Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тамоксифен
Тамоксифен2DACS.svg
Тамоксифен-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияНолвадекс, Генокс, Тамифен и другие [1]
Другие именаTMX; ICI-46474
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682414
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаСелективный модулятор рецепторов эстрогена
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность~ 100% [3] [4]
Связывание с белками> 99% ( альбумин ) [3] [5]
МетаболизмПеченочные ( CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2D6 ) [3] [10] [6]
Метаболиты• N- дезметилтамоксифен [6] [7]
• Эндоксифен (4-гидрокси- N- десметилтамоксифен) [6] [7]
• Афимоксифен (4-гидрокситамоксифен) [6] [7]
• N , N- дидесметилтамоксифен [6]
• Норендоксифен (4-гидрокси- N , N- дидесметилтамоксифен) [6]
• Другие, конъюгаты [6] [8] [9]
Ликвидация Период полураспада5–7 дней [3] [6]
ЭкскрецияКал : 65%
Моча : 9%
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • ( Z ) -2- [4- (1,2-дифенилбут-1-енил) фенокси] - N , N- диметилэтанамин
Количество CAS
  • 10540-29-1 проверитьY
PubChem CID
  • 2733526
IUPHAR / BPS
  • 1016
DrugBank
  • DB00675 проверитьY
ChemSpider
  • 2015313 проверитьY
UNII
  • 094ZI81Y45
КЕГГ
  • D08559 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 41774 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL83 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID1034187
ECHA InfoCard100.031.004
Химические и физические данные
ФормулаС 26 Н 29 Н О
Молярная масса371,515 г / моль
563,638 г / моль ( цитрат соль) г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • CN (C) CCOc1ccc (cc1) / C (c2ccccc2) = C (/ CC) c3ccccc3
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C26H29NO / c1-4-25 (21-11-7-5-8-12-21) 26 (22-13-9-6-10-14-22) 23-15-17-24 ( 18-16-23) 28-20-19-27 (2) 3 / h5-18H, 4,19-20H2,1-3H3 / b26-25- проверитьY
  • Ключ: NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N проверитьY
  (проверять)

Тамоксифен , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Nolvadex , представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогена, используемый для предотвращения рака груди у женщин и лечения рака груди у женщин и мужчин. [11] Он также изучается для других типов рака . [11] Он использовался при синдроме Олбрайт . [12] Тамоксифен обычно принимают внутрь ежедневно в течение пяти лет при раке груди. [12]

Серьезные побочные эффекты включают небольшое повышение риска рака матки , инсульта , проблем со зрением и тромбоэмболии легочной артерии . [12] Общие побочные эффекты включают нерегулярные месячные , потерю веса и приливы . [12] Он может нанести вред ребенку, если принимать его во время беременности или кормления грудью . [12] Это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), который снижает рост клеток рака груди. [12] [13] Он входит в группу соединений трифенилэтилена .[14]

Первоначально тамоксифен был произведен в 1962 году химиком Дорой Ричардсон. [15] [16] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [17] Тамоксифен доступен в виде непатентованного лекарства . [12] В 2017 году это было 251-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: выписано более миллиона рецептов. [18] [19]

Медицинское использование [ править ]

Дисменорея [ править ]

Тамоксифен эффективно используется для улучшения кровотока, уменьшения сократимости матки и боли у пациентов с дисменореей. [20]

Рак груди [ править ]

Тамоксифен используется для лечения как раннего, так и позднего эстроген -положительного (ER-положительного или ER +) рака груди у женщин в пре- и постменопаузе . [21] Тамоксифен увеличивает риск постменопаузального кровотечения , полипов эндометрия , гиперплазии и рака эндометрия ; Использование тамоксифена с внутриматочной системой, высвобождающей левоноргестрел, может усилить вагинальное кровотечение через 1-2 года, но несколько уменьшает полипы и гиперплазию эндометрия, но не обязательно рак эндометрия. [137]Кроме того, это наиболее распространенное гормональное лечение рака груди у мужчин. [22] Он также одобрен FDA для профилактики рака груди у женщин с высоким риском развития этого заболевания. [23] Это было дополнительно одобрено для уменьшения контралатерального (в противоположной груди) рака. Применение тамоксифена рекомендовано в течение 10 лет. [24]

В 2006 году крупное клиническое исследование STAR пришло к выводу, что ралоксифен также эффективен в снижении заболеваемости раком груди. Обновленные результаты спустя в среднем 6,75 лет наблюдения показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в предотвращении инвазивного рака груди, при этом на 45% меньше случаев рака матки и на 25% меньше тромбов у женщин, принимающих ралоксифен, чем у женщин, принимающих тамоксифен. [25] [26] [27]

Бесплодие [ править ]

Тамоксифен используется для индукции овуляции для лечения бесплодия у женщин с ановуляторными расстройствами. Его назначают на третий-седьмой день женского цикла. [28]

Тамоксифен улучшает фертильность у мужчин с бесплодием за счет растормаживания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси ( ось HPG) посредством антагонизма ER и, таким образом, увеличения секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и увеличения выработки тестостерона в яичках . [29]

Гинекомастия [ править ]

Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастии . [30] [31] В малых дозах его принимают в качестве профилактической меры или при появлении любых симптомов, таких как болезненность сосков или повышенная чувствительность. Для аналогичных целей используются и другие лекарства, такие как кломифен и антиароматазные препараты, которые используются, чтобы попытаться избежать побочных эффектов, связанных с гормонами.

  • v
  • т
  • е
Дозы тамоксифена и частота симптомов молочной железы, вызванных бикалутамидом, у мужчин
Последующий
временной точки		Дозировка тамоксифена
Плацебо1 мг / день2,5 мг / день5 мг / день10 мг / день20 мг / день
0 месяцев
-
6 месяцев98%90%80%54%22%10%
12 месяцев99%95%84%56%38%19%
Примечания: Предотвращение симптомов молочной железы, в частности гинекомастии и боли в груди, вызвано монотерапией бикалутамидом в дозе 150 мг / день тамоксифеном у 282 мужчин с раком простаты . Бикалутамид и тамоксифен были начаты одновременно (0 месяцев). Уровни эстрадиола в группе лечения находились в диапазоне от 22 до 47 пг / мл. [32] Источники: [33] [32]

Раннее половое созревание [ править ]

Тамоксифен полезен при лечении периферического преждевременного полового созревания , например, из -за синдрома МакКьюна – Олбрайта , как у девочек, так и у мальчиков. [34] [35] [36] Было обнаружено, что он снижает скорость роста и скорость созревания костей у девочек с преждевременным половым созреванием и, следовательно, улучшает конечный рост у этих людей. [34] [35]

Доступные формы [ править ]

Нолвадекс (тамоксифен) таблетки по 20 мг.

Тамоксифен выпускается в виде таблеток или раствора для приема внутрь. [37] [38]

Противопоказания [ править ]

Тамоксифен имеет ряд противопоказаний , в том числе известную гиперчувствительность к тамоксифену или другим ингредиентам, лицам, принимающим сопутствующую терапию антикоагулянтами кумаринового типа , и женщинам с венозной тромбоэмболией ( тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии ) в анамнезе . [10]

Побочные эффекты [ править ]

В отчете Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству в области здравоохранения, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для лечения рака груди, значительно снижают инвазивный рак груди у женщин среднего и пожилого возраста, но также повышают риск побочных эффектов . [39]

Рак эндометрия [ править ]

Тамоксифен - это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). [40] Несмотря на то, что он является антагонистом ткани груди, он действует как частичный агонист в отношении эндометрия и был связан с раком эндометрия у некоторых женщин. Таким образом, изменения эндометрия, в том числе рак, относятся к числу побочных эффектов тамоксифена. [41] Со временем риск рака эндометрия может увеличиться вдвое или в четыре раза, поэтому тамоксифен обычно используется только в течение пяти лет. [42]

В Американском обществе рака списки тамоксифны в качестве известного канцерогена , заявив , что это увеличивает риск развития некоторых видов рака матки, снижая риск рецидива рака молочной железы. [43]

Сердечно-сосудистые и метаболические [ править ]

Лечение тамоксифеном у женщин в постменопаузе связано с положительным влиянием на липидный профиль сыворотки. Однако долгосрочные данные клинических испытаний не продемонстрировали кардиозащитный эффект. [44] У некоторых женщин тамоксифен может вызвать быстрое повышение концентрации триглицеридов в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболии, особенно во время и сразу после серьезной операции или периодов неподвижности. [45] Было показано, что использование тамоксифена немного увеличивает риск тромбоза глубоких вен , тромбоэмболии легочной артерии и инсульта . [46]

