Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Врожденные миастенические синдромы
СпециальностьНеврология Отредактируйте это в Викиданных

Врожденный миастенический синдром ( ВМС ) - это наследственное нервно-мышечное заболевание, вызванное дефектами нескольких типов нервно-мышечного соединения . Эффекты заболевания аналогичны синдрому Ламберта-Итона и миастении , с той разницей, что CMS не является аутоиммунным заболеванием . Известно всего 600 семейных случаев этого расстройства, и, по оценкам, ваш шанс заболеть им составляет 1 из 200 000.

Типы [ править ]

Типы CMS делятся на три категории: пресинаптические , постсинаптические и синаптические . [ необходима цитата ]

  • Пресинаптические симптомы включают кратковременные остановки дыхания, слабость глаз, мышц рта и горла. Эти симптомы часто приводят к двоению в глазах и затруднению жевания и глотания.
  • Постсинаптические симптомы у младенцев включают сильную мышечную слабость, проблемы с кормлением и дыханием, а также задержку способности сидеть, ползать и ходить.
  • Синаптические симптомы включают проблемы с кормлением и дыханием в раннем детстве, ограниченную подвижность, искривление позвоночника и слабость, которая вызывает задержку двигательных этапов.

Презентация [ править ]

Начальные симптомы для всех возрастов могут включать опущение век . Конкретная форма постсинаптической CMS (CMS с медленными каналами) включает тяжелую слабость, начинающуюся в младенчестве или детстве, которая прогрессирует и приводит к потере подвижности и респираторным проблемам в подростковом или более позднем возрасте. [ необходима цитата ]

Механизмы [ править ]

Постсинаптическая CMS [ править ]

CMS связан с генетическими дефектами, которые влияют на белки нервно-мышечного соединения . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям рецептора ацетилхолина (AChR). В нервно-мышечном соединении существует жизненно важный путь, который поддерживает синаптическую структуру и приводит к агрегации и локализации AChR в постсинаптических складках. Этот путь состоит из агрина , мышечно-специфической тирозинкиназы ( MuSK ), рецепторов ацетилхолина (AChR) и белка рапсина, образующего кластеры AChR, кодируемого геном RAPSN . Подавляющее большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживается в субъединицах AChR и генах рапсина. [1]

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины - это мутации в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина (AChR) взрослых . Мутации AChR часто приводят к дефициту замыкательной пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями гена CHRNE . Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, и в результате возникает дефицит AChR на замыкательной пластинке. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. [2] Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR представляет аргининв сайт связывания на границе α / ε субъединицы рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно введенного Arg является 30-кратное снижение аффинности к агонистам, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS. [3]

Другим распространенным механизмом, лежащим в основе CMS, является мутация белка рапсина, кодируемого геном RAPSN . Rapsyn взаимодействует непосредственно с АХР и играет важную роль в агрин индуцированной кластеризации AChR. Без рапсина невозможно создать функциональные синапсы, поскольку складки не формируются должным образом. Пациенты с CMS-связанными мутациями белка рапсина обычно либо гомозиготны по N88K, либо гетерозиготны по N88K и второй мутации. Основным эффектом мутации N88K в рапсине является снижение стабильности кластеров AChR. Вторая мутация может стать определяющим фактором тяжести заболевания. [1]

Исследования показали , что большинство пациентов с CMS , которые имеют rapsyn мутации несут общую мутацию N88K по меньшей мере , одного аллеля . Однако исследования показали, что существует небольшая популяция пациентов, у которых нет мутации N88K ни на одном из своих аллелей, а вместо этого есть разные мутации гена RAPSN, который кодирует рапсин на обоих аллелях. Были обнаружены две новые миссенс-мутации - R164C и L283P, результатом которых является уменьшение совместного кластеризации AChR с raspyn. Третья мутация - изменение основания интрона IVS1-15C> A, вызывающая аномальный сплайсинг РНК RAPSN. Эти результаты показывают, что диагностический скрининг мутаций CMS гена RAPSN не может основываться исключительно на обнаружении мутаций N88K [4]

