Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Селективный модулятор рецепторов эстрогена
Класс препарата
Тамоксифен2DACS.svg
Тамоксифен , нестероидный трифенилэтиленовый антиэстроген и широко используемый препарат при лечении рака груди .
Идентификаторы класса
СинонимыSERM; Агонист / антагонист эстрогеновых рецепторов; ERAA
ИспользоватьРак груди , бесплодие , остеопороз , атрофия влагалища , диспареуния , контрацепция , мужской гипогонадизм , гинекомастия , боль в груди и другие
Код УВДL02BB
Биологическая мишеньРецептор эстрогена
В Викиданных

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена ( SERM ), также известные как агонисты / антагонисты рецепторов эстрогена ( ERAA ), [1] [2], представляют собой класс препаратов, которые действуют на рецептор эстрогена (ER). [3] Характеристика, которая отличает эти вещества от чистых агонистов и антагонистов ER (то есть полных агонистов и молчаливых антагонистов ), заключается в том, что их действие различно в разных тканях, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать действие, подобное эстрогену в различных тканях. ткани.

Медицинское использование [ править ]

СЭРМ используются для лечения различных заболеваний, связанных с эстрогенами, включая лечение овуляторной дисфункции при лечении бесплодия, лечение и профилактику постменопаузального остеопороза, лечение и снижение риска рака груди [4] и лечение диспареунии в период менопаузы. SERM также используется в сочетании с конъюгированными эстрогенами, показанными для лечения симптомов дефицита эстрогена и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. [5] SERM используются в зависимости от модели их действия в различных тканях:

Рисунок 2: 20-миллиграммовые таблетки Нолвадекса ( тамоксифена ) ( Великобритания )

Тамоксифен - это гормональное средство первой линии для лечения метастатического рака груди с положительным результатом. Он используется для снижения риска рака молочной железы у женщин с высоким риском, а также в качестве адъювантной терапии в подмышечной узла -отрицательные и лимфоузлов, протоковой карциноме на месте . [5] [6] Лечение тамоксифеном также полезно для лечения плотности костей и липидов крови у женщин в постменопаузе. Побочные эффекты включают приливы, а более серьезный - относительный риск развития рака эндометрия в два-три раза выше, чем у женщин того же возраста. [6] [4]

Торемифен, хлорированное производное тамоксифена, вызывает меньше аддуктов ДНК в печени, чем тамоксифен в доклинических исследованиях, и был разработан для предотвращения карциномы печени. Он используется в качестве эндокринной терапии у женщин с ER / PR-положительной стадией 4 или рецидивирующим метастатическим раком груди [7] и продемонстрировал аналогичную эффективность по сравнению с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения рака груди и при лечении метастатического рака груди. [6]

Ралоксифен используется для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и профилактики рака груди у женщин с высоким риском развития остеопороза в постменопаузе. [5] Доклинические и клинические отчеты предполагают, что он значительно менее эффективен, чем эстроген, для лечения остеопороза. Это связано с приемлемым профилем эндометрия и не продемонстрировало тамоксифен-подобных эффектов в матке, но было связано с побочными эффектами, такими как венозная тромбоэмболия и вазомоторные симптомы, включая приливы. [4]

Оспемифен является аналогичным метаболитом торемифена. В отличие от тамоксифена, торемифен не является гепатоканцерогеном у крыс, и поэтому оспемифен также будет более безопасным SERM, чем тамоксифен. [4] Он используется для лечения диспареунии от умеренной до тяжелой - симптома атрофии вульвы и влагалища, связанной с менопаузой. Клинические данные о раке молочной железы недоступны, но данные как in vitro, так и in vivo позволяют предположить, что оспемифен может оказывать химиопрофилактическое действие в ткани груди. [6]

Базедоксифен используется для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. Было показано, что он относительно безопасен и хорошо переносится. Он не показывает стимуляции груди или эндометрия, и в первые два года небольшое увеличение лучше при венозной тромбоэмболии и аналогично в долгосрочной перспективе другим SERM. Преимущество базедоксифена перед ралоксифеном заключается в том, что он увеличивает активность эндотелиальной синтазы оксида азота и не препятствует действию 17β-эстрадиола на вазомоторные симптомы. [5]

Первый тканеселективный эстрогеновый комплекс (TSEC) объединяет конъюгированные эстрогены и базедоксифен SERM, чтобы смешать их активности. Комбинированная терапия используется для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, для профилактики постменопаузального остеопороза, а также для лечения симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, не подвергшихся гистерэктомии. Комбинация позволяет использовать преимущества эстрогена в отношении облегчения вазомоторных симптомов без эстрогенной стимуляции эндометрия. [5] [6]

Доступные формы [ править ]

SERM, продаваемые для клинического или ветеринарного использования
ИмяИмя брендаУтвержденное использованиеЗапускПримечания
AnordrinЦзы ЮньЭкстренная контрацепция1970-е годыТолько в Китае в сочетании с мифепристоном
БазедоксифенDuaveeПрофилактика остеопороза2013В сочетании с конъюгированными эстрогенами
БропарестролАкнестролДерматология ; Лечение рака груди1970-е годыСнято с производства
КломифенКломидЖенское бесплодие1967
ЦиклофенилСексовидЖенское бесплодие; Симптомы менопаузы1970 г.В основном снято с производства
ЛасофоксифенФаблинПрофилактика, лечение остеопороза; Вагинальная атрофия2009 г.Только в Литве и Португалии
ОрмелоксифенСахелиГормональная контрацепция1991 г.Только в Индии
ОспемифенОсфенаДиспареуния из-за атрофии влагалища2013
РалоксифенEvistaПрофилактика, лечение остеопороза; Профилактика рака груди1997 г.
ТамоксифенНолвадексЛечение рака груди1978 г.
ТоремифенФарестонЛечение рака груди1997 г.
Источники: см. Отдельные статьи.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

SERM являются конкурентными частичными агонистами ER. [8] Различные ткани имеют разную степень чувствительности к активности эндогенных эстрогенов , поэтому SERM оказывают эстрогенный или антиэстрогенный эффект в зависимости от конкретной ткани, о которой идет речь, а также от процента внутренней активности (IA) SERM. [9] Примером SERM с высоким IA и, следовательно, главным образом эстрогенным действием является хлортрианизен , а примером SERM с низким IA и, следовательно, в основном антиэстрогенным действием, является этамокситрифетол . SERM, такие как кломифен и тамоксифенсравнительно более средние по своему IA и их балансу эстрогенной и антиэстрогенной активности. Ралоксифен - это SERM, который обладает более сильным антиэстрогенным действием, чем тамоксифен; оба являются эстрогенами для костей, но ралоксифен оказывает антиэстрогенное действие в матке, тогда как тамоксифен оказывает эстрогенное действие в этой части тела. [9]