Токсичность для печени [ править ]

Тамоксифен был связан с рядом случаев гепатотоксичности . [47] Сообщалось о нескольких различных вариантах гепатотоксичности. [47]

Тамоксифен может также вызвать неалкогольную жировую болезнь печени у женщин с ожирением и избыточным весом (не у женщин с нормальным весом) в среднем на 40% после годичного приема 20 мг / день. [48]

Передозировка [ править ]

Об острой передозировке тамоксифена у людей не сообщалось. [10] В исследованиях диапазона доз тамоксифен вводился женщинам в очень высоких дозах (например, 300 мг / м 2 ), и было обнаружено, что он вызывает острую нейротоксичность, включая тремор , гиперрефлексию , неустойчивую походку и головокружение . [10] Эти симптомы возникли в течение трех-пяти дней после начала терапии и исчезли в течение двух-пяти дней после прекращения терапии. [10] Никаких признаков стойкой нейротоксичности не наблюдалось. [10] Удлинение интервала QTтакже наблюдался при приеме очень высоких доз тамоксифена. [10] Специфического антидота при передозировке тамоксифена не существует. [10] Вместо этого лечение должно основываться на симптомах . [10]

Взаимодействия [ править ]

Пациенты с вариантными формами гена CYP2D6 могут не получить полную пользу от тамоксифена из-за слишком медленного метаболизма пролекарства тамоксифена до его активных метаболитов. [49] [50] 18 октября 2006 г. Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал перемаркировать тамоксифен, чтобы включить информацию об этом гене во вкладыш в упаковке. [51] Определенные вариации CYP2D6 у пациентов с раком груди приводят к худшему клиническому исходу лечения тамоксифеном. [52] Генотипированиеследовательно, есть потенциал для выявления женщин с указанными фенотипами CYP2D6, для которых использование тамоксифена связано с плохими результатами. Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком груди могут не получить полную медицинскую пользу от приема тамоксифена из-за их генетической природы. Тестирование безопасности лекарств с помощью ДНК может исследовать вариации ДНК в CYP2D6 и других важных путях обработки лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарств метаболизируются CYP2D6, и знание статуса человека CYP2D6 может помочь врачу при выборе лекарств в будущем. [53] Другие молекулярные биомаркеры также могут быть использованы для выбора подходящих пациентов, которым может быть полезен тамоксифен. [54]

Недавние исследования показывают, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs), антидепрессантов пароксетина (Paxil), флуоксетина (Prozac) и сертралина (Zoloft) может снизить эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, который необходим для метаболизма тамоксифена. в его активные формы. [55]Исследование в США, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, показало, что через два года у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, был рецидив, по сравнению с 16%, которые принимали пароксетин, флуоксетин или сертралин, препараты, самые сильные ингибиторы CYP2D6. Эта разница приводит к увеличению риска рецидива рака груди на 120%. Пациенты, принимающие СИОЗС; Целекса ( циталопрам ), Лексапро ( эсциталопрам ) и Лувокс ( флувоксамин ) не имели повышенного риска рецидива из-за отсутствия у них конкурентного метаболизма для фермента CYP2D6. [56]Новое исследование продемонстрировало более четкий и сильный эффект пароксетина в отношении наихудших результатов. Пациенты, получавшие как пароксетин, так и тамоксифен, имеют на 67% повышенный риск смерти от рака груди, с 24% до 91%, в зависимости от продолжительности совместного приема. [57]

Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогенами . [3] ароматазы ингибитора аминоглютетимид индуцирует метаболизм тамоксифена. [3] И наоборот, ингибитор ароматазы летрозол не влияет на метаболизм тамоксифена. [3] Однако тамоксифен индуцирует метаболизм летрозола и значительно снижает его концентрацию. [3]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Селективная активность модулятора рецептора эстрогена [ править ]

Кристаллографической структуры из afimoxifene ( углерод = белый, кислорода = красный, азот = синий) в комплексе с лиганд - связывающий домен из рецептора эстрогена альфа (ERα) (голубой лентой). [58]

Тамоксифен действует как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), или в качестве частичного агониста из рецепторов эстрогена (ERS). Он обладает смешанной эстрогенной и антиэстрогенной активностью, причем профиль его воздействия различается в зависимости от ткани . Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на грудь, но преимущественно эстрогенное действие на матку и печень . В ткани груди тамоксифен действует как антагонист ER, поэтому транскрипция эстроген-чувствительных генов ингибируется. [59]Положительный побочный эффект тамоксифена заключается в том, что он предотвращает потерю костной массы, действуя как агонист ER (т.е. имитируя эффекты эстрогена) в этом типе клеток. Следовательно, подавляя остеокласты , он предотвращает остеопороз . [60] [61] Когда тамоксифен был запущен как лекарство, считалось, что тамоксифен будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он будет способствовать остеопорозу. Поэтому было очень удивительно, что клинически наблюдался противоположный эффект. Следовательно, тканевое избирательное действие тамоксифена напрямую привело к разработке концепции SERM. [62]

  • v
  • т
  • е
Тканеспецифическая эстрогенная и антиэстрогенная активность SERM
МедикаментГрудьКостьПеченьМаткаВлагалищеМозг
ЛипидыКоагуляцияГСПГIGF-1ПриливыГонадотропины
Эстрадиол++++++++++
«Идеальный SERM»-++±±±-++±
Базедоксифен-++++?-±-?
Кломифен-++?++-?-±
Ласофоксифен-+++??±±-?
Оспемифен-+++++±±-±
Ралоксифен-+++++±--±
Тамоксифен-++++++--±
Торемифен-++++++--±
Эффект: + = эстрогенный / агонистический . ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический . Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропина у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровни гонадотропина у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: см. Шаблон.

Тамоксифен - это СЭРМ длительного действия, с задержкой в ядре комплекса ER-тамоксифен (или метаболит) более 48 часов. [63] [64] Он имеет относительно небольшое сродство для самого ОЭ и вместо этого выступает в качестве пролекарства в активные метаболиты , такие как endoxifen (4-гидрокси- N -desmethyltamoxifen) и afimoxifene (4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ). [7] Эти метаболиты имеют примерно в 30-100 раз большее сродство к ER, чем сам тамоксифен. [6] [65] Согласно одному исследованию, тамоксифен имел 7% и 6% сродства эстрадиола кERα и ERβ соответственно, тогда как афимоксифен имел 178% и 338% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. [66] Таким образом, афимоксифен показал в 25 раз более высокое сродство к ERα и в 56 раз более высокое сродство к ERβ, чем тамоксифен. [67] Антиэстрогенные свойства эндоксифена и афимоксифена очень похожи. [7] Однако эндоксифен встречается в гораздо более высоких концентрациях, чем афимоксифен, и в настоящее время считается основной активной формой тамоксифена в организме. [6] [7] [68]

Тамоксифен связывается с ER конкурентно (по отношению к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканевых мишенях, образуя ядерный комплекс, который снижает синтез ДНК и подавляет эффекты эстрогена. Это нестероидный агент с сильными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за участки связывания в груди и других тканях. Тамоксифен заставляет клетки оставаться в фазах G 0 и G 1 клеточного цикла . Поскольку он предотвращает деление (пред) раковых клеток, но не вызывает гибели клеток, тамоксифен является скорее цитостатическим, чем цитоцидным. Тамоксифен связывается с ER, комплекс ER / тамоксифен привлекает другие белки, известные как корепрессоры., а затем комплекс связывается с ДНК, чтобы модулировать экспрессию гена. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT . [69] Функция тамоксифена может регулироваться рядом различных переменных, включая факторы роста. [70] Тамоксифену необходимо блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2 / HER2 [71], поскольку было показано, что высокие уровни ErbB2 возникают при устойчивых к тамоксифену раках. [72] Тамоксифену, по-видимому, необходим белок PAX2 для его полного противоракового действия. [71] [73] В присутствии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен / ER способен подавлять экспрессию пролиферативного ERBB2.белок. Напротив, когда экспрессия AIB-1 выше, чем PAX2, комплекс тамоксифен / ER усиливает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака груди. [71] [74]

