В медицинской генетике , соединение гетерозиготности является условием наличия два или более разнородных рецессивных аллелей в конкретном локусе , который может вызвать генетические заболевания в гетерозиготном состоянии; то есть организм является сложной гетерозиготой, когда у него есть два рецессивных аллеля для одного и того же гена, но эти два аллеля отличаются друг от друга (например, оба аллеля могут быть мутированы, но в разных местах). Сложная гетерозиготность отражает разнообразие основы мутаций для многих аутосомно-рецессивныхгенетические нарушения; мутации в большинстве болезнетворных генов возникали много раз. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, у которых есть два неродственных аллеля, которые технически являются гетерозиготами , но оба аллеля являются дефектными.
Эти расстройства часто наиболее известны в некоторых классических формах, таких как гомозиготный рецессивный случай конкретной мутации , широко распространенной в некоторой популяции. В своих сложных гетерозиготных формах заболевание может иметь более низкую пенетрантность , поскольку вовлеченные мутации часто менее вредны в сочетании, чем для гомозиготного индивидуума с классическими симптомами заболевания. В результате сложные гетерозиготы часто заболевают в более позднем возрасте с менее тяжелыми симптомами. Хотя сложная гетерозиготность как причина генетического заболевания подозревалась намного раньше, широкое подтверждение этого явления было невозможно до 1980-х годов, когда методы полимеразной цепной реакции для амплификации ДНК сделали рентабельным секвенирование генов и идентификацию полиморфных аллелей.
Причина
Сложная гетерозиготность - одна из причин вариабельности генетического заболевания. Диагноз и номенклатура таких расстройств иногда отражают анамнез, потому что большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стал доступен генетический диагноз. Некоторые генетические нарушения на самом деле представляют собой семейство связанных заболеваний, которые возникают в одном метаболическом пути или в родственных путях. Условные обозначения для болезни были установлены до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика.
Например, гемохроматоз - это название, данное нескольким различным наследственным заболеваниям с одинаковым исходом - избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают нарушение метаболического пути, связанного с метаболизмом железа , однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и несколько таких мутаций получили широкое распространение в некоторых популяциях. Тот факт, что вовлечены множественные локусы, является основной причиной вариантных форм гемохроматоза и его исхода. Это изменение вызвано не гетерозиготностью соединения, а скорее тем фактом, что несколько различных дефектов ферментов могут вызывать заболевание. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживается у гомозигот по наиболее частой мутации в гене HFE . [1] Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует возможность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, один из которых является общей или классической мутацией, а другой - редкой или даже новой. . [2]
Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим изменчивость и исход. В случае гемохроматоза пенетрантность является неполной даже для классической мутации HFE и зависит от пола, диеты и поведения, например, от употребления алкоголя. Сложные гетерозиготы часто наблюдаются только по субклиническим симптомам, таким как избыток железа. Заболевание редко наблюдается у таких сложных гетерозигот, если не присутствуют другие причинные факторы (например, алкоголизм ). В результате гетерозиготность по соединениям при гемохроматозе может встречаться чаще, чем можно было бы предположить при диагностике, основанной на патологии. [3]
Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой единственную точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тея – Сакса , GM2-ганглиозидоз, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, поскольку эти три расстройства связаны с недостаточностью одного и того же фермента и имеют одинаковый исход. Тем не менее, эти три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая требуется для активации фермента. Для всех трех расстройств сложная гетерозиготность ответственна за вариантные формы. Например, и TSD, и болезнь Сандхоффа имеют более частую младенческую форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, которые встречаются редко, обычно вызваны наследованием двух неродственных аллелей, один из которых обычно является классической мутацией, а другой - редкой или даже новой.