  • v
  • т
  • е
Тканеспецифическая эстрогенная и антиэстрогенная активность SERM
МедикаментГрудьКостьПеченьМаткаВлагалищеМозг
ЛипидыКоагуляцияSHBGIGF-1ПриливыГонадотропины
Эстрадиол++++++++++
«Идеальный SERM»-++±±±-++±
Базедоксифен-++++?-±-?
Кломифен-++?++-?-±
Ласофоксифен-+++??±±-?
Оспемифен-+++++±±-±
Ралоксифен-+++++±--±
Тамоксифен-++++++--±
Торемифен-++++++--±
Эффект: + = эстрогенный / агонистический . ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический . Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропинов у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровень гонадотропинов у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Сродство лигандов рецепторов эстрогенов к ERα и ERβ
ЛигандДругие именаОтносительные аффинности связывания (RBA,%) aАбсолютное сродство связывания (K i , нМ) aДействие
ERαERβERαERβ
ЭстрадиолE2; 17β-эстрадиол1001000,115 (0,04–0,24)0,15 (0,10–2,08)Эстроген
EstroneE1; 17-кетоэстрадиол16,39 (0,7–60)6,5 (1,36–52)0,445 (0,3–1,01)1,75 (0,35–9,24)Эстроген
ЭстриолE3; 16α-OH-17β-E212,65 (4,03–56)26 (14,0–44,6)0,45 (0,35–1,4)0,7 (0,63–0,7)Эстроген
ЭстетролE4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E24.03.04.919Эстроген
Альфатрадиол17α-эстрадиол20,5 (7–80,1)8,195 (2–42)0,2–0,520,43–1,2Метаболит
16-эпиестриол16β-гидрокси-17β-эстрадиол7,795 (4,94–63)50??Метаболит
17-эпиестриол16α-гидрокси-17α-эстрадиол55,45 (29–103)79–80??Метаболит
16,17-эпиестриол16β-гидрокси-17α-эстрадиол1.013??Метаболит
2-гидроксиэстрадиол2-ОН-E222 (7–81)11–352,51.3Метаболит
2-метоксиэстрадиол2-MeO-E20,0027–2,01.0??Метаболит
4-гидроксиэстрадиол4-ОН-E213 (8–70)7–561.01.9Метаболит
4-метоксиэстрадиол4-MeO-E22.01.0??Метаболит
2-гидроксиэстрон2-ОН-E12,0–4,00,2–0,4??Метаболит
2-метоксиэстрон2-MeO-E1<0,001– <1<1??Метаболит
4-гидроксиэстрон4-ОН-E11.0–2.01.0??Метаболит
4-метоксиэстрон4-MeO-E1<1<1??Метаболит
16α-гидроксиэстрон16α-OH-E1; 17-кетоэстриол2,0–6,535 год??Метаболит
2-гидроксиэстриол2-ОН-E32.01.0??Метаболит
4-метоксиэстриол4-MeO-E31.01.0??Метаболит
Эстрадиола сульфатE2S; Эстрадиол 3-сульфат<1<1??Метаболит
Дисульфат эстрадиолаЭстрадиол 3,17β-дисульфат0,0004???Метаболит
Эстрадиол 3-глюкуронидE2-3G0,0079???Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронидE2-17G0,0015???Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфатЭ2-3Г-17С0,0001???Метаболит
Эстрона сульфатE1S; Эстрон 3-сульфат<1<1> 10> 10Метаболит
Бензоат эстрадиолаEB; Эстрадиол 3-бензоат10???Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоатE2-17B11,332,6??Эстроген
Эстрон метиловый эфирЭстрон 3-метиловый эфир0,145???Эстроген
энт- эстрадиол1-эстрадиол1,31–12,349,44–80,07??Эстроген
Equilin7-дегидроэстрон13 (4,0–28,9)13,0–490,790,36Эстроген
Эквиленин6,8-дидегидроэстрон2,0–157,0–200,640,62Эстроген
17β-дигидроэкилин7-дегидро-17β-эстрадиол7,9–1137,9–1080,090,17Эстроген
17α-дигидроэкилин7-дегидро-17α-эстрадиол18,6 (18–41)14–320,240,57Эстроген
17β-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17β-эстрадиол35–6890–1000,150,20Эстроген
17α-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17α-эстрадиол20490,500,37Эстроген
Δ 8 -эстрадиол8,9-дегидро-17β-эстрадиол68720,150,25Эстроген
Δ 8 -Эстроне8,9-дегидроэстрон19320,520,57Эстроген
ЭтинилэстрадиолEE; 17α-Этинил-17β-E2120,9 (68,8–480)44,4 (2,0–144)0,02–0,050,29–0,81Эстроген
МестранолEE 3-метиловый эфир?2,5??Эстроген
МоксестролRU-2858; 11β-метокси-EE35–435–200,52,6Эстроген
Метилэстрадиол17α-метил-17β-эстрадиол7044??Эстроген
ДиэтилстильбестролDES; Стилбестрол129,5 (89,1–468)219,63 (61,2–295)0,040,05Эстроген
ГексэстролДигидродиэтилстильбестрол153,6 (31–302)60–2340,060,06Эстроген
ДиенестролДегидростильбестрол37 (20,4–223)56–4040,050,03Эстроген
Бензэстрол (B2)-114???Эстроген
ХлортрианизенТАСЕ1,74?15.30?Эстроген
ТрифенилэтиленTPE0,074???Эстроген
ТрифенилбромэтиленTPBE2,69???Эстроген
ТамоксифенICI-46,4743 (0,1–47)3,33 (0,28–6)3,4–9,692,5SERM
Афимоксифен4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ100,1 (1,7–257)10 (0,98–339)2,3 (0,1–3,61)0,04–4,8SERM
Торемифен4-хлоротамоксифен; 4-CT??7,14–20,315.4SERM
КломифенРСЗО-4125 (19,2–37,2)120,91.2SERM
ЦиклофенилF-6066; Сексовид151–152243??SERM
НаоксидинU-11,000A30,9–44160,30,8SERM
Ралоксифен-41,2 (7,8–69)5,34 (0,54–16)0,188–0,5220,2SERM
АрзоксифенLY-353,381??0,179?SERM
ЛасофоксифенCP-336,15610,2–16619,00,229?SERM
ОрмелоксифенCentchroman??0,313?SERM
Левормелоксифен6720-CDRI; NNC-460 0201,551,88??SERM
ОспемифенDeaminohydroxytoremifene0,82–2,630,59–1,22??SERM
Базедоксифен-??0,053?SERM
EtacstilGW-56384,3011,5??SERM
ICI-164,384-63,5 (3,70–97,7)1660,20,08Антиэстроген
ФулвестрантICI-182,78043,5 (9,4–325)21,65 (2,05–40,5)0,421.3Антиэстроген
ПропилпиразолетриолPPT49 (10,0–89,1)0,120,4092,8Агонист ERα
16α-LE216α-лактон-17β-эстрадиол14,6–570,0890,27131Агонист ERα
16α-Йодо-E216α-йод-17β-эстрадиол30,22.30??Агонист ERα
МетилпиперидинопиразолMPP110,05??Антагонист ERα
ДиарилпропионитрилДПН0,12–0,256,6–1832,41,7Агонист ERβ
8β-VE28β-винил-17β-эстрадиол0,3522,0–8312,90,50Агонист ERβ
PrinaberelЕРБ-041; ПУТЬ-202,0410,2767–72??Агонист ERβ
ЕРБ-196ПУТЬ-202 196?180??Агонист ERβ
ЭртеберелСЕРБА-1; LY-500,307??2,680,19Агонист ERβ
СЕРБА-2-??14,51,54Агонист ERβ
Куместрол-9,225 (0,0117–94)64,125 (0,41–185)0,14–80,00,07–27,0Ксеноэстроген
Геништейн-0,445 (0,0012–16)33,42 (0,86–87)2,6–1260,3–12,8Ксеноэстроген
Equol-0,2–0,2870,85 (0,10–2,85)??Ксеноэстроген
Daidzein-0,07 (0,0018–9,3)0,7865 (0,04–17,1)2.085,3Ксеноэстроген
Биоханин А-0,04 (0,022–0,15)0,6225 (0,010–1,2)1748.9Ксеноэстроген
Кемпферол-0,07 (0,029–0,10)2,2 (0,002–3,00)??Ксеноэстроген
Нарингенин-0,0054 (<0,001–0,01)0,15 (0,11–0,33)??Ксеноэстроген
8-пренилнарингенин8-PN4.4???Ксеноэстроген
Кверцетин-<0,001–0,010,002–0,040??Ксеноэстроген
Иприфлавон-<0,01<0,01??Ксеноэстроген
Мироэстрол-0,39???Ксеноэстроген
Дезоксимироэстрол-2.0???Ксеноэстроген
β-ситостерин-<0,001–0,0875<0,001–0,016??Ксеноэстроген
Ресвератрол-<0,001–0,0032???Ксеноэстроген
α-Зеараленол-48 (13–52,5)???Ксеноэстроген
β-Зеараленол-0,6 (0,032–13)???Ксеноэстроген
Зеранолα-Зеараланол48–111???Ксеноэстроген
Талеранолβ-Зеараланол16 (13–17,8)140,80,9Ксеноэстроген
ЗеараленонZEN7,68 (2,04–28)9,45 (2,43–31,5)??Ксеноэстроген
ЗеараланонZAN0,51???Ксеноэстроген
Бисфенол АBPA0,0315 (0,008–1,0)0,135 (0,002–4,23)19535 годКсеноэстроген
ЭндосульфанEDS<0,001– <0,01<0,01??Ксеноэстроген
КепонеХлордекон0,0069–0,2???Ксеноэстроген
о, р ' -DDT-0,0073–0,4???Ксеноэстроген
р, р ' -DDT-0,03???Ксеноэстроген
Метоксихлорп, п ' -Диметокси-ДДТ0,01 (<0,001–0,02)0,01–0,13??Ксеноэстроген
HPTEГидроксихлор; п, п ' -ОН-ДДТ1,2–1,7???Ксеноэстроген
ТестостеронТ; 4-Андростенолон<0,0001– <0,01<0,002–0,040> 5000> 5000Андроген
ДигидротестостеронDHT; 5α-Андростанолон0,01 (<0,001–0,05)0,0059–0,17221–> 500073–1688Андроген
Нандролон19-нортестостерон; 19-NT0,010,2376553Андроген
ДегидроэпиандростеронDHEA; Прастерон0,038 (<0,001–0,04)0,019–0,07245–1053163–515Андроген
5-АндростендиолA5; Андростендиол6173,60,9Андроген
4-Андростендиол-0,50,62319Андроген
4-АндростендионA4; Андростендион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
3α-Андростандиол3α-Адиол0,070,326048Андроген
3β-Андростандиол3β-Адиол3762Андроген
Андростандион5α-Андростандион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
Этиохоландион5β-Андростандион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
Метилтестостерон17α-метилтестостерон<0,0001???Андроген
Этинил-3α-андростандиол17α-этинил-3α-адиол4.0<0,07??Эстроген
Этинил-3β-андростандиол17α-этинил-3β-адиол505,6??Эстроген
ПрогестеронP4; 4-прегненедион<0,001–0,6<0,001–0,010??Прогестаген
НорэтистеронСЕТЬ; 17α-этинил-19-NT0,085 (0,0015– <0,1)0,1 (0,01–0,3)1521084Прогестаген
Норэтинодрел5 (10) -норэтистерон0,5 (0,3–0,7)<0,1–0,221453Прогестаген
Тиболон7α-метилноретинодрел0,5 (0,45–2,0)0,2–0,076??Прогестаген
Δ 4 -Тиболон7α-метилноэтистерон0,069– <0,10,027– <0,1??Прогестаген
3α-гидрокситиболон-2,5 (1,06–5,0)0,6–0,8??Прогестаген
3β-гидрокситиболон-1,6 (0,75–1,9)0,070–0,1??Прогестаген
Сноски: a = (1) Значения привязки привязки имеют формат «медиана (диапазон)» (# (# - #)), «диапазон» (# - #) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. . Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания определяли посредством исследований замещения в различных системах in vitro с меченым эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые представляют собой ERβ крысы). Источники: см. Страницу с шаблоном.