Тамоксифен обладает антигонадотропным действием у женщин в постменопаузе и частично снижает уровень гонадотропинов , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у таких женщин. [75] Однако он обладает прогонадотропным действием у женщин в пременопаузе и увеличивает у них уровень эстрогена в 6 раз. [75] Из-за природы тамоксифена как конкурентного лиганда ER, это повышение уровня эстрогена может влиять на антиэстрогенную эффективность тамоксифена. [75] Влияние тамоксифена на экспрессию Ki-67 при раке молочной железы , Уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и уровни IGF-1 зависят от дозы в диапазоне доз от 1 до 20 мг / день у женщин с раком груди. [76] Тамоксифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на 17–38% у женщин и мужчин. [77] Подавление выработки IGF-1 в печени является хорошо известным действием эстрогенов и SERM. [77] Доза тамоксифена 10 мг / день почти так же эффективна, как доза 20 мг / день в подавлении уровня IGF-1. [3]

Другая деятельность [ править ]

Афимоксифен является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), с относительно низким сродством . [78] Его сродство к рецептору находится в диапазоне от 100 до 1000 нМ по сравнению с 3-6 нМ для эстрадиола. [78]

Помимо своей активности как SERM, афимоксифен связывается как с эстроген-связанным рецептором β, так и с эстроген-связанным рецептором γ, и является антагонистом связанного с эстрогеном рецептора γ (ERRγ). [79]

Было обнаружено, что норендоксифен (4-гидрокси- N , N- дидесметилтамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, действует как мощный конкурентный ингибитор ароматазы ( IC 50 = 90 нМ), а также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена. [80]

В дополнение к своей активности в качестве SERM, тамоксифен является мощным и селективным ингибитором протеинкиназы C и активен в этом отношении в терапевтических концентрациях. [81] Считается, что это действие лежит в основе эффективности тамоксифена при лечении биполярного расстройства . [81]

Тамоксифен - ингибитор Р-гликопротеина . [10]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

Тамоксифен быстро и широко всасывается из кишечника при пероральном приеме . [3] [4] пероральная биодоступность тамоксифены составляет около 100%, что наводит на мысли о минимальном первом проходе метаболизма в кишечнике и печени . [3] После приема тамоксифен пиковый уровень достигается через три-семь часов. [82] [3] Устойчивые уровни тамоксифена обычно достигаются через 3-4 недели, но возможно и до 16 недель ежедневного приема. [3] [9]Стабильный уровень афимоксифена достигается через 8 недель ежедневного приема тамоксифена. [9] [5] Пиковые уровни тамоксифена после однократного перорального приема 40 мг составляли 65 нг / мл, а стабильные уровни при 20 мг / день составляли 310 нг / мл. [3] Уровни тамоксифена четко зависят от дозы в диапазоне доз от 1 до 20 мг / день. [3] [83] Уровни эндоксифена примерно в 5-10 раз выше, чем уровни афимоксифена, с большой индивидуальной вариабельностью . [6] [7] Сообщалось, что уровни эндоксифена составляют от 10,8 до 15,9 нг / мл в равновесном состоянии у нормальных метаболизаторов CYP2D6 во время терапии тамоксифеном в дозе 20 мг / день. [6]Наиболее распространенными метаболитами тамоксифена с точки зрения концентраций в крови являются N- десметилтамоксифен , N , N- дидесметилтамоксифен , ( Z ) -эндоксифен и N- оксид тамоксифена . [8] [84]

Распространение [ править ]

Объем распределения тамоксифена составляет от 50 до 60 л / кг и его клиренс был оценен как 1,2 до 5,1 л / час. [3] [82] Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в тканях груди , матки , печени, почек , легких , поджелудочной железы и яичников у животных и людей. [3] Было обнаружено, что уровень тамоксифена в матке в 2–3 раза выше, чем в кровотоке [3], а в груди - в 10 раз выше, чем в кровотоке. [83] связывание с белками плазмытамоксифена и афимоксифена превышает 99%. [5] Большая часть тамоксифена связана с альбумином . [3] Один только альбумин связывает 98,8% тамоксифена, в то время как другие белки плазмы не участвуют в этом в значительной степени. [85]

Метаболизм [ править ]

Тамоксифен и его метаболиты у человека [86]
СложныйСредние
концентрации в плазме		Влияние на ER / сродство к ER a
Тамоксифен190–420 нмоль / лСлабый антагонист / 2%
N- Десметилтамоксифен280–800 нмоль / лСлабый антагонист / 1%
N , N- дезметилтамоксифен90–120 нмоль / лСлабый антагонист
Эндоксифен14–130 нмоль / лСильный антагонист / аналог афимоксифена
Афимоксифен3–17 нмоль / л бСильный антагонист / 188%
α-гидрокситамоксифен1 нмоль / лНикто
3,4-дигидрокситамоксифен?Слабый антагонист / высокое сродство
Тамоксифен N- оксид15–24 нмоль / лСлабый антагонист c
Сноски: а = 100% эстрадиола. b = Одно исследование сообщило о гораздо более высокой концентрации (67 нмоль / л). c = Может быть связано с восстановлением до тамоксифена.

Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в печени посредством цитохрома Р450 изоформы CYP3A4 , CYP2C9 и CYP2D6 в активные метаболиты , такие как endoxifen (4-гидрокси- N -desmethyltamoxifen) и afimoxifene (4-гидрокситамоксифен). [3] [10] [6] Превращение тамоксифена путем N- деметилирования в N- десметилтамоксифен , которое катализируется в основном CYP3A4 и CYP3A5 , отвечает примерно за 92% метаболизма тамоксифена.[7] И наоборот, 4-гидроксилирование тамоксифена до афимоксифена отвечает только за около 7% метаболизма тамоксифена. [7] После образования N- десметилтамоксифен окисляется до нескольких других метаболитов, наиболее заметным из которых является эндоксифен. [7] Другой активный метаболит, норендоксифен (4-гидрокси- N , N- дидесметилтамоксифен), образуется в результате N- деметилирования эндоксифена или 4-гидроксилирования N , N- дидесметилтамоксифена . [6] Тамоксифен и его метаболиты подвергаются конъюгации , в том числеглюкуронирование и сульфатирование . [9] Тамоксифен может подавлять собственный метаболизм. [3]

Устранение [ править ]

Тамоксифен имеет длительный период полувыведения, обычно от 5 до 7 дней, с диапазоном от 4 до 11 дней. [3] [6] [82] Точно так же период полураспада афимоксифена составляет 14 дней. [5] И наоборот, период полувыведения эндоксифена составляет от 50 до 70 часов (2–3 дня). [6] Длительный период полураспада тамоксифена и афимоксифена объясняется их высоким связыванием с белками плазмы, а также энтерогепатической рециркуляцией . [5] После прекращения лечения уровни тамоксифена и его метаболитов сохраняются в кровотоке не менее 6 недель. [5] Тамоксифен выводится с желчью ивыводится с калом , а небольшое количество - с мочой . [3]

Химия [ править ]

Тамоксифен является нестероидным SERM из трифенилэтилена семьи и структурно полученный из диэтилстилбестрол -как эстрогены и антиэстрогены , такие как хлортрианизен и ethamoxytriphetol . [87] [88] [89] [90] Первоначально был синтезирован кломифен , а затем был разработан тамоксифен. [87] [89] [90] Тамоксифен структурно тесно связан с другими трифенилэтиленами, такими как кломифен, наоксидин , оспемифен , торемифен и многими другими. [91][92] Другие SERM, такие как ралоксифен , структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов. [92]

История [ править ]

В конце 1950-х годов фармацевтические компании активно исследовали недавно открытый класс антиэстрогенных соединений в надежде разработать противозачаточные таблетки, действующие на следующее утро. Артур Л. Уолпол был эндокринологом- репродуктологом, который возглавлял такую ​​группу в исследовательских лабораториях Олдерли-Парка компании ICI Pharmaceuticals. [16] Именно там в 1962 году химик Дора Ричардсон впервые синтезировала тамоксифен, тогда известный как ICI-46,474, когда она искала производные трифенилэтилена для проекта противозачаточных таблеток, который исследовала ее команда. [93]

Это соединение было первоначально создано для работы в качестве ингибитора эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что оно стимулирует овуляцию у участников испытания на наркотики. [15] Уолпол и его коллеги подали в Великобритании патент на это соединение в 1962 году, но в патентной защите этого соединения в США неоднократно отказывали до 1980-х годов. [94] Тамоксифен в конечном итоге получил маркетинговое одобрение как средство от бесплодия, но этот класс соединений так и не оказался полезным для контрацепции человека. Связь между эстрогеном и раком груди была известна в течение многих лет, но лечение рака не было корпоративным приоритетом в то время, и личные интересы Уолпола были важны для сохранения поддержки соединения в условиях этого и отсутствия патентной защиты. . [16]Только когда Уолпол пригрозил покинуть свой пост, компания решила разрешить испытания и тестирование тамоксифена как лекарства, которое можно было бы использовать для лечения рака груди. Без усилий Уолпола по защите работы, проделанной его командой по обнаружению, возможно, революционного источника лечения рака груди, Тамоксифен мог бы стать отвергнутой или недостаточно исследованной идеей. Команда Уолпола состояла из Доры Ричардсон и Г.А. Сноу, которые работали над химической частью проекта, а также Дж.Э. Пэджета и Дж. К. Уолли, которые сосредоточили свое внимание в первую очередь на биологической стороне. [15]

