Кобиметиниб

Кобиметиниб
Клинические данные

Произношение	/ ˌ к oʊ б ɪ м ɛ т ɪ п ɪ б / КОН -bim- ET -i-Перо
Торговые наименования	Котеллик
Другие имена	GDC-0973, XL-518
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a615057
Данные лицензии	EU EMA : по INN FDA США : Кобиметиниб
Категория беременности	AU : D
Пути администрирования	Внутрь ( таблетки ) ^[1]
Код УВД	L01EE02 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S4 (только по рецепту) CA : только ℞ Великобритания : POM (только по рецепту) США : только ℞ ^[1] ЕС : только для рецептов В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	сообщили от 28% ^[2] до 46% ^[1]
Связывание с белками	95% ^[1]
Метаболизм	Кишечный и низкий печеночный клиренс (в основном окисление CYP3A4 и глюкуронизация UGT2B7 ) ^[1]^[2]
Ликвидация Период полураспада	44 часа (среднее) ^[1]
Экскреция	Кал (76–77%), моча (17,9–18%) (после перорального и внутривенного введения) ^[1]^[3]
Идентификаторы
Название ИЮПАК ( S ) - [3,4-Дифтор-2- (2-фтор-4-иодфениламино) фенил] [3-гидрокси-3- (пиперидин-2-ил) азетидин-1-ил] метанон
Количество CAS	934660-93-2
PubChem CID	16222096
IUPHAR / BPS	7626
DrugBank	DB05239^Y
ChemSpider	17349374
UNII	ER29L26N1X
КЕГГ	D10405 D10615
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 90851^Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL2146883
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID60239435
Химические и физические данные
Формула	C ₂₁H ₂₁F ₃I N ₃O ₂
Молярная масса	531,318 г · моль ^-1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки C1CCN [C @@ H] (C1) C2 (CN (C2) C (= O) C3 = C (C (= C (C = C3) F) F) NC4 = C (C = C (C = C4) I) F) O
ИнЧИ InChI = 1S / C21H21F3IN3O2 / c22-14-6-5-13 (19 (18 (14) 24) 27-16-7-4-12 (25) 9-15 (16) 23) 20 (29) 28- 10-21 (30,11-28) 17-3-1-2-8-26-17 / ч4-7,9,17,26-27,30H, 1-3,8,10-11H2 / t17- / м0 / с1 Ключ: BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N

Кобиметиниб , продаваемый под торговой маркой Cotellic , представляет собой ингибитор MEK, разработанный Exelixis и Genentech ( Roche ). Он используется в сочетании с вемурафенибом , ингибитором BRAF , для лечения меланомы. В ноябре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило кобиметиниб для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с вемурафенибом (Зелбораф). Кобиметиниб не показан для лечения пациентов с меланомой BRAF дикого типа. ^[4]

Медицинское использование [ править ]

Кобиметиниб одобрен для использования в комбинации с вемурафенибом (Зелбораф) для лечения запущенной меланомы с мутацией BRAF (V600E или V600K), которая не может быть удалена хирургическим путем или имеет метастазы. ^[1]^[5]

Побочные эффекты [ править ]

Общие побочные эффекты, наблюдаемые у лиц, принимавших кобиметиниб и вемурафениб в клинических испытаниях, включали диарею, тошноту, рвоту, сыпь, светочувствительность и гипертермию . ^[6]

История [ править ]

Кобиметиниб получил статус орфанного препарата от FDA для лечения злокачественной меланомы с мутацией BRAFV600 в 2014 году.

Приобретенная устойчивость к ингибиторам BRAF, таким как вемурафениб и дабрафениб , обычно возникает после нескольких месяцев реакции опухоли без прогрессирования. Доклинические данные указывают на участие путей MAPK и MAPK-независимой передачи сигналов в развитии резистентности, предполагая двойное ингибирование киназы MEK и BRAF как стратегию увеличения продолжительности ответа опухоли, наблюдаемого при одном только ингибировании BRAF.

В клинических испытаниях фазы III комбинация кобиметиниба и вемурафениба была протестирована на пациентах с метастатической меланомой с мутацией BRAFV600, что привело к значительному улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, но также привело к некоторому увеличению токсичности. Комбинация увеличила выживаемость без прогрессирования заболевания в среднем до 12,3 месяца по сравнению с 7,2 месяцами для одного вемурафениба. Эти клинические данные также показали, что комбинированное лечение привело к 65% выживаемости пациентов через 17 месяцев после начала лечения, что выше, чем у 50% пациентов, получавших только вемурафениб. Добавление кобиметиниба также увеличивало медианную общую выживаемость до 25,6 месяцев по сравнению с 18 месяцами для одного вемурафениба. ^[7]^[6]

Доклинические исследования показывают, что комбинированное использование кобиметиниба с ингибированием PI3K может усилить противораковые эффекты препарата, при этом синергетический ответ наблюдается в клеточных линиях рака легких. ^[8]^[9]

Ссылки [ править ]