Связывающий сайт [ править ]

Смотрите также: рецептор эстрогена
Рисунок 3: доменные структуры ERα и ERβ, включая некоторые из известных сайтов фосфорилирования, участвующих в лиганд-независимой регуляции.

SERM действуют на рецептор эстрогена (ER), который является внутриклеточным лиганд-зависимым активатором транскрипции и относится к семейству ядерных рецепторов . [10] Были идентифицированы два разных подтипа ER, ERα и ERβ . ERα считается основной средой, в которой сигналы эстрогена передаются на уровне транскрипции, и является преобладающим ER в женском репродуктивном тракте и молочных железах, тогда как ERβ находится в основном в эндотелиальных клетках сосудов , кости и мужской ткани предстательной железы. [11] Известно, что концентрации ERα и ERβ в тканях различаются во время развития, старения или болезненного состояния. [12]Многие характеристики схожи между этими двумя типами, такие как размер (~ 600 и 530 аминокислот) и структура. ERα и ERβ имеют примерно 97% идентичности аминокислотной последовательности в ДНК-связывающем домене и примерно 56% в лиганд-связывающем домене (см. Фигуру 3). [10] [12] Основное различие лиганд-связывающих доменов определяется Leu- 384 и Met -421 в ERα, которые заменены на Met-336 и Ile- 373, соответственно, в ERβ. [13] Вариация больше на N-конце между ERα и ERβ. [14]

ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов . Один с проксимальным боксом, который участвует в распознавании ДНК, в то время как другой содержит дистальный бокс, ответственный за димеризацию ДНК-зависимого ДНК-связывающего домена . Последовательность проксимального бокса идентична между ERα и ERβ, что указывает на сходную специфичность и аффинность между двумя подгруппами. Глобулярные белки ДНК-связывающего домена содержат восемь цистеинов и обеспечивают тетраэдрическую координацию двух ионов цинка . Эта координация делает возможным связывание ER с элементами ответа эстрогена. [11] Лиганд-связывающий домен представляет собой глобулярную трехслойную структуру, состоящую из 11 спиралей и содержащую карман для природного или синтетического лиганда.[11] [10] Факторами, влияющими на сродство связывания, являются, в основном, наличие фенольного фрагмента, размер и форма молекулы, двойные связи и гидрофобность . [15]

Дифференциальное расположение активирующей функции 2 (AF-2) спирали 12 в лиганд-связывающем домене связанным лигандом определяет, оказывает ли лиганд агонистический и антагонистический эффект. В рецепторах, связанных с агонистами, спираль 12 расположена рядом со спиралями 3 и 5. Спирали 3, 5 и 12 вместе образуют поверхность связывания для мотива NR-бокса, содержащегося в коактиваторах с канонической последовательностью LXXLL (где L представляет лейцин или изолейцин и X - любая аминокислота). Нелигандированные (апо) рецепторы или рецепторы, связанные с антагонистическими лигандами, поворачивают спираль 12 от LXXLL-связывающей поверхности, что приводит к предпочтительному связыванию более длинного, богатого лейцином мотива LXXXIXXX (I / L), присутствующего на корепрессорах NCoR1 или SMRT. Кроме того, некоторые кофакторы связываются с ER через терминалы, сайт связывания ДНК или другие сайты связывания. Таким образом,одно соединение может быть агонистом ER в ткани, богатойкоактиваторы, но антагонист ER в тканях, богатых корепрессорами . [10]

Механизм действия [ править ]

Рисунок 4: Структурная основа механизма действия агонистов и антагонистов рецепторов эстрогена. [16] Представленные здесь структуры относятся к лиганд-связывающему домену (LBD) рецептора эстрогена (зеленая диаграмма) в комплексе с агонистом диэтилстильбестролом (вверху, PDB : 3ERD ) или антагонистом 4-гидрокситамоксифеном (внизу, 3ERT ). . Лиганды изображены в виде сфер, заполняющих пространство (белый = углерод, красный = кислород). Когда агонист связан с ядерным рецептором, C-концевая альфа-спираль LBD (H12; голубой) расположена так, что коактиваторбелок (красный) может связываться с поверхностью LBD. Здесь показана лишь небольшая часть белка-коактиватора, так называемого блока NR, содержащего мотив аминокислотной последовательности LXXLL. [17] Антагонисты занимают ту же полость связывания лиганда ядерного рецептора. Однако лиганды-антагонисты, кроме того, имеют удлинение боковой цепи, которое стерически замещает H12, занимая примерно такое же положение в пространстве, как связываются коактиваторы. Следовательно, связывание коактиватора с LBD блокируется.