Тамоксифен - один из трех препаратов антиангиогенетического протокола, разработанного доктором Джудой Фолкман , исследователем детской больницы Гарвардской медицинской школы в Бостоне. В 1970-х Фолкман обнаружил, что ангиогенез - рост новых кровеносных сосудов - играет важную роль в развитии рака. С момента его открытия возникла совершенно новая область исследования рака. Клинические испытания ингибиторов ангиогенеза проводятся с 1992 года с использованием множества различных препаратов. Исследователи из Гарварда разработали специальный протокол для золотистого ретривера по имени ВМС, у которого не было рака после приема предписанного коктейля из целекоксиба и доксициклина., и тамоксифен - лечение впоследствии стало известно как Протокол ВМС. [95] Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном само по себе оказывает антиангиогенетические эффекты на животных моделях рака, которые, по-видимому,, по крайней мере частично, не зависят от свойств антагониста ER тамоксифена. [96]

Другие антиэстрогены, такие как этамокситрифетол (MER-25) и кломифен (MRL-41), были оценены для лечения рака груди и оказались эффективными до появления тамоксифена, но были связаны с проблемами токсичности . [97] [98] Первое клиническое исследование тамоксифена проводилось в больнице Кристи в 1971 году и показало убедительный эффект при распространенном раке груди, но, тем не менее, программа разработки ICI была близка к завершению, когда она была пересмотрена в 1972 году. [99]В неопубликованной статье о первых днях испытания Дора Ричардсон задокументировала волнение своей команды по поводу эффектов тамоксифена в борьбе с проблемами бесплодия и ранних положительных эффектов, обнаруженных у пациентов с раком груди. К сожалению, эта работа была воспринята не всеми, так как команда должна была искать противозачаточные таблетки. [15] Дальнейшее развитие Тамоксифена могло быть поддержано вторым клиническим исследованием Гарольда У. Уорда [100] в больнице Королевы Елизаветы в Бирмингеме . Исследование Уорда показало более четкую реакцию на препарат в более высокой дозировке. Уолпол также, возможно, помог убедить компанию продать тамоксифен для лечения рака груди на поздней стадии в 1973 г. [94]Он также сыграл важную роль в финансировании работы В. Крейга Джордана над тамоксифеном. В 1972 году подразделение фармацевтических препаратов ICI отказалось от разработки тамоксифена по финансовым причинам. Впоследствии это лекарство было изобретено заново из неудавшегося контрацептива и превратилось в тамоксифен, золотой стандарт адъювантного лечения рака груди и новаторское лекарство для химической профилактики для женщин с высоким риском. [101] [102] Об этом рассказывается в двух книгах: « Действие эстрогена», «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровье женщин» (Imperial College Press, 2013) и « Тамоксифен - новаторская медицина при раке груди» (Springer, 2013).

  • v
  • т
  • е
Сравнение раннего клинического опыта применения антиэстрогенов при распространенном раке груди
АнтиэстрогенДозировкаГоды)Скорость откликаТоксичность
Ethamoxytriphetol500–4 500 мг / день1960 г.25%Острые психотические эпизоды
Кломифен100–300 мг / день1964–197434%Боязнь катаракты
Наоксидин180–240 мг / день1976 г.31%Катаракта , ихтиоз , светобоязнь
Тамоксифен20-40 мг / день1971–1973 гг.31%Преходящая тромбоцитопения а
Сноски: a = «Особое преимущество этого препарата - низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: [97] [103]

В 1980 году было опубликовано первое исследование, показывающее, что тамоксифен, вводимый в дополнение к химиотерапии, улучшал выживаемость пациентов с ранним раком груди. [104] При запущенном заболевании тамоксифен теперь признан эффективным только для ER + пациентов, но ранние испытания не выбирали ER + пациентов, и к середине 1980-х годов картина клинических испытаний не показывала значительного преимущества тамоксифена. [105] Тем не менее, тамоксифен имел относительно умеренный профиль побочных эффектов, и ряд крупных исследований был продолжен.

Фармакология SERM была открыта, определена и расшифрована в течение 1980-х годов [106] . Была описана клиническая стратегия [107], которая привела к созданию SERM как группы многофункциональных лекарств, направленных на лечение или профилактику многих состояний у женщин в постменопаузе. , например, остеопороз и рак груди. Эта история рассказана в: V. Craig Jordan, ed. 2013. «Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье» Imperial College Press, Сингапур.

Первые продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США намного превысили первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, при ежегодном обзоре портфеля члены совета директоров ICI по-прежнему утверждали, что «рынка для рака не существует», поэтому на маркетинговый успех препарата можно полагаться. о его клинических результатах, а также об интересах клиницистов и ученых. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю Тамоксифена, которая, что необычно для этого типа бумаги, включала личные рассказы и письма пациентов, которые приписывали свое исцеление препарату. Оно заключается в том, чтобы дать голос онкологическим больным, принимающим тамоксифен, и тем самым помочь продвинуть его вперед, оправдывая это как с моральной, так и с научной точки зрения перед корпорациями. [15]

Только в 1998 году метаанализ совместной группы исследователей раннего рака молочной железы в Оксфорде окончательно показал, что тамоксифен эффективен при раннем раке груди. [108]

Общество и культура [ править ]

Торговые марки [ править ]

Тамоксифен продается в основном под торговой маркой Nolvadex, но также доступен под множеством других торговых марок по всему миру. [109]

Экономика [ править ]

Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили примерно 1,02 миллиарда долларов. [110] После истечения срока действия патента в 2002 году он широко доступен в качестве дженерика по всему миру. По состоянию на 2004 год тамоксифен был самым продаваемым гормональным препаратом для лечения рака груди в мире. [111]

Исследование [ править ]

При синдроме МакКьюна-Олбрайта (MAS) тамоксифен использовался для лечения преждевременного полового созревания и последствий преждевременного полового созревания. Было замечено, что тамоксифен снижает быстрое созревание костей, которое является результатом чрезмерного эстрогена и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (ПАУ). [112] [113] Такие же эффекты наблюдались и у мальчиков раннего полового созревания. [114] Однако одно исследование in vitro в 2007 году, а затем исследование in vivo в 2008 году показали, что тамоксифен вызывает апоптоз в хондроцитах ростовой пластинки, снижает уровень инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови 1.(IGF-1) и вызывает стойкое замедление роста продольных и кортикальных радиальных костей у молодых самцов крыс, что побудило исследователей выразить озабоченность по поводу назначения тамоксифена растущим особям. [115] [116]

Тамоксифен изучался при лечении редких состояний забрюшинного фиброза [117] и идиопатического склерозирующего мезентериита . [118] Это также было предложено как часть плана лечения тиреоидита Риделя . [119]

Тамоксифен используется в качестве инструмента исследования для запуска тканеспецифической экспрессии генов во многих конструкциях условной экспрессии у генетически модифицированных животных, включая вариант метода рекомбинации Cre-Lox . [120] Несмотря на то, что тамоксифен широко используется в трансгенных исследованиях, сильный анаболический эффект тамоксифена на кости может мешать этому подходу, особенно в том, что касается конструкций, нацеленных на кости.

