Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см Цикл (значения) .
Цикл
3D-структура Cycle Gene Phyre2.jpg
Примерная трехмерная структура белка CYC, созданного с помощью Phyre 2 . Информация о последовательности белков была получена из базы данных UniProt.
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Символцикл
Entrez40162
RefSeq (мРНК)NM_079444.3
RefSeq (Prot)NP_524168.2
UniProtO61734
Прочие данные
Хромосома3L: 19.81 - 19.81 Мб
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор арилуглеводородного типа, ядерный транслокатор
Идентификаторы
СимволARNTL
Альт. символыbmal1
Ген NCBI406
HGNC701
OMIM602550
RefSeqNP_001025443
UniProtO00327
Прочие данные
LocusChr. 11 стр. 15
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Визуальное представление комплексного взаимодействия CYC-CLK с PER и TIM.

Цикл ( cyc ) - это ген у Drosophila melanogaster, который кодирует белок CYCLE(CYC). Цикл гена ( с YC) выражается в различных типах клеток в циркадных образом. Он участвует в контроле цикла сна и бодрствования и циркадной регуляции экспрессии генов , способствуя транскрипции в механизме отрицательной обратной связи . Ген c yc расположен на левом плече хромосомы 3 и кодирует фактор транскрипции, содержащий основную спираль-петлю-спираль.(bHLH) домен и домен PAS . [1] Ген c yc 2,17 т.п.н. разделен на 5 кодирующих экзонов, всего 1625 пар оснований, которые кодируют 413 аминокислотных остатков. В настоящее время известно 19 аллелей c yc . [2] [3] Ортологи, выполняющие ту же функцию у других видов, включают ARNTL и ARNTL2 .

Функция [ править ]

Цикл в первую очередь известен своей ролью в генетической петле обратной связи транскрипции-трансляции, которая генерирует циркадные ритмы у дрозофилы . В ядре клетки белок CYCLE (CYC) образует гетеродимер со вторым белком bHLH-PAS , CLOCK (CLK). Этот белковый комплекс CYC-CLK связывается с элементами E-бокса в промоторных областях генов периода и вне времени , функционируя как фактор транскрипции при трансляции белков PER и TIM . [4]После того, как белки PER и TIM накапливаются в цитоплазме и связываются вместе, комплекс PER-TIM перемещается в ядро. Белок TIM в этих комплексах опосредует накопление димерного белкового комплекса PER-TIM и их последующий импорт в ядро, где белок PER в этих комплексах затем опосредует высвобождение CYC-CLK из хроматина, подавляя зависимую от CYC-CLK транскрипцию. . Таким образом, CLK и CYC действуют как положительные факторы, а PER и TIM - как отрицательные. CYC также играет роль в посттрансляционной регуляции CLK в цитоплазме. [5] Эти четыре белка петли обратной связи позже деградируют в результате фосфорилирования, опосредованного казеинкиназой.цикл, допускающий колебания в экспрессии генов в соответствии с сигналами окружающей среды. Этот цикл называется петлей обратной связи транскрипции-трансляции, как показано в этом видео Медицинским институтом Говарда Хьюза. Хотя cyc является часовым геном и играет роль в установке и поддержании ритмов, c yc экспрессируется конститутивно (непрерывно) в клетках Drosophila [4] и присутствует в нативных клетках культуры ткани Drosophila, в отличие от clk , per или tim . [6] Регуляция, таким образом, происходит главным образом за счет отрицательной обратной связи белковым комплексом PER-TIM в петле обратной связи транскрипции-трансляции, описанной выше.

CYC-CLK также взаимодействует с белком Заводного апельсина (CWO) таким образом, что повышает устойчивость к генерации колебаний большой амплитуды. CWO является репрессором транскрипции, и антагонистическая конкуренция между CYC-CLK и CWO приводит к контролю транскрипции, опосредованной E-box. [7] Некоторые данные свидетельствуют о том, что CWO предпочтительно способствует прекращению транскрипции, опосредованной CYC-CLK, поздней ночью. [8]