Dok-7 представляет собой постсинаптический белок, который связывает и активирует белок MuSK , что затем приводит к кластеризации AChR и типичному сворачиванию постсинаптической мембраны. Мутации Док-7 - еще один механизм, лежащий в основе постсинаптических CMS. [5]

Диагноз [ править ]

Врожденные миастенические синдромы (ВМС) «часто трудно диагностировать из-за широкого дифференциального диагноза и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку одни мутации приводят к состояниям, чувствительным к лечению, а другие нет». [6] Секвенирование всего экзома (WES) часто используется в качестве диагностического инструмента, позволяющего «начать специфическое лечение». [6]

Управление [ править ]

Лечение зависит от формы (категории) заболевания. Хотя симптомы похожи на миастению гравис , методы лечения, используемые при MG, бесполезны при CMS. MG лечат иммунодепрессантами , но CMS не является аутоиммунным заболеванием . Вместо этого CMS является генетическим и реагирует на другие формы лекарственного лечения. Форма пресинаптической CMS вызывается недостаточным высвобождением ацетилхолина (ACh) и лечится ингибиторами холинэстеразы. [ необходима цитата ]

Постсинаптический быстрый канал CMS (рецепторы ACh не остаются открытыми достаточно долго) лечится ингибиторами холинэстеразы и 3,4-диаминопиридином . [7] [8] В США более стабильный препарат на основе фосфатной соли 3,4-диаминопиридина (амифампиридинфосфат) находится в стадии разработки в качестве орфанного препарата для лечения CMS и доступен для соответствующих критериям пациентов бесплатно в рамках программы расширенного доступа. Catalyst Pharmaceuticals. [9] [10] [11] [12] [13]

Постсинаптическая ЦМС с медленными каналами лечится хинидином или флуоксетином , который блокирует рецептор ACh. [ необходима цитата ]

Эфедрин был протестирован на пациентах в ходе клинических испытаний и оказался эффективным средством лечения DOK7 CMS. Большинство пациентов переносят этот вид лечения, и увеличение силы может быть впечатляющим. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить долгосрочную реакцию на эфедрин, а также наиболее эффективный режим дозирования. Эфедрин может привести к значительному увеличению мышечной силы и еще более впечатляющему эффекту на повседневную работу. Эффект от эфедрина задерживается, и улучшение наступает в течение нескольких месяцев. [5] Эфедрин давали в дозах от 15 до 90 мг / день, и в результате увеличилась мышечная сила. [14]

Люди [ править ]

Два брата с синдромом миастении жизнью около Кветты , Пакистан было прозвал солнечные ребенок , потому что их симптомы привели к неспособности двигаться приблизительно от заката до восхода солнца. [15] [16] [17] [18]

См. Также [ править ]