Тамоксифен может быть эффективным при лечении мании у людей с биполярным расстройством . [121] Считается, что это происходит из-за блокады протеинкиназы C (PKC), фермента , регулирующего активность нейронов в головном мозге . [121] [122] Исследователи считают, что ПКС сверхактивна во время мании у пациентов с биполярным расстройством. [121] [122] По состоянию на сентябрь 2019 года эндоксифен , основной активный метаболит тамоксифена с в 4 раза более сильным ингибированием PKC, проходил III фазу клинических испытаний по поводу биполярного расстройства. [123] [124]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Словарь наркотиков NCI" . 2011-02-02. Архивировано 8 декабря 2015 года . Проверено 28 ноября 2015 года .
  2. ^ a b «Использование тамоксифена во время беременности» . Drugs.com . 25 июля 2019 . Проверено 27 января 2020 года .
  3. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш Morello KC, Вурц GT, ДеГрегорио МВт (2003). «Фармакокинетика селективных модуляторов рецепторов эстрогенов». Клиническая фармакокинетика . 42 (4): 361–72. DOI : 10.2165 / 00003088-200342040-00004 . PMID 12648026 . S2CID 13003168 .  
  4. ^ а б Джордж М. Бреннер; Крейг Стивенс (28 сентября 2017 г.). Электронная книга по фармакологии Бреннера и Стивенса . Elsevier Health Sciences. С. 394–. ISBN 978-0-323-39172-6.
  5. ^ a b c d e f Брюс А. Чабнер; Дэн Л. Лонго (7 декабря 2011 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 655–. ISBN 978-1-4511-4820-6.
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Sanchez-Spitman AB, Swen JJ, Dezentje VO, Moes DJ, Gelderblom H, Guchelaar HJ (июнь 2019 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакогенетика тамоксифена и эндоксифена» . Обзор клинической фармакологии . 12 (6): 523–536. DOI : 10.1080 / 17512433.2019.1610390 . PMID 31008668 . 
  7. ^ a b c d e f g h i j Кляйн DJ, Thorn CF, Desta Z, Flockhart DA, Altman RB, Klein TE (ноябрь 2013 г.). «Резюме PharmGKB: путь тамоксифена, фармакокинетика» . Pharmacogenet Genomics . 23 (11): 643–7. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e3283656bc1 . PMC 4084801 . PMID 23962908 .  
  8. ^ a b Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, Winter S, Heinkele G, Simon W, Fasching PA, Fehm T, Eichelbaum M, Schwab M, Brauch H (май 2011 г.). «Уровни активности метаболитов тамоксифена на рецепторах эстрогенов и влияние генетических полиморфизмов ферментов фазы I и II на их уровни концентрации в плазме». Clin Pharmacol Ther . 89 (5): 708–17. DOI : 10.1038 / clpt.2011.27 . PMID 21451508 . 
  9. ^ а б в г Nagar S (2010). «Фармакокинетика противораковых препаратов, используемых в химиотерапии рака груди». Успехи экспериментальной медицины и биологии . 678 : 124–32. DOI : 10.1007 / 978-1-4419-6306-2_16 . ISBN 978-1-4419-6305-5. PMID  20738014 . S2CID  12537667 .
  10. ^ a b c d e f g h i j k https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/17970s37s44s49lbl.pdf
  11. ^ a b «Тамоксифен цитрат» . NCI . 26 августа 2015 года. Архивировано 4 января 2016 года . Проверено 28 ноября 2015 года .
  12. ^ a b c d e f g "Тамоксифен цитрат" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Архивировано 4 января 2014 года . Проверено 27 ноя 2015 .
  13. ^ "Селективные модуляторы рецепторов эстрогена" . Архивировано 9 декабря 2013 года . Проверено 28 ноября 2015 года .
  14. ↑ Cano A, Calaf i Alsina J, Duenas-Diez JL, ред. (2006). Селективные модуляторы рецепторов эстрогена - новый бренд многоцелевых препаратов . Берлин, Гейдельберг: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. п. 52. ISBN 9783540347422.
  15. ^ а б в г д Quirke VM (12 сентября 2017 г.). «Тамоксифен от неудачной противозачаточной таблетки до самого продаваемого лекарства от рака груди: тематическое исследование фармацевтических инноваций» . Границы фармакологии . 8 : 620. DOI : 10.3389 / fphar.2017.00620 . PMC 5600945 . PMID 28955226 .  
  16. ^ a b c Jordan VC (январь 2006 г.). «Тамоксифен (ICI46,474) в качестве таргетной терапии для лечения и профилактики рака груди» . Британский журнал фармакологии . 147 Дополнение 1 (Дополнение 1): С269-76. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706399 . PMC 1760730 . PMID 16402113 .  
  17. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  18. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  19. ^ "Цитрат Тамоксифена - Статистика употребления наркотиков" . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  20. ^ Thomas B, магос A (2009). «Современное лечение дисменореи». Тенденции в урологии, гинекологии и сексуальном здоровье . 14 (5): 25–29. DOI : 10.1002 / tre.120 .
  21. ↑ Jordan VC (октябрь 1993 г.). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современные взгляды на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди» . Британский журнал фармакологии . 110 (2): 507–17. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13840.x . PMC 2175926 . PMID 8242225 .  
  22. ^ «Рак груди у мужчин» . CancerHelp UK . Cancer Research UK. 2007-09-28. Архивировано из оригинала на 2008-12-01 . Проверено 22 марта 2009 .
  23. ^ Центр оценки лекарственных средств и исследований (7 июля 2005 г.). «Информация о тамоксифене: снижение заболеваемости раком груди у женщин из группы высокого риска» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинального 19 июня 2007 года . Проверено 3 июля 2007 года .
  24. ^ Burstein HJ, Temin S, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE и др. (Июль 2014 г.). «Адъювантная эндокринная терапия для женщин с раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов: обновление руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии» . Журнал клинической онкологии . 32 (21): 2255–69. DOI : 10.1200 / JCO.2013.54.2258 . PMC 4876310 . PMID 24868023 .  
  25. ^ Национальный институт рака (2006-04-26). «Исследование испытания тамоксифена и ралоксифена (STAR)» . Национальные институты здоровья США. Архивировано из оригинала на 4 июля 2007 года . Проверено 3 июля 2007 года .
  26. ^ Университет Питтсбурга. «СТАР-исследование тамоксифена и ралоксифена» . Архивировано из оригинала на 11 июня 2007 года . Проверено 3 июля 2007 года .
  27. ↑ Dr Susan Love (22 апреля 2006 г.). «Исследование обнаруживает новое применение ралоксифена: уменьшение рака груди у женщин в постменопаузе с высоким риском» . Архивировано из оригинала 2 августа 2009 года . Проверено 19 марта 2009 года .
  28. ^ Steiner AZ, Terplan M, Полсон RJ (июнь 2005). «Сравнение тамоксифена и цитрата кломифена для индукции овуляции: метаанализ» . Репродукция человека . 20 (6): 1511–5. DOI : 10,1093 / humrep / deh840 . PMID 15845599 . 
  29. ^ Чуа МЕ, Escusa КГ, Luna S, Тапиа LC, Dofitas В, Моралес М (сентябрь 2013 г. ). «Пересмотр антагонистов эстрогена (кломифен или тамоксифен) в качестве медицинской эмпирической терапии идиопатического мужского бесплодия: метаанализ». Андрология . 1 (5): 749–57. DOI : 10.1111 / j.2047-2927.2013.00107.x . PMID 23970453 . S2CID 38345293 .  
  30. ^ Лапид О, ван Wingerden JJ, Perlemuter L (2013). «Терапия тамоксифеном для лечения пубертатной гинекомастии: систематический обзор». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 26 (9–10): 803–7. DOI : 10,1515 / jpem-2013-0052 . PMID 23729603 . S2CID 2101602 .  
  31. ^ Viani Г.А., Bernardes да Силва LG Стефано EJ (июль 2012). «Профилактика гинекомастии и боли в груди, вызванной андрогенной депривацией при раке простаты: тамоксифен или лучевая терапия?». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (4): e519-24. DOI : 10.1016 / j.ijrobp.2012.01.036 . PMID 22704706 . 