Эстрогенные соединения имеют широкий спектр активности:

  • Полные агонисты (агонисты во всех тканях), такие как природный эндогенный гормон эстрадиол
  • Смешанные агонисты / антагонисты (агонисты в некоторых тканях и антагонисты в других), такие как тамоксифен (SERM).
  • Чистые антагонисты (антагонисты во всех тканях), такие как фулвестрант .

Известно, что SERM стимулируют эстрогенное действие в тканях, таких как печень, кости и сердечно-сосудистая система, но, как известно, блокируют действие эстрогена там, где стимуляция нежелательна, например, в груди и матке. [18] Эта агонистическая или антагонистическая активность вызывает различные структурные изменения рецепторов, что приводит к активации или репрессии генов-мишеней эстрогена. [3] [18] [4] [19] SERM взаимодействуют с рецепторами, диффундируя в клетки и связываясь с субъединицами ERα или ERβ, что приводит к димеризациии структурные изменения рецепторов. Это облегчает взаимодействие SERM с элементами ответа на эстроген, что приводит к активации индуцируемых эстрогеном генов и опосредует эффекты эстрогена. [18]

Уникальной особенностью SERM является их избирательная активность в отношении тканей и клеток. Появляется все больше доказательств того, что активность SERM в основном определяется селективным привлечением корепрессоров и коактиваторов к генам-мишеням ER в определенных типах тканей и клеток. [4] [19] [20] SERM могут влиять на стабильность белка-коактиватора, а также могут регулировать активность коактиватора посредством посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование . Множественные пути передачи сигналов роста, такие как HER2 , PKC , PI3K и другие, подавляются в ответ на лечение антиэстрогенами. Коактиватор стероидного рецептора 3 (SRC-3) фосфорилируется активированнымкиназы, которые также усиливают его коактиваторную активность, влияют на рост клеток и в конечном итоге способствуют устойчивости к лекарствам. [20]

Отношение ERα и ERβ в целевом сайте может быть другим способом определения активности SERM. Высокие уровни клеточной пролиферации хорошо коррелируют с высоким соотношением ERα: ERβ, но подавление клеточной пролиферации коррелирует с преобладанием ERβ над ERα. Соотношение ER в опухолевой и нормальной ткани груди может быть важным при рассмотрении химиопрофилактики с помощью SERM. [3] [18] [4] [19]

При рассмотрении различий между ERα и ERβ важны функции активации 1 (AF-1) и AF-2. Вместе они играют важную роль во взаимодействии с другими ко-регуляторными белками, которые контролируют транскрипцию генов . [18] [4] AF-1 расположен на амино-конце ER и только на 20% гомологичен ERα и ERβ. С другой стороны, AF-2 очень похож на ERα и ERβ, и отличается только одна аминокислота. [4] Исследования показали, что при переключении областей AF-1 в ERα и ERβ существуют определенные различия в транскрипционной активности. Как правило, SERM могут частично активировать сконструированные гены через ERα рецепторным элементом эстрогена, но не через ERβ. [18] [4] [19]Хотя ралоксифен и активная форма тамоксифена могут стимулировать репортерные гены, регулируемые AF-1, как в ERα, так и в ERβ. [4]

Открытие двух подтипов ER привело к синтезу ряда рецептор-специфических лигандов, которые могут включать или выключать конкретный рецептор. [4] Однако внешняя форма образовавшегося комплекса - это то, что становится катализатором для изменения реакции ткани-мишени на SERM. [3] [18] [4] [19]

Рентгеновская кристаллография эстрогенов или антиэстрогенов показала, как лиганды программируют рецепторный комплекс на взаимодействие с другими белками. Лиганд-связывающий домен ER демонстрирует, как лиганды способствуют и предотвращают связывание коактиватора в зависимости от формы эстрогенного или антиэстрогенного комплекса. Широкий спектр лигандов, которые связываются с ER, может создавать спектр комплексов ER, которые являются полностью эстрогенными или антиэстрогенными в определенном участке-мишени. [3] [4] [19] Основным результатом связывания лиганда с ER является структурная перестройка лиганд-связывающего кармана, в первую очередь в AF-2 С-концевой области. Связывание лигандов с ER приводит к образованию гидрофобного кармана, который регулирует кофакторы и фармакологию рецепторов. Правильныйфолдинг лиганд-связывающего домена необходим для активации транскрипции и для взаимодействия ER с рядом коактиваторов (см. рисунок 4). [4]

Коактиваторы - это не просто белковые партнеры, которые соединяют сайты в комплекс. Коактиваторы играют активную роль в изменении активности комплекса. Посттрансляционная модификация коактиваторов может привести к динамической модели действия стероидного гормона посредством множественных киназных путей, инициированных рецепторами фактора роста клеточной поверхности . Под руководством множества белков-ремоделировщиков для формирования мультипротеинового коактиваторного комплекса, который может взаимодействовать с фосфорилированным ER на определенном участке промотора гена, коактиватор ядра сначала должен рекрутировать определенный набор кокоактиваторов. Белки, которые основной коактиватор собирает как основной коактивированный комплекс, обладают индивидуальной ферментативной активностью по метилированию или ацетилированию соседних белков. Субстраты ER или кофермент Амогут быть полиубиквитинированы в ходе нескольких циклов реакции или, в зависимости от белков связывания, они могут либо активироваться дальше, либо разрушаться протеасомой 26S . [4]

Следовательно, чтобы иметь эффективную транскрипцию гена, которая запрограммирована и нацелена на структуру и статус фосфорилирования ЭР и коактиваторов, необходим динамический и циклический процесс ремоделирования способности для сборки транскрипции, после чего комплекс транскрипции затем мгновенно обычно разрушается протеасомой. [4]

Структура и функции [ править ]

Отношения структура – ​​деятельность [ править ]

Основная структура SERM имитирует матрицу 17β-эстрадиола . Они имеют два ароматических кольца, разделенных 1-3 атомами (часто расположение по типу стильбена ). Между двумя фенилами ядра SERM обычно имеют 4-замещенную фенильную группу, которая при связывании с ER выступает из положения эстратриенового ядра, так что спираль 12 перемещается от рецепторного отверстия и блокирует пространство, в котором обычно находятся коактивирующие белки. связываются и вызывают активность агонистов ER. В основной части SERM было много вариаций, в то время как было меньше гибкости в отношении того, что допустимо в боковой цепи. [7] SERM можно классифицировать по их основной структуре.

Трифенилэтилены первого поколения [ править ]

Рисунок 5: 4-гидрокситамоксифен (красный) с наложением 17β-эстрадиола (черный)

Первый основной структурный класс молекул типа SERM - это трифенилэтилены. Ядро стильбена (подобное нестероидному эстрогену , диэтилстильбестролу ) по существу имитирует стероидные эстрогены, такие как 17β-эстрадиол, в то время как боковая цепь перекрывает 11-ю позицию стероидного ядра (см. Рисунок 5). [7] Производные трифенилэтилена имеют дополнительную фенильную группу, присоединенную к этиленовой мостиковой группе. Способность фенолов связывать H в 3 положениях является важным требованием для связывания ER. [21]

Рисунок 6: Транс-форма кломифена со структурой трифенилэтилена, выделенная красным.