Cyc участвует в генетической основе других форм поведения, связанных с циркадными процессами, таких как сон, который важен для выживания, поскольку лишение сна может вызвать смерть у дрозофилы. Существует значительная корреляция между жизненным циклом и долголетием. [9] Хотя точный механизм этой корреляции неизвестен, предполагается, что это связано в первую очередь с cyc, играющим роль в регуляции экспрессии генов теплового шока , которые, в свою очередь, играют роль в регулировании продолжительности и качества сна. [10] Без надлежащего регулирования сна дрозофила может лишиться сна и умереть. У самцов дрозофилы были выведены три штамма, одна из которых не содержала копий функционирующихcyc, один из которых содержит одну копию функционирующего cyc, а другой - две копии функционирующего cyc (дикого типа). В среднем дрозофила без копий погибала через 48 дней, дрозофила с одной копией погибала через 52 дня, а дрозофила с двумя копиями погибала через 60 дней. Причиной преждевременной смерти является плохой сон при отсутствии двух функциональных циклов . [9] Этот эффект, однако, действительно проявлял гендерный диморфизм , поскольку самки дрозофилы не показали значительного сокращения продолжительности жизни, даже когда их цикл был нокаутирован. Это говорит о том самка дрозофилы может иметь другие механизмы для компенсации недостатка CYC , что мужчины Drosophila не обладает.[9] Однако, чтобы полностью понять эти процессы, необходимо провести работу по выявлению последующих взаимодействий белков CYCLE. Кроме того, подобные находки были обнаружены у мышей с дефицитом BMAL1, ортолога CYC у млекопитающих, но без полового диморфизма, демонстрируемого дрозофилами. [11]

C yc также участвует в реакции дрозофилы на голод, что также напрямую влияет на продолжительность жизни. Голодание у Drosophila сильно подавляет сон, предполагая, что гомеостатически регулируемое поведение кормления и сна интегрировано у мух. Clk и cyc действуют во время голодания, чтобы модулировать конфликт между тем, спят ли мухи или ищут пищу, таким образом играя критическую роль для правильного подавления сна во время голодания. [12]

Открытие [ править ]

Идентификация, характеристика и клонирование CYC сообщалось в мае 1998 года в Cell от Джеффри Холл и Майкл Росбаш «s лаборатории в университете Brandeis вместе с первым автором Джоан Е. Rutila в Медицинском институте Говарда Хьюза . [4] До открытия механизм ритмической регуляции транскрипции PER и TIM не был полностью понят. Они опубликовали статьи об открытии CYCLE и CLOCK в том же выпуске Cell . Они обнаружили оба гена в результате метода прямой генетики., химический мутагенез мух и скрининг измененных ритмов двигательной активности. [13] На экране цикл был идентифицирован как рецессивный аритмический мутант в одной линии мух, потому что он показывает паттерны аритмической локомоторной активности, когда у мухи 2 мутантные хромосомы номер 3. [4] Эти мутантные мухи также демонстрировали аритмический эклоз . [4] Поскольку у мутантов не было циркадных ритмов, а у гетерозиготных мух наблюдались длительные циркадные периоды , они определили, что цикл имеет доминирующий фенотип . Эти данные также предполагают, чтоГен цикла является частью биологических часов из-за сходства между фенотипом мутанта цикла и фенотипом мутанта часов . [4] Это говорит о том, что Цикл является частью биологических часов с фенотипом, аналогичным таковому у мутанта часов . Опробование уровни транскрипции и PER TIM в CYC мутанта показали снижение уровней мРНК обоих белков. Клонирование гена cyc показало, что он кодирует новый белок bHLH - PAS, родственный bmal1 млекопитающих , и что он, вероятно, связывается с Clock, чтобы активировать транскрипцию генов циркадных ритмов. [4]

Экспрессия гена цикла была обнаружена в различных типах клеток и тканях, включая голову взрослого человека, глаз взрослого человека, центральную нервную систему личинки / взрослого человека, взрослую культуру, среднюю кишку взрослого человека, заднюю кишку взрослого человека, мальпигиевы канальцы личинки / взрослого, жировое тело личинки / взрослого человека, слюнная железа взрослого человека, репродуктивная система взрослой женщины, добавочная железа взрослого мужчины и тушка взрослого человека. [3]

Недавние исследования цикла в основном сосредоточены на роли циркадной ритмики в других процессах. В 2012 году сообщалось, что старение снижает транскрипционные колебания основных тактовых генов в голове мухи, включая цикл. [14] Дрозофилы дикого типа демонстрируют низкую активность димера белка CLOCK / CYCLE утром, и недавно было обнаружено, что снижение уровня этих белков может влиять на передачу сигналов нейронов. [15] Исследования, проведенные в 2012 году по архитектуре сна и питанию, показали, что мутанты по циркадным часам, включая cyc 01, по- прежнему поддерживают нормальный ответ на диету без циркадной ритмики. [16]В будущих исследованиях, направленных на понимание роли циркадных ритмов у дрозофилы, будет продолжено исследование роли цикла в поддержании ритмичности.