  32. ^ a b Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, Morris T, Navani S (июль 2007 г.). «Тамоксифен в качестве профилактики гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом 150 мг у пациентов с раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование зависимости реакции от дозы». Евро. Урол . 52 (1): 106–14. DOI : 10.1016 / j.eururo.2007.01.031 . PMID 17270340 . 
  33. ^ Фентимэн IS (январь 2018). «Управление мужскими болезнями молочной железы» . Eur J Здоровье груди . 14 (1): 5–9. DOI : 10.5152 / ejbh.2017.3841 . PMC 5758064 . PMID 29322112 .  
  34. ^ a b Neyman A, Eugster EA (декабрь 2017 г.). «Лечение девочек и мальчиков с синдромом МакКьюн-Олбрайт с преждевременным половым созреванием - Обновление 2017» . Обзоры детской эндокринологии . 15 (2): 136–141. DOI : 10.17458 / per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys . PMC 5808444 . PMID 29292624 .  
  35. ^ a b Haddad NG, Eugster EA (апрель 2019 г.). «Периферическое преждевременное половое созревание, включая врожденную гиперплазию надпочечников: причины, последствия, лечение и результаты». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 33 (3): 101273. DOI : 10.1016 / j.beem.2019.04.007 . hdl : 1805/19111 . PMID 31027974 . 
  36. ^ Захарьин M (май 2019). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии управления». Справочник по экспериментальной фармакологии . 261 : 507–538. DOI : 10.1007 / 164_2019_208 . ISBN 978-3-030-50493-9. PMID  31144045 .
  37. ^ Информация о продукте: пероральные таблетки тамоксифена цитрата, пероральные таблетки тамоксифена цитрата. Watson Laboratories (по производителям), Корона, Калифорния, 2011 г.
  38. ^ Информация о продукте: пероральный раствор SOLTAMOX®, пероральный раствор цитрата тамоксифена. Midatech Pharma US Inc (согласно FDA), Роли, Северная Каролина, 2018.
  39. ^ OncoGenetics.Org (сентябрь 2009). «Лекарства, эффективные в снижении риска рака груди, но увеличивающие риск побочных эффектов» . OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинального 24 сентября 2009 года . Проверено 14 сентября 2009 .
  40. Перейти ↑ Gallo MA, Kaufman D (февраль 1997). «Антагонистические и агонистические эффекты тамоксифена: значение при раке человека». Семинары по онкологии . 24 (1 приложение 1): С1-71-С1-80. PMID 9045319 . 
  41. ^ Grilli S (2006). «Тамоксифен (ТАМ): спор продолжается» (PDF) . Annali dell'Istituto Superiore di Sanita . 42 (2): 170–3. PMID 17033137 . Архивировано из оригинального (PDF) 10 августа 2007 года . Проверено 3 июля 2007 .  
  42. ^ «Тамоксифен от рака груди и побочных эффектов» . Здоровье и жизнь. 2009-12-11. Архивировано 16 февраля 2010 года.
  43. ^ «Известные и вероятные канцерогены» . Американское онкологическое общество. 2006-02-03. Архивировано 17 марта 2008 года . Проверено 21 марта 2008 .
  44. ^ Esteva FJ, Hortobagyi GN (июнь 2006). «Сравнительная оценка липидных эффектов эндокринной терапии рака груди: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе». Грудь . 15 (3): 301–12. DOI : 10.1016 / j.breast.2005.08.033 . PMID 16230014 . 
  45. ^ Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V и др. (Февраль 2005 г.). «Влияние тамоксифена на венозные тромбоэмболические события в испытании по профилактике рака груди» . Тираж . 111 (5): 650–6. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000154545.84124.AC . PMID 15699284 . 
  46. ^ Harvey HA, Kimura M, Hajba A (апрель 2006). «Торемифен: оценка его профиля безопасности». Грудь . 15 (2): 142–57. DOI : 10.1016 / j.breast.2005.09.007 . PMID 16289904 . 
  47. ^ а б Росс Кэмерон; Джордж Фойер; Феликс де ла Иглесиа (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами . Springer Science & Business Media. С. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  48. Перейти ↑ Osman KA, Osman MM, Ahmed MH (январь 2007 г.). «Неалкогольный стеатогепатит, вызванный тамоксифеном: где мы сейчас и куда идем?». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 6 (1): 1–4. DOI : 10.1517 / 14740338.6.1.1 . PMID 17181445 . S2CID 33505288 .  
  49. ^ Гетц MP, Rae JM, Суман VJ, Safgren SL, Эймс MM, Висшера DW, и др. (Декабрь 2005 г.). «Фармакогенетика биотрансформации тамоксифена связана с клиническими исходами эффективности и приливами». Журнал клинической онкологии . 23 (36): 9312–8. DOI : 10.1200 / JCO.2005.03.3266 . PMID 16361630 . 
  50. ^ Напиток JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и влияние на терапию тамоксифеном». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2224–31. DOI : 10.1002 / jps.20892 . PMID 17518364 . 
  51. ^ Информация о CYP2D6 и тамоксифене с веб-сайта DNADirect. Архивировано 11 марта 2007 г. на Wayback Machine.
  52. ^ Schroth W, Goetz MP, Hamann U, Fasching PA, Schmidt M, Winter S, et al. (Октябрь 2009 г.). «Связь между полиморфизмом CYP2D6 и исходами среди женщин с раком груди на ранней стадии, получавших тамоксифен» . ДЖАМА . 302 (13): 1429–36. DOI : 10,1001 / jama.2009.1420 . PMC 3909953 . PMID 19809024 .  
  53. ^ Информация о Тамокситесте и о том, как тестирование ДНК может помочь в выборе лучшей методологии лечения с веб-сайта Genelex. Архивировано 27 мая 2010 г. на Wayback Machine.
  54. ^ Criscitiello C, D Fumagalli, Saini KS, Лой S (декабрь 2010). «Тамоксифен при раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов: обзор клинического применения и молекулярные биомаркеры для отбора пациентов» . ОнкоЦели и терапия . 4 : 1–11. DOI : 10.2147 / OTT.S10155 . PMC 3084302 . PMID 21552410 .  
  55. ^ Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH и др. (Январь 2005 г.). «Генотип CYP2D6, использование антидепрессантов и метаболизм тамоксифена во время адъювантного лечения рака груди» . Журнал Национального института рака . 97 (1): 30–9. DOI : 10,1093 / JNCI / dji005 . PMID 15632378 . 
  56. ^ Отчеты персонала (лето 2009 г.). «Обновления ASCO: антидепрессанты снижают эффективность тамоксифена» . CURE (Новости рака, исследования и образование). Архивировано 22 июня 2009 года.
  57. ^ Келли CM, Juurlink Д.Н., Gomes T, Дыонг-Хуа М, Притчард К.И., Austin PC, Paszat LF (февраль 2010). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и смертность от рака груди у женщин, получающих тамоксифен: популяционное когортное исследование» . BMJ . 340 : c693. DOI : 10.1136 / bmj.c693 . PMC 2817754 . PMID 20142325 .  
  58. ^ PDB : 3ERT ; Шиау А.К., Барстад Д., Лориа П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (декабрь 1998 г.). «Структурная основа распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Cell . 95 (7): 927–37. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1 . PMID 9875847 . S2CID 10265320 .  
  59. ^ Ван DY, Fulthorpe R, Liss С.Н., Edwards EA (февраль 2004). «Идентификация эстроген-чувствительных генов с помощью комплементарного микрочипа дезоксирибонуклеиновой кислоты и характеристика нового раннего гена, индуцированного эстрогеном: EEIG1» . Молекулярная эндокринология . 18 (2): 402–11. DOI : 10.1210 / me.2003-0202 . PMID 14605097 . 
  60. ^ Накамура Т., Имаи Ю., Мацумото Т., Сато С., Такеучи К., Игараси К. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Эстроген предотвращает потерю костной массы за счет альфа-рецептора эстрогена и индукции лиганда Fas в остеокластах». Cell . 130 (5): 811–23. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.07.025 . PMID 17803905 . S2CID 17177462 .  
  61. Перейти ↑ Krum SA, Miranda-Carboni GA, Hauschka PV, Carroll JS, Lane TF, Freedman LP, Brown M (февраль 2008 г.). «Эстроген защищает кость, индуцируя лиганд Fas в остеобластах, чтобы регулировать выживание остеокластов» . Журнал EMBO . 27 (3): 535–45. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601984 . PMC 2241656 . PMID 18219273 .  
  62. ^ Mincey BA, Moraghan TJ, Perez EA (август 2000). «Профилактика и лечение остеопороза у женщин с раком груди» . Труды клиники Мэйо . 75 (8): 821–9. DOI : 10.4065 / 75.8.821 . PMID 10943237 . 