Первый препарат - кломифен (2- [4- (2-хлор-1,2-дифенилэтенил) фенокси] -N, N-диэтилэтанамин; 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат; см. Рисунок 6) [22] имеет хлорзаместитель на боковой цепи этилена, который дает такую ​​же аффинность связывания, что и обнаруженный позже лекарственный препарат тамоксифен. Кломифен - это смесь эстрогенных ( цис-форма ) и антиэстрогенных изомеров ( транс-форма ). [21] Цис и транс определяются в терминах геометрических соотношений двух незамещенных фенильных колец. [22] Два изомера кломифена имеют разные профили, при этом транс-форма имеет активность, более похожую на тамоксифен, а цис-форма ведет себя скорее как 17β-эстрадиол. [7]Цис примерно в десять раз сильнее транс. Однако транс-изомер является наиболее мощным стимулятором гипертрофии эпителиальных клеток, поскольку кломифен антагонистичен при низких дозах и агонистичен при высоких дозах. [22] Изомеры антагонистов могут вызывать ингибирующие эстрогенные эффекты при раке матки и молочной железы, но эстрогенные изомеры могут сочетаться с новыми рецепторами, вызывая эстрогеноподобные эффекты в костях. [23]

Рисунок 7: Химическая структура тамоксифена

Тамоксифен ((Z) -2- [4- (1,2-дифенилбут-1-енил) фенокси] -N, N-диметилэтанамин; см. Рисунок 7) стал препаратом выбора для женщин с диагнозом всех стадий гормонально-чувствительный рак молочной железы, то есть рак молочной железы, положительный как на ЭР, так и на прогестерон. В США его также применяют в качестве профилактической химиопрофилактики женщинам с высоким риском рака груди. [24] Тамоксифен является чистым антиэстрогенным транс-изомером и оказывает различное действие на ткани-мишени эстрогена по всему телу. Тамоксифен является селективным антиэстрогеном в отношении груди, но подобен эстрогену в отношении костей и рака эндометрия. [23] Тамоксифен претерпевает метаболизм фазы I в печени микросомальными ферментами цитохрома P450 (CYP).. Основными метаболитами тамоксифена являются N-десметилтамоксифен и 4-гидрокситамоксифен .

Кристаллографическая структура 4-гидрокситамоксифена [25] взаимодействует с аминокислотами ER внутри лиганд-связывающего домена. [26] Контакт между фенольной группой, молекулой воды, глутаматом и аргинином в рецепторе (ERα; Glu 353 / Arg 394) разрешается путем связывания с высоким сродством, так что 4-гидрокситамоксифен с фенольным кольцом, напоминающим кольцо A 17β-эстрадиола имеет более чем в 100 раз более высокую относительную аффинность связывания, чем тамоксифен, который не содержит фенола. Если его группа ОН удаляется или ее положение изменяется, аффинность связывания снижается. [7] [21]

Фрагмент трифенилэтилена и боковая цепь необходимы для связывания тамоксифена с ER, тогда как для 4-гидрокситамоксифена боковая цепь и фенилпропен не являются решающими структурными элементами для связывания с ER. Основность и длина боковой цепи , похоже, не играют решающую роль для тамоксифен аффинности связывания с ЭР , ни бета-кольцами тамоксифена, но стильбена фрагмент тамоксифены необходим для связывания с ER. Гидроксильная группа имеет особое значение для связывания 4-гидрокситамоксифена с ЭР, и этильная боковая цепь тамоксифена выступает из лиганд-связывающего домена ЭР. [26]

Некоторые пользователи тамоксифена страдали от повышенного риска рака матки, приливов и тромбоэмболий. Препарат также может вызывать гепатокарциномы у крыс. Вероятно, это связано с тем, что этильная группа в ядре тамоксифена-стильбена подвергается аллильной окислительной активации, вызывая алкилирование ДНК и разрыв цепи. Позднее эта проблема исправляется с помощью торемифена. [7] Тамоксифен более беспорядочный, чем ралоксифен, в сайтах-мишенях из-за взаимосвязи между аминокислотой ER в Asp-351 и антиэстрогенной боковой цепью SERM. Боковая цепь тамоксифена не может нейтрализовать Asp-351, поэтому сайт аллостерически влияет на AF-1 на проксимальном конце ER. Эта проблема решается с помощью препарата ралоксифен второго поколения.[23]

Рисунок 8: Химическая структура торемифена

Торемифен (цитрат торемифена; см. Фигуру 8), химически обозначаемый как 2- (п - [(Z) -4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил] фенокси) -N, N-диметилэтиламина цитрат, представляет собой хлорированный производное нестероидного трифенилэтиленового антиэстрогена тамоксифена [7] с хлорзаместителем у этиленовой боковой цепи, обеспечивающее сродство связывания, аналогичное таковому у тамоксифена. [21] Структура и взаимосвязь активности торемифена аналогична таковой тамоксифена, но в отношении алкилирования ДНК он значительно улучшен по сравнению с более старыми препаратами. Присутствие добавленного атома хлора снижает стабильность катионов, образованных из активированных аллильных метаболитов, и, таким образом, снижает потенциал алкилирования, и, действительно, торемифен не проявляет образования аддукта ДНК у грызунов.гепатоциты . Торемифен защищает от потери костной массы на моделях крыс с удаленными яичниками и влияет на маркеры резорбции костной ткани клинически аналогично тамоксифену. [7] Торемифен подвергается метаболизму фазы I микросомальными ферментами цитохрома P450, такими как тамоксифен, но в основном изоформой CYP3A4. Торемифен образует два своих основных метаболита, N-десметилторемифен и деаминогидрокситоремифен (оспемифен) , подвергаясь N-деметилированию и дезаминированию-гидроксилированию. N-десметилторемифен имеет такую ​​же эффективность, что и торемифен, в то время как 4-гидрокситоремифен имеет более высокое сродство связывания с ER, чем торемифен. [25] 4-гидрокситоремифен играет роль, аналогичную 4-гидрокситамоксифену. [27]

Бензотиофены второго поколения [ править ]

Рисунок 9: Ралоксифен имеет бензотиофеновую группу (красная) и соединен гибким карбонильным шарниром с боковой цепью фенил-4-пиперидиноэтокси (зеленый).

Ралоксифен ([6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) бензотиофен-3-ил] - [4- [2- (1-пиперидил) этокси] фенил] метанон; см. Рисунок 9) принадлежит ко второму поколению бензотиофеновые препараты SERM. Он имеет высокое сродство к ER с мощной антиэстрогенной активностью и тканеспецифическими эффектами, отличными от эстрадиола. [18] Ралоксифен является агонистом ER в костях и сердечно-сосудистой системе, но в ткани груди и эндометрии он действует как антагонист ER. Он интенсивно метаболизируется путем конъюгации глюкуронида в кишечнике и из-за этого имеет низкую биодоступность - всего 2%, тогда как тамоксифен и торемифен - примерно 100%. [25]

Преимущество ралоксифена перед трифенилэтилен-тамоксифеном заключается в снижении воздействия на матку. Гибкая шарнирная группа, а также антиэстрогенная боковая цепь фенил-4-пиперидиноэтокси важны для минимизации эффектов на матку. Благодаря своей гибкости боковая цепь может иметь ортогональное расположение относительно ядра [7], так что амин боковой цепи ралоксифена на 1 Å ближе, чем тамоксифен, к аминокислоте Asp-351 в лиганд-связывающем домене ERα. [23] [28]

Критическая роль тесной связи между гидрофобной боковой цепью ралоксифена и гидрофобным остатком рецептора для изменения формы и заряда внешней поверхности комплекса SERM-ER была подтверждена производными ралоксифена. Когда интерактивное расстояние между ралоксифеном и Asp-351 увеличивается с 2,7 до 3,5-5 Å, это вызывает усиление эстрогеноподобного действия комплекса ралоксифен-ERα. Когда пиперидиновое кольцо ралоксифена заменяется циклогексаном, лиганд теряет антиэстрогенные свойства и становится полным агонистом. Взаимодействие между антиэстрогенной боковой цепью SERM и аминокислотой Asp-351 является важным первым шагом в подавлении AF-2. Он перемещает спираль 12 из кармана связывания лиганда, тем самым предотвращая связывание коактиваторов с комплексом SERM-ER. [23] [28]

Третье поколение [ править ]

Рисунок 10: Химическая структура наоксидина с дигидронафталиновой группой, выделенной красным цветом.