  • Врожденное нарушение
  • Миастения
  • Синдром Ламберта-Итона

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Cossins, J .; Burke, G .; Максвелл, S .; Spearman, H .; Man, S .; Kuks, J .; Винсент, А .; Palace, J .; Фюрер, Ц .; Бисон, Д. (2006). «Различные молекулярные механизмы, участвующие в дефиците AChR из-за мутаций рапсина» . Мозг . 129 (10): 2773–2783. DOI : 10,1093 / мозг / awl219 . PMID  16945936 .
  2. ^ Чима, Усман (5 мая 2016). «Восходящие и заходящие вместе с солнцем, пакистанские« солнечные детские »доктора-головоломки» . dawn.com . Проверено 23 июля +2016 .
  3. ^ Исламабад, Ассошиэйтед Пресс (6 мая 2016 г.). « « Солнечные дети », которые ночью перестают двигаться, вызывают недоумение у врачей в Пакистане» . theguardian.com . Проверено 23 июля +2016 .
  4. ^ «Своеобразная болезнь:« солнечные дети »Миан Гунди - Пакистан - Dunya News» . dunyanews.tv . Проверено 23 июля +2016 .
  5. ^ a b Palace, J. (2012). «Врожденный миастенический синдром ДОК7». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1275 (1): 49–53. Bibcode : 2012NYASA1275 ... 49P . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06779.x . PMID 23278577 . 
  6. ^ a b Элвин Дас; Димитри Агаманолис; Брюс Коэн (8 апреля 2014 г.). «Использование секвенирования следующего поколения в качестве диагностического инструмента для врожденного миастенического синдрома». Неврология . 51 (10): 717–20. DOI : 10.1016 / j.pediatrneurol.2014.07.032 . PMID 25194721 . Как и другие редкие детские неврологические состояния, CMS часто трудно диагностировать из-за широкого дифференциального диагноза и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку одни мутации приводят к состояниям, чувствительным к лечению, а другие - нет. Этот случай подчеркивает важность WES как диагностического инструмента, который поможет в постановке правильного диагноза и, в некоторых случаях, позволит начать специфическое лечение.
  7. ^ Engel AG и др. (Апрель 2015 г.). «Врожденные миастенические синдромы: патогенез, диагностика и лечение» . Lancet Neurol . 14 (4): 420–34. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70201-7 . PMC 4520251 . PMID 25792100 .  
  8. ^ Engel AG и др. (2012). «Новые горизонты врожденных миастенических синдромов» . Ann NY Acad Sci . 1275 (1): 1275: 54–62. Bibcode : 2012NYASA1275 ... 54E . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2012.06803.x . PMC 3546605 . PMID 23278578 .  
  9. ^ Raust, JA; и другие. (2007). «Исследования стабильности ионизированного и неионизированного 3,4-диаминопиридина: гипотеза путей разложения и химической структуры продуктов разложения». J Pharm Biomed Anal . 43 (1): 83–8. DOI : 10.1016 / j.jpba.2006.06.007 . PMID 16844337 . 
  10. ^ "ОТЧЕТ ОБ ОЦЕНКЕ ДЛЯ ЗЕНА" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам, Оценка лекарственных средств для человека . 2009 . Проверено 27 февраля 2021 .
  11. ^ [1] [ неработающая ссылка ]
  12. ^ Мэдсен, Эми (2017-11-29). «Обнадеживающие результаты Firdapse в испытании LEMS» . Ассоциация мышечной дистрофии . Проверено 27 февраля 2021 .
  13. ^ «Катализатор, использующий программу расширенного доступа для проведения исследования фазы IV с пациентами LEMS» . web.archive.org . 2015-07-25 . Проверено 27 февраля 2021 .
  14. ^ Lashley, D .; Palace, J .; Jayawant, S .; Робб, С .; Бисон, Д. (2010). «Лечение эфедрином при врожденном миастеническом синдроме из-за мутаций в DOK7» . Неврология . 74 (19): 1517–1523. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e3181dd43bf . PMC 2875925 . PMID 20458068 .  
  15. ^ Junaidi, Икры (2016-05-09). « „ Солнечные дети“ , возможно, был поставлен диагноз» . РАССВЕТ . Проверено 6 февраля 2021 .
  16. ^ Associated Press (6 мая 2016 г.). « « Солнечные дети », которые ночью перестают двигаться, вызывают недоумение у врачей в Пакистане» . Хранитель . Проверено 23 июля +2016 .
  17. ^ «Своеобразная болезнь:« солнечные дети »Миан Гунди - Пакистан - Dunya News» . dunyanews.tv . Проверено 23 июля +2016 .
  18. ^ "Медицинское сообщество" солнечных детей "Пакистана сбивает с толку" . Индус . Проверено 23 июля +2016 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Врожденные миастенические синдромы
  • О врожденном миастеническом синдроме от клиники Мэйо
  • Лечение врожденных миастенических синдромов от клиники Майо
Классификация
D
  • МКБ - 10 : G70.2
  • MeSH : D020294
Внешние ресурсы
  • Орфанет : 590