^ a b c d e f g h «Таблетка Котеллик-кобиметиниб, покрытая пленочной оболочкой» . DailyMed . 5 ноября 2019 . Проверено 19 октября 2020 года .
^ а б Такахаши Р. Х., Чу Э. Ф., Ма С., Вонг С., Халладей Дж., Дэн Й. и др. (Январь 2016 г.). «Поглощение, метаболизм, выведение и вклад кишечного метаболизма в пероральное расположение [14C] кобиметиниба, ингибитора MEK, у людей» . Метаболизм и утилизация лекарств . 44 (1): 28–39. DOI : 10,1124 / dmd.115.066282 . PMID 26451002 .
↑ Choo E, Takahashi R, Rooney I, Gates M, Deng A, Musib L (30 января 2014 г.). "Abstract B160: Оценка абсорбции, метаболизма, путей выведения и вклада кишечного метаболизма в пероральный клиренс кобиметиниба, ингибитора MEK". Молекулярная терапия рака . 12 (11 приложение): B160. DOI : 10,1158 / 1535-7163.TARG-13-B160 .
^ «Одобренные препараты: кобиметиниб» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинала на 2015-11-17 . Проверено 16 ноября 2015 .
^ «FDA одобряет Cotellic как часть комбинированного лечения запущенной меланомы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 10 ноября 2015 . Дата обращения 2 декабря 2015 .^{[ мертвая ссылка ]}
^ a b Ларкин Дж., Асьерто П.А., Дрено Б., Аткинсон В., Лискей Г., Майо М. и др. (Ноябрь 2014 г.). «Комбинированный вемурафениб и кобиметиниб при меланоме с мутацией BRAF» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (20): 1867–76. DOI : 10.1056 / NEJMoa1408868 . PMID 25265494 .
^ Стэтон Т (11 ноября 2015 г.). «Готовы к грохоту, Novartis? Рош нацелена на рынок комбо для борьбы с меланомой с новым одобрением FDA» . FiercePharma . FierceMarkets. Questex . Дата обращения 2 декабря 2015 .
^ Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Янг, Винсент; Райан, Ронан; Николсон, Шивон; Леонард, Ниамх; Маквей, Найл; Барр, Мартин; О'Бирн, Кеннет; Гейтли, Кэти (2016-11-29). «В поисках синергизма: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ» . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. DOI : 10.18632 / oncotarget.12755 . ISSN 1949-2553 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .
^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC» . Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .

Внешние ссылки [ править ]

«Кобиметиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Кобиметиниба фумарат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

[Cotellic_FDA_label-1] «Таблетка Котеллик-кобиметиниб, покрытая пленочной оболочкой» . DailyMed . 5 ноября 2019 . Проверено 19 октября 2020 года .

[Takahashi-2] а б Такахаши Р. Х., Чу Э. Ф., Ма С., Вонг С., Халладей Дж., Дэн Й. и др. (Январь 2016 г.). «Поглощение, метаболизм, выведение и вклад кишечного метаболизма в пероральное расположение [14C] кобиметиниба, ингибитора MEK, у людей» . Метаболизм и утилизация лекарств . 44 (1): 28–39. DOI : 10,1124 / dmd.115.066282 . PMID 26451002 .

[Choo-3] Choo E, Takahashi R, Rooney I, Gates M, Deng A, Musib L (30 января 2014 г.). "Abstract B160: Оценка абсорбции, метаболизма, путей выведения и вклада кишечного метаболизма в пероральный клиренс кобиметиниба, ингибитора MEK". Молекулярная терапия рака . 12 (11 приложение): B160. DOI : 10,1158 / 1535-7163.TARG-13-B160 .

[4] «Одобренные препараты: кобиметиниб» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинала на 2015-11-17 . Проверено 16 ноября 2015 .

[FDACotellicApproval-5] «FDA одобряет Cotellic как часть комбинированного лечения запущенной меланомы» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 10 ноября 2015 . Дата обращения 2 декабря 2015 .^{[ мертвая ссылка ]}

[LarkinAscierto2014-6] Ларкин Дж., Асьерто П.А., Дрено Б., Аткинсон В., Лискей Г., Майо М. и др. (Ноябрь 2014 г.). «Комбинированный вемурафениб и кобиметиниб при меланоме с мутацией BRAF» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (20): 1867–76. DOI : 10.1056 / NEJMoa1408868 . PMID 25265494 .

[StatonFP-7] Стэтон Т (11 ноября 2015 г.). «Готовы к грохоту, Novartis? Рош нацелена на рынок комбо для борьбы с меланомой с новым одобрением FDA» . FiercePharma . FierceMarkets. Questex . Дата обращения 2 декабря 2015 .

[8] Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Янг, Винсент; Райан, Ронан; Николсон, Шивон; Леонард, Ниамх; Маквей, Найл; Барр, Мартин; О'Бирн, Кеннет; Гейтли, Кэти (2016-11-29). «В поисках синергизма: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ» . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. DOI : 10.18632 / oncotarget.12755 . ISSN 1949-2553 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .

[9] Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC» . Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .

[1]