Соединения третьего поколения не проявляют стимуляции матки, улучшенной потенции, значительного увеличения приливов или даже комбинации этих положительных качеств. [7]

Модификации первого SERM дигидронафталина, наоксидина (см. Рисунок 10), который был клиническим кандидатом для лечения рака груди, но имел побочные эффекты, включая сильную фототоксичность, привели к получению лазофоксифена ((5R, 6S) -6-фенил-5- [4 - (2-пирролидин-1-илэтокси) фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; см. Фиг. 11). Наоксидин имеет все три фенила, ограниченные копланарным расположением, как тамоксифен. Но при гидрировании двойная связь нафоксидена восстанавливается, и оба фенила являются цис-ориентированными. Несущая амин боковая цепь может затем принять осевую конформацию и расположить эту группу перпендикулярно плоскости ядра, как у ралофоксифена и других менее утеротропных SERM.

Рисунок 11: Химическая структура лазофоксифена показывает цис-ориентированные фенилы.

Ласофоксифен является одним из наиболее эффективных SERM для защиты от потери костной массы и снижения холестерина. Превосходная эффективность лазофоксифена при пероральном приеме объясняется снижением глюкуронизации фенола в кишечнике. [7] В отличие от ралоксифена, лазофоксифен удовлетворяет требованиям фармакофорной модели, которая предсказывает устойчивость к глюкуронизации стенки кишечника. Структурным требованием является неплоская топология со стерической массой, близкой к плоскости конденсированной бициклической ароматической системы. [29]Взаимодействия между ER и лазофоксифеном согласуются с общими особенностями распознавания SERM-ER. Большая гибкая боковая цепь ласофоксифена оканчивается пирролидиновой головной группой и направляется к поверхности белка, где она непосредственно мешает расположению спирали AF-2. Между лазофоксифеном и Asp-351 образуется солевой мостик. Нейтрализация заряда в этой области ER может объяснять некоторые антиэстрогенные эффекты, оказываемые лазофоксифеном. [11]

Рисунок 12: Базедоксифен включает систему индола (красный), который связан с амином через бензилоксиэтильную цепь (зеленый).

Индола система служила в качестве основного блока в SERMs, и когда амин присоединен к индолу с бензилоксиэтил, полученные соединения были показаны не иметь доклинические активности матки, щадя крысиные кости с полной эффективностью в низких дозах. Базедоксифен (1H-индо-5-ол, 1 - [[4- [2 (гексагидро-1H-азепин-1-ил) этокси] метил] 2 - (- 4-гидроксифенлил) -3-метил; см. Рисунок 10]] уксусная кислота) является одним из таких соединений. Основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в зоне воздействия боковой цепи. Он метаболизируется путем глюкуронизации, его абсолютная биодоступность составляет 6,2%, что в 3 раза выше, чем у ралоксифена. Он оказывает агонистическое действие на костный и липидный обмен, но не на эндометрий груди и матки. [30]Он хорошо переносится и не увеличивает частоту возникновения приливов, гипертрофии матки или болезненности груди. [7]

Рисунок 13: Химическая структура оспемифена. Боковая цепь этокси заканчивается гидроксигруппой (красная) вместо диметиламиногруппы, как в SERM первого поколения.

Оспемифен (Z-2- (4- (4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил) фенокси) этанол; см. Рисунок 13) представляет собой трифенилэтилен и известный метаболит торемифена. По структуре он очень похож на тамоксифен и торемифен. Оспемифен не имеет 2- (диметиламино) этоксигруппы, как тамоксифен. Исследования взаимосвязи структура-активность показали, что при удалении этой группы агонистическая активность тамоксифена в матке была значительно снижена, но не в костях и сердечно-сосудистой системе. Доклинические и клинические данные показывают, что оспемифен хорошо переносится без серьезных побочных эффектов. Преимущества, которые оспемифен может иметь перед другими SERM, - это его нейтральный эффект на приливы и действие агонистов ER на влагалище, улучшая симптомы сухости влагалища. [31]

Режимы привязки [ править ]

Рисунок 14: Стероидная кольцевая система ABCD в 17β-эстрадиоле.

Известно, что SERM имеют четыре различных режима привязки к ER. Одной из этих особенностей являются прочные водородные связи между лигандом и Arg-394 и Glu-353 ERα, которые выстилают «карман A-кольца» и помогают лиганду оставаться в кармане связывания ER. Это отличается от 17β-эстрадиола, который связан водородной связью с His-524 в «кармане D-кольца». [12] Другие отличительные связи с лиганд-связывающим карманом имеют почти плоскую «сердцевинную» структуру, обычно состоящую из биарильного гетероцикла , эквивалентного А-кольцу и В-кольцу 17β-эстрадиола (см. Рисунок 14), с соответствующий сайт связывания; громоздкая боковая цепь из биариластруктура, аналогичная B-кольцу 17β-эстрадиола и, наконец, вторая боковая группа, которая является эквивалентом C- и D-кольца и обычно ароматической, заполняет остальной объем лиганд-связывающего кармана. [29]

Небольшие различия между двумя подтипами ER были использованы для разработки подтип-селективных модуляторов ER, но высокое сходство между двумя рецепторами делает разработку очень сложной. Аминокислоты в лиганд-связывающих доменах различаются по двум положениям: Leu-384 и Met-421 в ERα и Met-336 и Ile-373 в ERβ, но они имеют сходную гидрофобность и занимающие объемы. Однако формы и вращательный барьер аминокислотных остатков не одинаковы, что приводит к различию α- и β-грани связывающей полости между ERα и ERβ. Это вызывает связывание преимущественно ERα заместителей лиганда.которые выровнены вниз, обращены к Met-336, тогда как заместители лиганда выровнены вверх, обращены к Met-336, с большей вероятностью будут связываться с ERβ. Другое отличие заключается в Val-392 в ERα, который заменен на Met-344 в ERβ. Объем связывающего кармана ERβ немного меньше, а форма немного отличается от ERα. Многие ERβ-селективные лиганды имеют в основном плоское расположение, поскольку полость связывания ERβ немного уже, чем у ERα, однако это само по себе приводит к умеренной селективности. Для достижения сильной селективности лиганд должен размещать заместители очень близко к одному или нескольким аминокислотным различиям между ERα и ERβ, чтобы создать сильную силу отталкивания по отношению к рецептору другого подтипа. Кроме того, структура лиганда должна быть жесткой. В противном случае отталкивающие взаимодействия могут привести к изменению конформации лиганда и,следовательно, создание альтернативных режимов привязки.[12]

Трифенилэтилены первого поколения [ править ]

Тамоксифен превращается цитохромом P450 печени в 4-гидрокситамоксифен [11] и является более селективным антагонистом подтипа ERα, чем ERβ. [32]4-гидрокситамоксифен связывается с ER в том же кармане связывания, который распознает 17β-эстрадиол. Распознавание рецептора 4-гидрокситамоксифена, по-видимому, контролируется двумя структурными особенностями 4-гидрокситамоксифена, фенольным A-кольцом и объемной боковой цепью. Фенольное кольцо A образует водородные связи с боковыми группами ER Arg-394, Glu-354 и со структурно консервативной водой. Громоздкая боковая цепь, выступающая из полости связывания, смещает спираль 12 из кармана связывания лиганда, чтобы покрыть часть кармана связывания коактиватора. Образование комплекса ER-4-гидрокситамоксифен привлекает корепрессорные белки. Это приводит к снижению синтеза ДНК и угнетению активности эстрогенов. [11] Кломифен и торимефен обладают сродством связывания, аналогичным таковому у тамоксифена. [21]Таким образом, эти два препарата являются более селективными антагонистами подтипа ERα, чем ERβ. [32]

Бензотиофены второго поколения [ править ]

Рисунок 15: «Кольцо» (A) и «D-кольцо» (D), отмеченные ралоксифеном.