  63. ^ Бенно Runnebaum; Томас Рабе (17 апреля 2013 г.). Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Gynäkologische Endokrinologie . Springer-Verlag. С. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  64. ^ Wallach, Эдвард E .; Хаммонд, Чарльз Б.; Максон, Уэйн С. (1982). «Текущее состояние эстрогеновой терапии менопаузы». Фертильность и бесплодие . 37 (1): 5–25. DOI : 10.1016 / S0015-0282 (16) 45970-4 . ISSN 0015-0282 . PMID 6277697 .  
  65. ↑ Ahmad A, Shahabuddin S, Sheikh S, Kale P, Krishnappa M, Rane RC, Ahmad I (декабрь 2010 г.). «Эндоксифен, новый краеугольный камень терапии рака груди: демонстрация безопасности, переносимости и системной биодоступности у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия . 88 (6): 814–7. DOI : 10.1038 / clpt.2010.196 . PMID 20981001 . S2CID 24590365 .  
  66. ^ Kuhl H (август 2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения». Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .  
  67. ↑ Potts RO, Lobo RA (май 2005 г.). «Трансдермальная доставка лекарств: клинические соображения для акушера-гинеколога». Obstet Gynecol . 105 (5 Pt 1): 953–61. DOI : 10.1097 / 01.AOG.0000161958.70059.db . PMID 15863530 . S2CID 23411589 .  
  68. ^ Binkhorst л, Mathijssen RH, Jager А, ван Гелдер Т (март 2015). «Индивидуализация терапии тамоксифеном: гораздо больше, чем просто генотипирование CYP2D6». Рак Treat Rev . 41 (3): 289–99. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2015.01.002 . PMID 25618289 . 
  69. ^ Shang Y, Ху X, DiRenzo J, Лазар MA, Brown M (декабрь 2000). «Динамика кофакторов и достаточность транскрипции, регулируемой рецепторами эстрогена». Cell . 103 (6): 843–52. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00188-4 . PMID 11136970 . S2CID 6659079 .  
  70. ^ Massarweh S, Осборн CK, Крейтон CJ, Цинь L, Tsimelzon А, Хуанг С, и др. (Февраль 2008 г.). «Резистентность к тамоксифену в опухолях груди обусловлена ​​передачей сигналов рецептора фактора роста с подавлением геномной функции классического рецептора эстрогена» . Исследования рака . 68 (3): 826–33. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2707 . PMID 18245484 . 
  71. ^ a b c Уртадо А., Холмс К.А., Гейстлингер Т.Р., Хатчесон И.Р., Николсон Р.И., Браун М. и др. (Декабрь 2008 г.). «Регулирование ERBB2 рецептором эстрогена-PAX2 определяет ответ на тамоксифен» . Природа . 456 (7222): 663–6. Bibcode : 2008Natur.456..663H . DOI : 10,1038 / природа07483 . PMC 2920208 . PMID 19005469 .  
  72. ^ Осборн К.К., Барду В., Хопп Т.А., Чамнесс Г.К., Хильзенбек С.Г., Фукуа С.А. и др. (Март 2003 г.). «Роль коактиватора рецептора эстрогена AIB1 (SRC-3) и HER-2 / neu в устойчивости к тамоксифену при раке груди» . Журнал Национального института рака . 95 (5): 353–61. DOI : 10.1093 / JNCI / 95.5.353 . PMID 12618500 . 
  73. ^ «Новый механизм предсказывает ответ на тамоксифен: ген PAX2, участвующий в индуцированном тамоксифеном ингибировании ERBB2 / HER2-опосредованного роста опухоли» . www.modernmedicine.com. 2008-11-13. Архивировано 14 июля 2011 года . Проверено 14 ноября 2008 .
  74. ^ «Исследование проливает новый свет на устойчивость к тамоксифену» . Новости . Новости CORDIS. Архивировано 20 февраля 2009 года . Проверено 14 ноября 2008 .
  75. ^ a b c Ли Дж, Ма З., Цзян Р. У., Ву Б. (сентябрь 2013 г.). «Гормональные фармакокинетические вариации, связанные с лекарствами от рака груди». Мнение эксперта Drug Metab Toxicol . 9 (9): 1085–95. DOI : 10.1517 / 17425255.2013.802771 . PMID 23687971 . S2CID 26846314 .  
  76. ^ Fabian CJ, Kimler BF (март 2005). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для первичной профилактики рака груди». J. Clin. Онкол . 23 (8): 1644–55. DOI : 10.1200 / JCO.2005.11.005 . PMID 15755972 . 
  77. ^ a b Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов при акромегалии». Эндокринная . 54 (2): 306–314. DOI : 10.1007 / s12020-016-1118-Z . PMID 27704479 . S2CID 10136018 .  
  78. ^ a b Просниц ER, Артерберн JB (июль 2015). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы" . Pharmacol. Ред . 67 (3): 505–40. DOI : 10,1124 / pr.114.009712 . PMC 4485017 . PMID 26023144 .  
  79. ^ Ariazi EA, Иордания VC (2006). «Рецепторы, связанные с эстрогенами, как новые мишени при раке и метаболических нарушениях». Curr Top Med Chem . 6 (3): 203–15. DOI : 10.2174 / 1568026610606030203 . PMID 16515477 . 
  80. ^ Лю Дж, Флокхарт П.Дж., Лу Д, Ур В, Лу В.Дж., Хан X и др. (Сентябрь 2013). «Ингибирование ферментов цитохрома p450 е- и z-изомерами норендоксифена» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 41 (9): 1715–20. DOI : 10,1124 / dmd.113.052506 . PMC 3876808 . PMID 23824607 .  
  81. ^ a b Zarate CA, Manji HK (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства» . Препараты ЦНС . 23 (7): 569–82. DOI : 10.2165 / 00023210-200923070-00003 . PMC 2802274 . PMID 19552485 .  
  82. ^ a b c Винсент Т. ДеВита; Теодор С. Лоуренс; Стивен А. Розенберг (18 марта 2016 г.). Простата и другие виды рака мочеполовой системы: от рака: принципы и практика онкологии, 10-е издание . Wolters Kluwer Health. С. 990–. ISBN 978-1-4963-5421-1.
  83. ^ a b Кисанга Э.Р., Гьерде Дж., Герриери-Гонзага А., Пигатто Ф., Пеши-Фельтри А., Робертсон С., Серрано Д., Пелоси Дж., Десенси А., Лиен Э.А. (апрель 2004 г.). «Концентрации тамоксифена и метаболитов в сыворотке и ткани рака груди во время трех режимов дозирования в рандомизированном предоперационном исследовании» . Clin Cancer Res . 10 (7): 2336–43. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-03-0538 . PMID 15073109 . 
  84. Перейти ↑ Jordan VC (1982). «Метаболиты тамоксифена у животных и человека: идентификация, фармакология и значение». Лечение рака груди Res . 2 (2): 123–38. DOI : 10.1007 / BF01806449 . PMID 6184101 . 
  85. ^ Лянь Е.А., Solheim E, Lea О.А., Лундгрен S, Kvinnsland S, Ueland PM (апрель 1989). «Распределение 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена и других метаболитов тамоксифена в биологических жидкостях человека во время лечения тамоксифеном» . Cancer Res . 49 (8): 2175–83. PMID 2702659 . 
  86. ^ Brauch H, Mürdter TE, Eichelbaum M, Schwab M (октябрь 2009). «Фармакогеномика терапии тамоксифеном» . Clin Chem . 55 (10): 1770–82. DOI : 10,1373 / clinchem.2008.121756 . PMID 19574470 . 
  87. ^ a b Вирджил Крейг Джордан (1986). Действие эстрогена / антиэстрогена и терапия рака груди . Univ of Wisconsin Press. С. 28, 154. ISBN 978-0-299-10480-1.
  88. ^ Уильям Б. Пратт (1994). Противораковые препараты . Издательство Оксфордского университета. С. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2.
  89. ^ a b Максимов Филипп Юрьевич; Рассел Э. Макдэниел; В. Крейг Джордан (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторское лекарство от рака груди . Springer Science & Business Media. С. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  90. ^ a b Энрике Равина (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Джон Вили и сыновья. С. 177–178. ISBN 978-3-527-32669-3.
  91. ^ Антонио Кано; Жоаким Калаф-и-Альсина; Хосе Луис Дуэнас-Диез (22 сентября 2006 г.). Селективные модуляторы рецепторов эстрогена: новый бренд многоцелевых препаратов . Springer Science & Business Media. С. 52–. ISBN 978-3-540-34742-2.
  92. ^ a b Эрик С. Орволл; Джон П. Билезикян; Дирк Вандершуерен (30 ноября 2009 г.). Остеопороз у мужчин: влияние пола на здоровье скелета . Академическая пресса. С. 717–. ISBN 978-0-08-092346-8.
  93. ^ Sneader W (2005). Открытие наркотиков: история . Нью-Йорк: Вили. п. 472 страницы. ISBN 978-0-471-89979-2.
  94. ^ a b Jordan VC (март 2003 г.). «Тамоксифен: маловероятное новаторское лекарство». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (3): 205–13. DOI : 10.1038 / nrd1031 . PMID 12612646 . S2CID 31333174 .  