Распространение видов [ править ]

Drosophila melanogaster дикого типа .

Ген цикла , обнаруженный у Drosophila melanogaster, имеет множество ортологов среди эукариот, включая других представителей рода Drosophila , комаров , различных недиптиранных насекомых , членистоногих , не являющихся насекомыми , людей и других млекопитающих . У других представителей Drosophila функциональные ортологи гена цикла D. melanogaster могут быть обнаружены либо в хромосоме 3, либо в областях прикрепления каркаса / матрикса . В каждом случае ортологи сохраняют функциональные домены PAS., функция передачи сигнала и активность фактора транскрипции. Другие не-членистоногие, содержащие функциональный ортолог цикла Drosophila ARNTL и ARNTL2, включают людей, домашних мышей , домашних цыплят и рыбок данио . Большинство позвоночных существ сохраняют функционально и структурно схожий белок. Однако, в отличие от двукрылых, у этих животных есть два разных ортолога гена цикла, скорее всего, вызванные событием дупликации гена . [17] Как и CYCLE, белки ARNTL имеют основную спираль-петлю-спираль и домен PAS, содержащий факторы транскрипции, ответственные за ауторегуляторные петли отрицательной обратной связи трансляции транскрипции (см. выше), которые отвечают за генерацию молекулярных циркадных ритмов . [18] Для более полного списка гомологов ARNTL посетите статью о распределении видов ARNTL .

Циклоолефинов найденный ген в моли Sesamia nonagrioides , или широко известный как кукурузный мотылек средиземноморского, был клонирован в недавнем исследовании; было обнаружено, что этот SnCYC содержит 667 аминокислот. Дальнейший структурный анализ показал, что он также содержит домен BCTR на своем С-конце в дополнение к обычным доменам, обнаруженным в CYC дрозофилы . Исследователи обнаружили, что мРНК экспрессии Sncyc была ритмичной в циклах длинного дня (16L: 8D), постоянной темноты и короткого дня (10L: 14D) после изучения паттернов ее экспрессии в мозге личинок. Кроме того, было обнаружено, что фотопериодические условия влияют на паттерны экспрессии и / или амплитуды этого гена. В Sesamia nonagrioides , это Sncycген связан с диапаузой. Это связано с тем, что в условиях короткого дня (в условиях диапаузы) фотопериодический сигнал изменяет накопление мРНК. Однако, в Drosophila , этот ген не колеблется или изменения паттернов экспрессии в ответ на фотопериод, следовательно , предполагая , что этот вид может быть полезным при дальнейшем изучении молекулярно - контроля циркадных и фотопериодических часов у насекомых. [19]

Мутации [ править ]

Есть в настоящее время 19 известных аллелей из CYC найдены в дрозофилы , и большинство из них были мутагенезу и разработаны исследователями в лаборатории.

Цикл 01 [ править ]

Cyc 01, также известный как cyc 0, является рецессивным нулевым мутантным аллелем. Это означает, что дрозофила с двумя копиями мутанта cyc 01 не продуцирует функциональный белок CYCLE. В результате дрозофила проявляет активность аритмической и не может увлекать к любому светло-темного циклу. Мутанты Cyc 01 показали непропорционально большой возврат сна и умерли после 10 часов лишения сна , хотя они были более устойчивы, чем другие мутанты часового типа, к различным стрессорам. В отличие от других часовых мутантов, cyc 01мухи показали сниженную экспрессию генов теплового шока после недосыпания. Однако активация генов теплового шока перед лишением сна спасла мух cyc 01 от его летального воздействия. [20]

Цикл 02 [ править ]