Примеры
- Фенилкетонурия . Поскольку фенилкетонурия была первым генетическим заболеванием, на которое был доступен массовый послеродовой генетический скрининг, с начала 1960-х годов атипичные случаи были обнаружены почти сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белков выявило случаи, вызванные гетерозиготностью соединения. [4] Когда в 1980-х и 1990-х годах стали доступны молекулярные геномные методы, стало возможным объяснить ряд нарушений у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций фенилкетонурии. [5]
- Болезнь Тея – Сакса . В дополнение к своей классической детской форме болезнь Тея-Сакса может проявляться в ювенильных или взрослых формах, часто в результате сложной гетерозиготности между двумя аллелями, одна из которых вызывает классическое инфантильное заболевание у гомозигот, а другая допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA. [6]
- Серповидноклеточные синдромы . Множество серповидно-клеточных заболеваний возникает в результате наследования гена серповидноклеточных клеток сложным гетерозиготным образом с другими мутантными генами бета-глобина. Эти нарушения включают серповидно-клеточную бета-талассемию . [7] В случае серповидно - клеточной анемии , индивидуума с одним аллелем для гемоглобина S и один аллель для гемоглобина C будетпрежнему развиваться болезнь, несмотрято гетерозиготными для обоих генов. [8]
Рекомендации
- ^ KJ Allen; Л.С. Гуррин; CC Константин; и другие. (17 января 2008 г.). «Заболевания, связанные с перегрузкой железом, при наследственном гемохроматозе с HFE» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (3): 221–230. DOI : 10.1056 / NEJMoa073286 . PMID 18199861 .
- ^ Росси Е., Олиник Дж. К., Каллен Д. Д., Пападопулос Дж., Булсара М., Саммервилл Л., Пауэлл Л. В. (февраль 2000 г.). «Составной гетерозиготный генотип гемохроматоза предсказывает повышение показателей железа и эритроцитов у женщин». Клиническая химия . 46 (2): 162–166. PMID 10657371 .
- ^ Deugnier Y, Mosser J (август 2008 г.). «Модифицирующие факторы фенотипа гемохроматоза HFE». Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 2 (4): 531–540. DOI : 10.1586 / 17474124.2.4.531 . PMID 19072401 .
- ^ Андерсон Дж. А., Фиш Р., Миллер Е., Доеден Д. (март 1966 г.). «Атипичная фенилкетонурическая гетерозигота. Дефицит активности фенилаланингидроксилазы и трансаминаз». Журнал педиатрии . 68 (3): 351–360. DOI : 10.1016 / s0022-3476 (66) 80237-8 . PMID 4379218 .
- ^ Авигад С., Клейман С., Вайнштейн М., Коэн Б. Е., Шварц Г., Ву С. Л., Шайло И. (август 1991 г.). «Сложная гетерозиготность при нефенилкетонурии, гиперфенилаланемии: вклад мутаций в классическую фенилкетонурию» . Американский журнал генетики человека . 49 (2): 393–399. PMC 1683284 . PMID 1867197 .
- ^ Оно, Косаку и Судзуки, Кунихико (1988-12-05). "Множественные аномальные мРНК альфа-цепи бета-гексозаминидазы в сложных гетерозиготных еврейских пациентах ашкенази с болезнью Тея-Сакса" (PDF) . Журнал биологической химии . 263 (34): 18563–7. PMID 2973464 . Проверено 11 мая 2007 .
- ^ Gonzalez-Redondo JM, Stoming TA, Lanclos KD, et al. (1988). «Клиническая и генетическая гетерогенность у чернокожих пациентов с гомозиготной бета-талассемией из юго-востока США» . Кровь . 72 (3): 1007–1014. DOI : 10.1182 / blood.V72.3.1007.bloodjournal7231007 . PMID 2458145 .
- ^ Witkowska HE; Lubin BH; Beuzard Y; Baruchel S; Esseltine DW; Вичинский Е.П .; Клеман К.М.; Бардакджян-Микау Дж; Pinkoski L; Cahn S; и другие. (1991-10-17). «Серповидно-клеточная анемия у пациента с серповидно-клеточным признаком и сложной гетерозиготностью по гемоглобину S и гемоглобину Квебек-Хори». Медицинский журнал Новой Англии . Массачусетское медицинское общество. 325 (16): 1150–1154. DOI : 10.1056 / NEJM199110173251607 . PMID 1891024 .