Ралоксифен, как 4-гидрокситамоксифен, связывается с ERα с помощью гидроксильной группы его фенольного «кольца A» (см. Рисунок 15) посредством водородных связей с Arg-394 и Glu-353. В дополнение к этим связям ралоксифен образует вторую водородную связь с ER через боковую группу His-524 из-за присутствия второй гидроксильной группы в «кольце D» (см. Рисунок 15). Эта водородная связь также не похожа на связь между 17β-эстрадиолом и His-524, поскольку имидазольное кольцо His-524 вращается, чтобы противодействовать разнице положения кислорода в ралоксифене и 17β-эстрадиоле. Как и в 4-гидрокситамоксифене, объемная боковая цепь ралоксифена смещает спираль 12. [11]

Третье поколение [ править ]

Взаимодействие лазофоксифена с ERα типично для взаимодействия между SERM-ERα, такое как почти плоская топология (карбоцикл тетрагидронафталина), водородная связь с Arg-394 и Glu-353 и фенильные боковые цепи лазофоксифена, заполняющие C-кольцо и D-кольцо объем лиганд-связывающего кармана. Ласофоксифен отклоняет спираль 12 и предотвращает связывание белков-коактиваторов с мотивами LXXLL. Это достигается за счет того, что лазофоксифен занимает пространство, обычно заполняемое боковой группой Leu-540, и модулирует конформацию остатков спирали 11 (His-524, Leu-525). Кроме того, лазофоксифен также напрямую мешает позиционированию спирали 12 за счет этилпирролидиновой группы лекарства . [11]Исследования in vitro показывают, что базедоксифен конкурентно блокирует 17β-эстрадиол за счет высокого и сходного связывания как с ERα, так и с ERβ. [33] Основной связывающий домен базедоксифена состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в пораженной области боковой цепи. [30]

Оспемифен представляет собой окислительно-дезаминированный метаболит торемифена, который связывается с ЭР так же, как торемифен и тамоксифен. Конкурентное связывание с ERα и ERβ трех метаболитов 4-гидрокси-оспемифена, 4'-гидрокси-оспемифена и 4-гидрокси-карбоновой кислоты с боковой цепью оспемифена по меньшей мере такое же высокое, как и у исходного соединения. [34]

История [ править ]

Открытие SERM явилось результатом попыток разработки новых противозачаточных средств. График времени появления SERM на рынке показан на рисунке 1. Кломифен и тамоксифен предотвращали зачатие у крыс, но действовали наоборот у людей. Кломифен успешно индуцировал овуляцию у субфертильных женщин, и 1 февраля 1967 года он был одобрен в США для лечения овуляторной дисфункции у женщин, которые пытались зачать ребенка. [5] Токсикологические проблемы не позволили долгосрочному использованию кломифена и дальнейшей разработке лекарств для других потенциальных применений, таких как лечение и профилактика рака груди . [6]

Рисунок 1: Хронология появления на рынке SERM.

Прошло еще десять лет, прежде чем тамоксифен был одобрен в декабре 1977 года, но не как противозачаточное средство, а как гормональное средство для лечения и профилактики рака груди. [6] Открытие в 1987 году, что SERMs тамоксифен и ралоксифен , которые тогда считались антиэстрогенами из-за антагонистического действия в ткани груди, показало эстрогенные эффекты в предотвращении потери костной массы у овариэктомированных крыс, оказало большое влияние на наше понимание функции рецепторов эстрогена. и ядерные рецепторы в целом. [7] Термин SERM был введен для описания этих соединений, которые обладают комбинацией активности агониста эстрогена , частичного агониста или антагониста в зависимости от ткани.[5] Было показано, что торемифен совместим с тамоксифеном, и в 1996 году он был одобрен для использования при лечении рака груди у женщин в постменопаузе. [35]

Ралоксифен изначально не работал в качестве лекарства от рака молочной железы из-за его низкой эффективности по сравнению с тамоксифеном в лабораторных условиях [18], но эстрогенное действие ралоксифена на кости привело к его повторному открытию и одобрению в 1997 году. [6] Он был одобрен для профилактики и лечения остеопороза и был первым клинически доступным SERM для предотвращения как остеопороза, так и рака груди. [7] Оспемифен был одобрен 26 февраля 2013 года для лечения диспареунии от умеренной до тяжелой , которая является симптомом атрофии вульвы и влагалища вследствие менопаузы . Комбинированная терапия конъюгированными эстрогенами и базедоксифеном SERM, был одобрен 3 октября 2013 года для лечения вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. Базедоксифен также используется для профилактики постменопаузального остеопороза. [6] Поиски мощного SERM с костной эффективностью и лучшей биодоступностью, чем ралоксифен, привели к открытию лазофоксифена. [11] Хотя лазофоксифен был одобрен в 2009 году, он не продавался в течение трех лет после одобрения, поэтому срок его разрешения на продажу истек. [36] В Европе базедоксифен показан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, в то время как в Индии ормелоксифен использовался при дисфункциональных маточных кровотечениях.и контроль рождаемости. [6]

См. Также [ править ]

  • Депривационная терапия эстрогенами
  • Список селективных модуляторов рецепторов эстрогена
  • Селективный модулятор рецепторов андрогенов
  • Селективный деструктор эстрогеновых рецепторов
  • Селективный модулятор рецепторов
  • Хронология развития лечения рака