Cyc 02 - рецессивный мутант, характеризующийся серьезным снижением уровня белка PER . В каждом случае мутация была результатом бессмысленной мутации в области, кодирующей PAS, обнаруженной в 1999 году после прямого скрининга мутантов этилметансульфоната . Как в условиях светлой темноты, так и в условиях постоянной темноты мутант cyc 02 был аритмичен и почти постоянно активен. [21] Оба циклоолефинов 01 и циклоолефины 02 мутанты были идентифицированы с помощью одной и той же команды. [22]

Цикл Δ [ править ]

Сус Δ мутация является доминантно-негативной мутацией , которая блокирует способность ЦИКЛ-CLOCK комплексов от активации Е-бокс зависимой транскрипции из Безвременья . Мутация является результатом делеции от 15 до 17 пар оснований из гена cyc . [23]

Cyc G4677 [ править ]

Сус G4677 мутантный штамм доступен из Блумингтон Drosophila Stock Center в Университете штата Индиана . Циклоолефинов G4677 мутантный штамм является результатом p- транспозируемого элемента вставки. Информация о фенотипе в открытом доступе отсутствует.

Известно еще пятнадцать мутантных аллелей, но они реже исследуются.

См. Также [ править ]

  • Хронобиология
  • BMAL1
  • ARNTL
  • ЧАСЫ
  • Осциллирующий ген
  • Период (PER)
  • Вневременной (TIM)

