (17 апреля 2013 г.). Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Gynäkologische Endokrinologie . Springer-Verlag. С. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
- ^ а б Виктория Рош; Уильям С. Зито; Томас Лемке; Дэвид А. Уильямс (29 июля 2019 г.). Принципы медицинской химии Фуа . Wolters Kluwer Health. С. 3010–. ISBN 978-1-4963-8587-1.
- ^ а б в г Obach RS (апрель 2013 г.). «Фармакологически активные метаболиты лекарств: влияние на открытие лекарств и фармакотерапию». Фармакологические обзоры . 65 (2): 578–640. DOI : 10,1124 / pr.111.005439 . PMID 23406671 . S2CID 720243 .
- ^ Виттлифф, Дж. Л., Керр II, Д. А. и Андрес, С. А. (2005). «Эстрогены IV: эстрогеноподобные фармацевтические препараты» . В Векслер, П. (ред.). Энциклопедия токсикологии, 2-е издание . Диб – Л. С. 254–258. ISBN 9780080548005.CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ Blair RM, Fang H, Branham WS, Hass BS, Dial SL, Moland CL и др. (Март 2000 г.). «Относительное сродство связывания рецептора эстрогена 188 природных и ксенохимических веществ: структурное разнообразие лигандов» . Токсикологические науки . 54 (1): 138–53. DOI : 10.1093 / toxsci / 54.1.138 . PMID 10746941 .
- ^ Фанг Х., Тонг В., Ши Л.М., Блэр Р., Перкинс Р., Бранхам В. и др. (Март 2001 г.). «Взаимосвязи между структурой и активностью для большого разнообразного набора природных, синтетических и экологических эстрогенов». Химические исследования в токсикологии . 14 (3): 280–94. DOI : 10.1021 / tx000208y . PMID 11258977 .
- ^ а б Бауманн Р.Дж., Буш Т.Л., Кросс-Доерсен Д.Е., Кэшман Е.А., Райт П.С., Зволшен Дж. Х. и др. (Март 1998 г.). «Аналоги кломифена с активностью in vitro и in vivo против клеток рака груди человека». Биохимическая фармакология . 55 (6): 841–51. DOI : 10.1016 / s0006-2952 (97) 00574-1 . PMID 9586957 .
- ^ Sutherland RL, Watts CK, Ruenitz PC (октябрь 1986 г.). «Определение двух различных механизмов действия антиэстрогенов на пролиферацию клеток рака груди человека с использованием гидрокситрифенилэтиленов с высоким сродством к рецептору эстрогена». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 140 (2): 523–9. DOI : 10.1016 / 0006-291x (86) 90763-1 . PMID 3778464 .
- ^ а б Рамбхатла А., Миллс Дж., Райфер Дж. (2016). «Роль модуляторов эстрогена в мужском гипогонадизме и бесплодии» . Обзоры в урологии . 18 (2): 66–72. DOI : 10,3909 / riu0711 (неактивный 2021-01-20). PMC 5010627 . PMID 27601965 .CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- ^ а б в Сяотин Чжан (16 октября 2018 г.). Рецептор эстрогена и рак груди: празднование 60-летия открытия ER . Springer. С. 153–. ISBN 978-3-319-99350-8.
- ^ а б в Филипп Ю. Максимов; Рассел Э. Макдэниел; В. Крейг Джордан (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторское лекарство от рака груди . Springer Science & Business Media. стр. 34–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
- ^ а б Джакер (21 декабря 2013 г.). Progress in Drug Research / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches Pharmaceutiques . Birkhäuser. С. 69–. ISBN 978-3-0348-7065-8.
- ^ Гормоны и рак груди . Эльзевир. 25 июня 2013. С. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9.
- ^ а б в г Ким MJ, Byeon JY, Kim YH, Kim SH, Lee CM, Jung EH и др. (Март 2018 г.). «Влияние аллеля CYP2D6 * 10 на фармакокинетику кломифена и его активных метаболитов». Архивы фармакологических исследований . 41 (3): 347–353. DOI : 10.1007 / s12272-018-1005-7 . PMID 29516347 . S2CID 4034257 .
- ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ . Академическая пресса. 20 марта 1998. С. 113–. ISBN 978-0-08-086120-3. Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ↑ Allen, RE, Palopoli, FP, Schumann, EL и Van Campen, MG Jr. (1959) Патент США № 2,914,563 Архивировано 26 октября 2016 г. в Wayback Machine , 24 ноября 1959 г.
- ^ а б Дженсен Э.В., Иордания В.К. (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины» . Clin. Cancer Res . 9 (6): 1980–9. PMID 12796359 .
- ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия» . В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . World Scientific. С. 229–254. DOI : 10.1142 / 9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3.
- ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . World Scientific. С. 229–254. DOI : 10.1142 / 9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3.
- ^ Holtkamp DE, Greslin JG, Root CA, Lerner LJ (октябрь 1960 г.). «Эффекты хлорамифена, подавляющие гонадотропин и снижающие плодовитость». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 105 : 197–201. DOI : 10.3181 / 00379727-105-26054 . PMID 13715563 . S2CID 1448466 .
- ^ Хьюз Э, Коллинз Дж, Вандекеркхов П. (2000). «Цитрат кломифена для индукции овуляции у женщин с олигоаменореей». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD000056. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000056 . PMID 10796477 .(Отказано, см. Doi : 10.1002 / 14651858.cd000056.pub2 )
- ^ Адаши, Эли Й. (осень 2014 г.). «Ятрогенная множественность при рождении: проблема и ее возможное решение» (PDF) . Обзор политики Гарварда в области здравоохранения . 14 (1): 9–10. Архивировано из оригинального (PDF) на 2016-10-06 . Проверено 12 сентября 2016 .
- ^ а б Ли, Патрик (18 июля 1989 г.). «Dow Chemical получит контроль над Marion Labs: сделка на 5 миллиардов долларов - это попытка диверсификации» . Лос-Анджелес Таймс . Архивировано 29 июня 2016 года.
- ^ Times, Уинстон Уильямс, специально для Нью-Йорка (11 февраля 1981 г.). «Dow расширяет продуктовую линейку» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Архивировано 6 октября 2016 года.
- ^ «Hoechst AG купит Marion Merrell Dow / приобретение на сумму более 7 миллиардов долларов» . Хроники Сан-Франциско . Рейтер. 5 мая 1995 года. Архивировано 6 октября 2016 года.
- ^ Артуро Бри и Christos Cabolis, конвергенция корпоративного управления через Трансграничные слияния Дела Авентис Архивированных 2014-04-21 в Wayback Machine , глава 4 в корпоративном управлении и регулирующее воздействие на слияниях и поглощениях: Исследование и анализ на активность по всему миру с 1990 . Редакторы Грег Н. Грегориу, Люк Реннебуг. Academic Press, 26 июля 2007 г.
- ^ Тиммонс, Хизер; Беннхольд, Катрин (27 апреля 2004 г.). «Франция помогла брокеру в сделке Авентис-Санофи» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ^ Джером Франк Штраус; Роберт Л. Барбьери (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йен и Джаффе . Elsevier Health Sciences. стр. 518–. ISBN 978-1-4557-2758-2. Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ^ Список ВАДА Запрещенный 2016 ( в списке кломифен) архивации 2016-03-06 в Wayback Machine
- ^ Palacios S (март 2007 г.). «Будущее новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Международная менопауза . 13 (1): 27–34. DOI : 10.1258 / 175404507780456791 . PMID 17448265 . S2CID 29053109 .
- ^ Максимов П.Ю., Ли TM, Иордания В.К. (май 2013 г.). «Открытие и разработка селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM) для клинической практики» . Современная клиническая фармакология . 8 (2): 135–55. DOI : 10.2174 / 1574884711308020006 . PMC 3624793 . PMID 23062036 .
- ^ Гормоны и рак груди . Эльзевир. 25 июня 2013. С. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9. Архивировано 5 ноября 2017 года.
- ^ Максимов, Филипп Ю .; McDaniel, Russell E .; Джордан, В. Крейг (2013). «Тамоксифен идет вперед в одиночку». Вехи в лекарственной терапии : 31–46. DOI : 10.1007 / 978-3-0348-0664-0_2 . ISBN 978-3-0348-0663-3. ISSN 2296-6064 .
Внешние ссылки
- «Кломифен» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.