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Hirsch HD, Shih E, Thacker HL (июнь 2017 г.). «ERAA для лечения менопаузы: приветствуем« дизайнерские эстрогены » » . Cleve Clin J Med . 84 (6): 463–470. DOI : 10.3949 / ccjm.84a.15140 . PMID  28628428 .
  2. ↑ Archer DF (август 2020 г.). «Оспемифен: меньше венозных тромбозов, чем другие селективные модуляторы рецепторов эстрогена у женщин в постменопаузе с атрофией влагалища вульвы». Менопауза . 27 (8): 846–847. DOI : 10,1097 / GME.0000000000001600 . PMID 32576803 . 
  3. ^ a b c d e Riggs BL, Hartmann LC (февраль 2003 г.). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов - механизмы действия и применение в клинической практике». Медицинский журнал Новой Англии . 348 (7): 618–29. DOI : 10.1056 / NEJMra022219 . PMID 12584371 . 
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Максимов П. Ю., Ли Т. М., Джордан В. К. (май 2013 г.). «Открытие и разработка селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM) для клинической практики» . Современная клиническая фармакология . 8 (2): 135–55. DOI : 10.2174 / 1574884711308020006 . PMC 3624793 . PMID 23062036 .  
  5. ^ a b c d e f g Pickar JH, Komm BS (сентябрь 2015 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена и комбинированная терапия конъюгированных эстрогенов / базедоксифена: обзор воздействия на грудь». Пострепродуктивное здоровье . 21 (3): 112–21. DOI : 10.1177 / 2053369115599090 . PMID 26289836 . S2CID 206825977 .  
  6. ^ Б с д е е г ч я J Миркин S, Pickar JH (январь 2015). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM): обзор клинических данных». Maturitas . 80 (1): 52–7. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2014.10.010 . PMID 25466304 . 
  7. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Миллер СР (2002). «СЭРМ: эволюционная химия, революционная биология». Текущий фармацевтический дизайн . 8 (23): 2089–111. DOI : 10,2174 / 1381612023393404 . PMID 12171520 . 
  8. ↑ Cameron JL, Cameron AM (20 ноября 2013 г.). Современная хирургическая терапия . Elsevier Health Sciences. С. 582–. ISBN 978-0-323-22511-3.
  9. ^ a b Хуанг X, Асланян Р.Г. (19 апреля 2012 г.). Примеры из практики открытия и разработки современных лекарств . Джон Вили и сыновья. С. 392–394. ISBN 978-1-118-21967-6.
  10. ^ a b c d Kremoser C, Albers M, Burris TP, Deuschle U, Koegl M (октябрь 2007 г.). «Panning для SNuRMs: использование профилирования кофакторов для рационального открытия селективных модуляторов ядерных рецепторов». Открытие наркотиков сегодня . 12 (19–20): 860–9. DOI : 10.1016 / j.drudis.2007.07.025 . PMID 17933688 . 
  11. ^ a b c d e f g h i Rosano C, Stec-Martyna E, Lappano R, Maggiolini M (2011). «Структурный подход к открытию новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Современная лекарственная химия . 18 (8): 1188–94. DOI : 10.2174 / 092986711795029645 . PMID 21291367 . 
  12. ^ a b c d Nilsson S, Koehler KF, Gustafsson JÅ (октябрь 2011 г.). «Разработка подтип-селективных терапевтических средств на основе рецепторов эстрогена». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (10): 778–92. DOI : 10.1038 / nrd3551 . PMID 21921919 . S2CID 23043739 .  
  13. ^ Koehler KF, Helguero Л.А., Haldosén Л.А., Warner M, Густафссон JA (май 2005). «Размышления об открытии и значении бета-рецептора эстрогена» . Эндокринные обзоры . 26 (3): 465–78. DOI : 10.1210 / er.2004-0027 . PMID 15857973 . 
  14. ^ Dutertre M, Smith CL (ноябрь 2000). «Молекулярные механизмы действия селективного модулятора рецепторов эстрогена (СЭРМ)» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (2): 431–7. PMID 11046073 . 
  15. ↑ Xu X, Yang W, Li Y, Wang Y (январь 2010 г.). «Открытие модуляторов рецепторов эстрогена: обзор виртуального скрининга и SAR». Мнение эксперта об открытии лекарств . 5 (1): 21–31. DOI : 10.1517 / 17460440903490395 . PMID 22823969 . S2CID 207492889 .  
  16. ^ Бжозовского А.М., Пайк переменного тока, Dauter Z, Хаббард RE, Bonn Т, Энгстрём О, Öhman л, Грин Л., Густафссон Ja, Carlquist М (1997). «Молекулярные основы агонизма и антагонизма в рецепторах эстрогенов». Природа . 389 (6652): 753–8. DOI : 10,1038 / 39645 . PMID 9338790 . S2CID 4430999 .  
  17. ^ Shiau А.К., Barstad D, Лория PM, Cheng L, Кушнер PJ, Agard DA, Greene GL (1998). «Структурная основа распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Cell . 95 (7): 927–37. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1 . PMID 9875847 . S2CID 10265320 .  
  18. ^ Б с д е е г ч я Musa MA, MO, Khan Cooperwood JS (2007). «Медицинская химия и новые стратегии, применяемые к разработке селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM)». Современная лекарственная химия . 14 (11): 1249–61. DOI : 10.2174 / 092986707780598023 . PMID 17504144 . 
  19. ^ Б с д е е Льюиса JS, Jordan VC (Dec 2005). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM): механизмы антиканцерогенеза и лекарственной устойчивости». Мутационные исследования . 591 (1–2): 247–63. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2005.02.028 . PMID 16083919 . 
  20. ↑ a b Feng Q, O'Malley BW (ноябрь 2014 г.). «Модуляция ядерных рецепторов - роль корегуляторов в действиях селективного модулятора рецепторов эстрогена (SERM)» . Стероиды . 90 : 39–43. DOI : 10.1016 / j.steroids.2014.06.008 . PMC 4192004 . PMID 24945111 .  
  21. ^ a b c d e Фанг Х, Тонг В., Ши Л. М., Блэр Р., Перкинс Р., Бранхам В., Хасс Б. С., Се К., Циферблат С. Л., Моланд С. Л., Шихан Д. М. (март 2001 г.). «Взаимосвязь между структурой и активностью для большого разнообразного набора природных, синтетических и экологических эстрогенов». Химические исследования в токсикологии . 14 (3): 280–94. DOI : 10.1021 / tx000208y . PMID 11258977 . 
  22. ^ a b c Кларк Дж. Х., Маркаверич Б. М. (1981). «Агонисто-антагонистические свойства кломифена: обзор». Фармакология и терапия . 15 (3): 467–519. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (81) 90055-3 . PMID 7048350 . 
  23. ^ a b c d e Дженсен Э.В., Джордан В.К. (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины». Клинические исследования рака . 9 (6): 1980–9. PMID 12796359 . 
  24. Перейти ↑ Singh MN, Stringfellow HF, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch PL, Martin FL (апрель 2007 г.). «Тамоксифен: важные аспекты многофункционального соединения с органоспецифическими свойствами». Обзоры лечения рака . 33 (2): 91–100. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2006.09.008 . PMID 17178195 . ]
  25. ^ a b c Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW (30 сентября 2012 г.). «Фармакокинетика селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов». Клиническая фармакокинетика . 42 (4): 361–72. DOI : 10.2165 / 00003088-200342040-00004 . PMID 12648026 . S2CID 13003168 .  
  26. ^ a b de Médina P, Favre G, Poirot M (ноябрь 2004 г.). «Множественное нацеливание противоопухолевым препаратом тамоксифен: исследование структуры-активности». Современная лекарственная химия. Противораковые средства . 4 (6): 491–508. DOI : 10.2174 / 1568011043352696 . PMID 15579015 . 
  27. ^ Готье S, Mailhot J, Labrie F (май 1996). «Новый высокостереоселективный синтез (Z) -4-гидрокситамоксифена и (Z) -4-гидрокситоремифена с помощью реакции Макмерри». Журнал органической химии . 61 (11): 3890–3893. DOI : 10.1021 / jo952279l . PMID 11667248 . 
  28. ^ a b Jordan VC (март 2003 г.). «Антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов как многофункциональные лекарственные средства. 2. Клинические аспекты и новые агенты». Журнал медицинской химии . 46 (7): 1081–111. DOI : 10.1021 / jm020450x . PMID 12646017 . 
  29. ^ а б Вайдос Ф. Ф., Хот Л. Р., Геогхеган К. Ф., Саймонс С. П., ЛеМотт П. К., Дэнли Д. Э., Аммирати М. Дж., Пандит Дж. (май 2007 г.). «Кристаллическая структура 2,0 A лиганд-связывающего домена ERalpha в комплексе с лазофоксифеном» . Белковая наука . 16 (5): 897–905. DOI : 10.1110 / ps.062729207 . PMC 2206632 . PMID 17456742 .  
  30. ^ a b Кунг А.В., Чу Е.Ю., Сюй Л. (июнь 2009 г.). «Базедоксифен: новый селективный модулятор рецепторов эстрогена для лечения постменопаузального остеопороза». Мнение эксперта по фармакотерапии . 10 (8): 1377–85. DOI : 10.1517 / 14656560902980228 . PMID 19445558 . S2CID 20781017 .  
  31. ^ Дженнари л, Merlotti Д, Valleggi Ж, Нути Р (июнь 2009). «Применение Оспемифена у женщин в постменопаузе». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 18 (6): 839–49. DOI : 10.1517 / 13543780902953715 . PMID 19466874 . S2CID 21537130 .  
  32. ^ a b Танежа С.С., Смит М.Р., Далтон Дж. Т., Рагоу С., Барнетт Г., Штайнер М., Веверка К. А. (март 2006 г.). «Торемифен - перспективный препарат для профилактики рака простаты и осложнений терапии андрогенной депривацией». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 15 (3): 293–305. DOI : 10.1517 / 13543784.15.3.293 . PMID 16503765 . S2CID 29510508 .  
  33. Перейти ↑ Palacios S (2006). «Эндометриальные эффекты SERM» . В Sanchez AC, Calaf i Alsina J, Dueñas-Díez J (ред.). Селективные модуляторы рецепторов эстрогена - новый бренд многоцелевых препаратов (1-е изд.). Берлин: Springer. С. 282–3. DOI : 10.1007 / 3-540-34742-9_11 . ISBN 978-3-540-24227-7.
  34. ^ «Сэншио (оспемифен)» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 2 ноября 2015 .
  35. ^ "Фарестон" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 2 ноября 2015 .
  36. ^ "Фаблин" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 2 ноября 2015 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Информационный бюллетень AACR по концепциям рака по SERM
  • STAR: прямое сравнение тамоксифена и ралоксифена как средств профилактики рака груди
  • Официальный сайт Femarelle
  • Официальный сайт Ралоксифена (Эвиста)