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Цикл цикла [Drosophila melanogaster (плодовая муха)]» . ген cyc cyle . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 10 апреля 2013 года .
  2. ^ «Стенограмма: cyc-RA FBtr0074924» . cyc-RA FBtr0074924 . Ensembl . Проверено 10 апреля 2013 года .
  3. ^ a b "Dmel / cyc" . Отчет о генах FlyBase: Dmel / cyc . Американское генетическое общество.| accessdate = 10 апреля 2013 г.
  4. ^ a b c d e f g Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (май 1998 г.). «CYCLE - это второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода дрозофилы и вне времени». Cell . 93 (5): 805–14. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81441-5 . PMID 9630224 . S2CID 18175560 .  
  5. Перейти ↑ Maurer C, Hung HC, Weber F (май 2009 г.). «Цитоплазматическое взаимодействие с CYCLE способствует посттрансляционному процессингу циркадного белка CLOCK» . Письма FEBS . 583 (10): 1561–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.04.013 . PMID 19376119 . S2CID 22109253 .  
  6. ^ Дарлингтон Т.К., Вейджер-Смит К., Цериани М.Ф., Стакнис Д., Гекакис Н., Стивс Т.Д., Вайц С.Дж., Такахаши Дж.С., Кей С.А. (июнь 1998 г.). «Замыкание циркадной петли: CLOCK-индуцированная транскрипция собственных ингибиторов per and tim». Наука . 280 (5369): 1599–603. DOI : 10.1126 / science.280.5369.1599 . PMID 9616122 . 
  7. ^ Мацумото А, Ukai-Tadenuma М, Ямада Р.Г., Houl Дж, Uno КД, Kasukawa Т, Dauwalder В, Ито TQ, Такахаши К, Р Уеда, Хардин ПЭ, Танимура Т, Уеда HR (июль 2007 г.). «Стратегия функциональной геномики показывает, что заводной апельсин является регулятором транскрипции в циркадных часах дрозофилы» . Гены и развитие . 21 (13): 1687–700. DOI : 10,1101 / gad.1552207 . PMC 1899476 . PMID 17578908 .  
  8. ^ Kadener S, Stoleru D, McDonald M, Nawathean P, Rosbash M (июль 2007). «Заводной апельсин - репрессор транскрипции и новый компонент циркадного ритма дрозофилы» . Гены и развитие . 21 (13): 1675–86. DOI : 10,1101 / gad.1552607 . PMC 1899475 . PMID 17578907 .  
  9. ^ a b c Хендрикс Дж. К., Лу С., Кумэ К., Инь Дж. К., Ян З., Сегал А. (февраль 2003 г.). «Гендерный диморфизм в роли цикла (BMAL1) в покое, регуляции покоя и долголетии у Drosophila melanogaster». Журнал биологических ритмов . 18 (1): 12–25. DOI : 10.1177 / 0748730402239673 . PMID 12568241 . S2CID 28623928 .  
  10. ^ Шоу PJ, Тонони G, Гринспен RJ, Robinson DF (май 2002). «Гены реакции на стресс защищают дрозофилы от летальных последствий недосыпания». Природа . 417 (6886): 287–91. DOI : 10.1038 / 417287a . PMID 12015603 . S2CID 4401472 .  
  11. ↑ Кондратова А.А., Кондратов Р.В. (март 2012). «Циркадные часы и патология стареющего мозга» . Обзоры природы. Неврология . 13 (5): 325–35. DOI : 10.1038 / nrn3208 . PMC 3718301 . PMID 22395806 .  
  12. ^ Кини переменного тока, Duboué Е.Р., Макдональд Д. М., Дус М, Suh Г.С., Уоделл S, J Blau (июль 2010 г.). «Часы и цикл ограничивают потерю сна, вызванную голоданием у дрозофилы» . Текущая биология . 20 (13): 1209–15. DOI : 10.1016 / j.cub.2010.05.029 . PMC 2929698 . PMID 20541409 .  
  13. ^ Allada R, Белый NE, поэтому WV, Hall JC, Rosbash M (май 1998). «Мутантный гомолог часов млекопитающих дрозофилы нарушает циркадные ритмы и транскрипцию периода и времени». Cell . 93 (5): 791–804. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81440-3 . PMID 9630223 . S2CID 1779880 .  
  14. ^ Ракшит K, N Кришнан, Гузик Е.М., Pyza E, Giebultowicz JM (февраль 2012). «Влияние старения на молекулярные циркадные колебания у дрозофилы» . Международная хронобиология . 29 (1): 5–14. DOI : 10.3109 / 07420528.2011.635237 . PMC 3265550 . PMID 22217096 .  
  15. ^ Collins B, Kane EA, Reeves DC, Akabas MH, Blau J (май 2012). «Баланс активности между LN (v) s и глутаматергическими нейронами дорсальных часов способствует устойчивым циркадным ритмам у дрозофилы» . Нейрон . 74 (4): 706–18. DOI : 10.1016 / j.neuron.2012.02.034 . PMC 3361687 . PMID 22632728 .  
  16. ^ Linford NJ, Chan TP, Pletcher SD (2012). «Изменение структуры сна у Drosophila посредством вкусового восприятия и качества питания» . PLOS Genetics . 8 (5): e1002668. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002668 . PMC 3342939 . PMID 22570630 .  
  17. ↑ Ван Х (май 2009 г.). «Сравнительный геномный анализ генов костистых рыб bmal». Genetica . 136 (1): 149–61. DOI : 10.1007 / s10709-008-9328-9 . PMID 18850331 . S2CID 9272820 .  
  18. ^ "Ген ARNTL" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 9 апреля 2013 года .
  19. ^ Kontogiannatos D, Gkouvitsas T, Kourti A (март 2017). «Экспрессия цикла часового гена имеет ритмичный паттерн и зависит от фотопериода у моли Sesamia nonagrioides». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B, Биохимия и молекулярная биология . 208–209: 1–6. DOI : 10.1016 / j.cbpb.2017.03.003 . PMID 28363845 . 
  20. ^ Шоу PJ, Тонони G, Гринспен RJ, Robinson DF (май 2002). «Гены реакции на стресс защищают дрозофилы от летальных последствий недосыпания». Природа . 417 (6886): 287–91. DOI : 10.1038 / 417287a . PMID 12015603 . S2CID 4401472 .  
  21. ^ Helfrich-Ферстер C (март 2005). «Нейробиология циркадных часов плодовой мухи». Гены, мозг и поведение . 4 (2): 65–76. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2004.00092.x . PMID 15720403 . S2CID 26099539 .  
  22. ^ Парк JH, Helfrich-Ферстер C, Ли G, Лю L, M Rosbash, Hall JC (март 2000). «Дифференциальная регуляция выхода циркадных ритмоводителей отдельными генами часов у дрозофилы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (7): 3608–13. DOI : 10.1073 / pnas.070036197 . PMC 16287 . PMID 10725392 .  
  23. ^ Tanoue S, P Кришнан, Кришнан B, Сушильная SE, Хардин PE (апрель 2004). «Циркадные часы в нейронах антенн необходимы и достаточны для обонятельных ритмов у дрозофилы». Текущая биология . 14 (8): 638–49. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.04.009 . PMID 15084278 . S2CID 12041977 .