  95. ^ Кирк E (2002-07-24). «Рассказ собаки о выживании открывает дверь в исследования рака» . Здоровье и поведение . USA Today. Архивировано 28 июня 2008 года . Проверено 24 июня 2008 .
  96. ↑ Blackwell KL, Haroon ZA, Shan S, Saito W, Broadwater G, Greenberg CS, Dewhirst MW (ноябрь 2000 г.). «Тамоксифен подавляет ангиогенез в моделях животных, отрицательных по рецепторам эстрогена» . Клинические исследования рака . 6 (11): 4359–64. PMID 11106254 . Архивировано 6 сентября 2008 года. 
  97. ^ a b Дженсен Э.В., Иордания В.К. (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины» . Clin. Cancer Res . 9 (6): 1980–9. PMID 12796359 . 
  98. ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия» . В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . World Scientific. С. 229–254. DOI : 10.1142 / 9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3.
  99. Перейти ↑ Cole MP, Jones CT, Todd ID (июнь 1971). «Новый антиэстрогенный агент при позднем раке груди. Ранняя клиническая оценка ICI46474» . Br. J. Рак . 25 (2): 270–5. DOI : 10.1038 / bjc.1971.33 . PMC 2008 453 . PMID 5115829 .  
  100. ^ Уорд HW (январь 1973). «Антиэстрогеновая терапия рака груди: испытание тамоксифена в двух дозах» . Британский медицинский журнал . 1 (5844): 13–4. DOI : 10.1136 / bmj.1.5844.13 . PMC 1588574 . PMID 4567104 .  
  101. ^ «Индивидуалист и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком груди» . Архивировано 28 июня 2013 года . Проверено 5 ноября 2013 .
  102. ^ «Индивидуалист и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком груди» . Йоркширская почта . 27 июня 2013. Архивировано 09 марта 2016 года . Проверено 7 апреля 2017 года .
  103. ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . World Scientific. С. 229–254. DOI : 10.1142 / 9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3.
  104. ^ Баум М., Бринкли Д.М., Доссетт Дж. А., Макферсон К., Паттерсон Дж. С., Рубенс Р. Д. и др. (Август 1983 г.). «Повышение выживаемости среди пациентов, получавших адъювантный тамоксифен после мастэктомии по поводу раннего рака груди». Ланцет . 2 (8347): 450. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (83) 90406-3 . PMID 6135926 . S2CID 54230182 .  
  105. ^ Furr BJ, Иордания VC (1984). «Фармакология и клиническое применение тамоксифена». Фармакология и терапия . 25 (2): 127–205. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (84) 90043-3 . PMID 6438654 . 
  106. ↑ Jordan VC (август 2001 г.). «Селективная модуляция рецепторов эстрогена: личная перспектива». Исследования рака . 61 (15): 5683–7. PMID 11479197 . 
  107. ↑ Lerner LJ, Jordan VC (июль 1990 г.). «Разработка антиэстрогенов и их использование при раке груди: восьмая лекция о присуждении мемориальной премии Каину». Исследования рака . 50 (14): 4177–89. PMID 2194650 . 
  108. ^ Совместная группа ранних исследователей рака молочной железы (май 1998 г.). «Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований». Ланцет . 351 (9114): 1451–67. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (97) 11423-4 . PMID 9605801 . S2CID 46287542 .  
  109. ^ "Тамоксифен" .
  110. ^ "Рак родовое воздействие" . BioPortfolio Limited. Архивировано из оригинала на 2008-05-16 . Проверено 14 ноября 2008 .
  111. ^ Восе Б. "Рак AstraZenecain: Слайд № 15" (PDF) . Ежегодный обзор бизнеса AstraZeneca . www.astrazeneca.com. Архивировано (PDF) из оригинала 31 января 2010 года . Проверено 28 марта 2009 . Доля рынка тамоксифена в 2004 году: 70% Источник: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. Июль 2004 г. Ингибиторы ароматазы + Тамоксифен.
  112. ^ Eugster Е.А., Шанкар R, Feezle LK, Pescovitz OH (1999). «Лечение тамоксифеном прогрессирующего преждевременного полового созревания у пациента с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 12 (5): 681–6. DOI : 10,1515 / jpem.1999.12.5.681 . PMID 10703542 . S2CID 71034635 .  
  113. ^ Eugster Е.А., Рубин SD, Reiter EO, Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH (июль 2003). «Лечение тамоксифеном преждевременного полового созревания при синдроме МакКьюна-Олбрайта: многоцентровое испытание». Журнал педиатрии . 143 (1): 60–6. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (03) 00128-8 . PMID 12915825 . 
  114. ^ Kreher NC, Eugster EA, Шанкар RR (декабрь 2005). «Использование тамоксифена для улучшения потенциала роста у мальчиков короткого полового созревания». Педиатрия . 116 (6): 1513–5. DOI : 10.1542 / peds.2005-0577 . PMID 16322179 . S2CID 45133251 .  
  115. ^ Karimian Е, Чагин А.С., Gjerde Дж, Хейно Т, Лянь Е.А., Олссон С, Sävendahl л (август 2008 г.). «Тамоксифен ухудшает как продольный, так и кортикальный рост костей у молодых самцов крыс». Журнал исследований костей и минералов . 23 (8): 1267–77. DOI : 10,1359 / jbmr.080319 . PMID 18348701 . S2CID 35813153 .  
  116. ^ Чагин AS, Karimian E, F Zaman, Такигава M, Chrysis D, L Sävendahl (май 2007). «Тамоксифен вызывает постоянную остановку роста за счет селективной индукции апоптоза хондроцитов ростовой пластинки в культивируемых плюсневых костях крыс». Кость . 40 (5): 1415–24. DOI : 10.1016 / j.bone.2006.12.066 . PMID 17293177 . 
  117. ^ Ван Боммель EF, Hendriksz TR, Huiskes AW, Zeegers AG (январь 2006). «Краткое сообщение: тамоксифеновая терапия доброкачественного забрюшинного фиброза». Анналы внутренней медицины . 144 (2): 101–6. DOI : 10.7326 / 0003-4819-144-2-200601170-00007 . PMID 16418409 . S2CID 25699557 .  
  118. ^ Акрам S, Парди DS, Шафнер JA, Smyrk TC (май 2007). «Склерозирующий мезентериит: клинические особенности, лечение и исход у девяноста двух пациентов». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (5): 589–96, викторина 523–4. DOI : 10.1016 / j.cgh.2007.02.032 . PMID 17478346 . 
  119. ^ Dabelic N, Jukic T, Labar Z, Новосельцев С.А., Matesa N, Кусич Z (апрель 2003). «Тироидит Риделя, леченный тамоксифеном» (PDF) . Хорватский медицинский журнал . 44 (2): 239–41. PMID 12698518 . Архивировано (PDF) из оригинала 10 сентября 2008 года.  
  120. ^ Feil R, Brocard J, Mascrez B, LeMeur M, Metzger D, Chambon P (октябрь 1996). «Лиганд-активируемая сайт-специфическая рекомбинация у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (20): 10887–90. Bibcode : 1996PNAS ... 9310887F . DOI : 10.1073 / pnas.93.20.10887 . PMC 38252 . PMID 8855277 .  
  121. ^ a b c Талаеи А., Пургхолами М., Хатиби-Могхадам Х, Фаридхоссейни Ф., Фархуди Ф., Аскари-Ногани А., Садеги Р. (июнь 2016 г.). «Тамоксифен: ингибитор протеинкиназы C для лечения мании: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний». Журнал клинической психофармакологии . 36 (3): 272–5. DOI : 10.1097 / JCP.0000000000000492 . PMID 27088436 . S2CID 39792641 .  
  122. ^ a b Saxena A, Scaini G, Bavaresco DV, Leite C, Valvassori SS, Carvalho AF, Quevedo J (ноябрь 2017 г.). «Роль протеинкиназы C в биполярном расстройстве: обзор современной литературы» . Молекулярная нейропсихиатрия . 3 (2): 108–124. DOI : 10.1159 / 000480349 . PMC 5701269 . PMID 29230399 .  
  123. ^ «Эндоксифен - Intas Pharmaceuticals / Jina Pharmaceuticals - AdisInsight» .
  124. ^ Shagufta Ахмад I (январь 2018). «Тамоксифен - новаторский препарат: обновленная информация о терапевтическом потенциале производных тамоксифена». Eur J Med Chem . 143 : 515–531. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2017.11.056 . PMID 29207335 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2014). «Тамоксифен терапия и генотип CYP2D6» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520357 . Идентификационный номер книжной полки: NBK247013.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Тамоксифен» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.