Примеры и точка зрения в этой статье могут не отражать мировоззрение предмета . ( Сентябрь 2015 г. ) |
Ингибиторы ЦОГ-2 представляют собой тип нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые непосредственно воздействуют на циклооксигеназу-2, ЦОГ-2 , фермент , ответственный за воспаление и боль . Селективное воздействие на ЦОГ-2 снижает риск пептической язвы и является основной особенностью целекоксиба , рофекоксиба и других представителей этого класса препаратов. [1]
После того, как несколько препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, были одобрены для продажи, данные клинических испытаний показали, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают значительное увеличение частоты сердечных приступов и инсультов, при этом некоторые препараты в этом классе имеют больший риск, чем другие. Рофекоксиб (продается под торговой маркой Vioxx ) был снят с рынка в 2004 году из-за этих опасений, в то время как целекоксиб (продается под торговой маркой Celebrex ) и традиционные НПВП получили предупреждения на своих этикетках. Многие ингибиторы ЦОГ-2 были удалены с рынка США. По состоянию на декабрь 2011 года только целебрекс (генерическое название целекоксиб) все еще доступен для покупки в Соединенных Штатах. В Европейском союзе целекоксиб, парекоксиб и эторикоксиббыл одобрен для использования Европейским агентством по лекарственным средствам . [2]
Некоторые ингибиторы ЦОГ-2 используются в разовой дозе для снятия боли после операции. [3] [4]
Эторикоксиб выглядит так же хорошо, если не лучше, чем другие обезболивающие. [5] Целекоксиб столь же полезен, как ибупрофен . [6]
НПВП часто используются при лечении острых приступов подагры . Ингибиторы ЦОГ-2 действуют так же, как и неселективные НПВП. [7] Их не сравнивали с другими вариантами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды. [7] [8]
ЦОГ-2, по-видимому, связан с раком и аномальными новообразованиями в кишечном тракте. Было показано, что ингибиторы ЦОГ уменьшают возникновение рака и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел некоторые исследования ЦОГ-2 и рака. [9] FDA одобрило Целебрекс для лечения семейного аденоматозного полипоза (САП). [10] Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время изучаются при раке молочной железы [11] и, по-видимому, являются полезными. [12]
Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны в подавлении воспалительных нейродегенеративных путей при психических заболеваниях, что дает положительные результаты в исследованиях большого депрессивного расстройства, а также шизофрении . [13]
Ингибирование ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительной и обезболивающей функции селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Тем не менее, что касается перспективы этого препарата для терапии поздних стадий рака, неясно, играет ли ингибирование ЦОГ-2 доминирующую роль, и это стало спорным и интенсивно исследуемым вопросом. В последние годы было обнаружено несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо ЦОГ-2), которые, по-видимому, важны для опосредования противоопухолевых эффектов целекоксиба в отсутствие ЦОГ-2. [14] Более того, недавнее исследование различных злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может ингибировать рост этих клеток, хотя некоторые из этих раковых клеток даже не содержат ЦОГ-2. [15]
Дополнительным подтверждением идеи о том, что другие мишени помимо ЦОГ-2 важны для противоракового действия целекоксиба, стали исследования с химически модифицированными версиями целекоксиба. Было создано несколько десятков аналогов целекоксиба с небольшими изменениями в их химической структуре . [16] Некоторые из этих аналогов сохраняли ингибирующую активность ЦОГ-2, тогда как многие другие — нет. Однако когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в клеточной культуре , оказалось, что противоопухолевая активность совершенно не зависит от того, может ли соответствующее соединение ингибировать ЦОГ-2, что свидетельствует о том, что ингибирование ЦОГ-2 2 не требуется для противораковых эффектов. [16] [17]Одно из этих соединений, 2,5-диметил-целекоксиб, у которого полностью отсутствует способность ингибировать ЦОГ-2, на самом деле оказалось более сильным противоопухолевым действием, чем сам целекоксиб [18] , и этот противораковый эффект также можно было подтвердить в сильнодействующих лекарствах. резистентных опухолевых клеток [19] и в различных моделях опухолей животных. [20] [21]
Анализ данных клинических испытаний выявил значительное увеличение частоты сосудистых событий при применении ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с плацебо; «сосудистые события» представляют собой нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или сердечный приступ, нефатальный инсульт и смерть от сосудистого события, такого как ИМ или инсульт. [22] [23] Эти результаты привели к тому, что компания Merck добровольно отозвала рофекоксиб с рынка в сентябре 2004 г., а регулирующие органы наложили на этикетку целекоксиба предупреждение в рамке. [22] Также было обнаружено, что традиционные НПВП имеют сердечно-сосудистые риски, что приводит к аналогичным предупреждениям в рамке. [22]
Причина сердечно-сосудистых проблем стала и остается предметом интенсивных исследований. [24] По состоянию на 2012 год результаты сходятся на гипотезе о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, скорее всего, связаны с ингибированием ЦОГ-2 в кровеносных сосудах , что приводит к снижению в них продукции простациклина . Простациклин обычно предотвращает агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов , поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию тромбов и повышению артериального давления. [24]
Фермент ЦОГ-2 был открыт в 1988 году Дэниелом Симмонсом, исследователем из Университета имени Бригама Янга . [25] Ген СОХ-2 мыши был клонирован ученым из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харви Хершманом, результаты которого были опубликованы в 1991 году. [26]
Фундаментальное исследование, приведшее к открытию ингибиторов ЦОГ-2, было предметом как минимум двух судебных процессов. Университет Бригама Янга подал в суд на Pfizer , заявив о нарушении контракта, связанного с отношениями УБЯ с компанией во время работы Симмонса. [27] [28] В апреле 2012 года было достигнуто соглашение, по которому Pfizer согласилась выплатить 450 миллионов долларов. [29] [30] Другое судебное разбирательство основано на патенте США. № 6,048,850 [31] , принадлежащий Университету Рочестера , в котором заявлен способ лечения боли, не вызывающий желудочно-кишечного расстройства, путем селективного ингибирования ЦОГ-2. Когда патент был выдан, университет подал в суд на Searle (позже Pfizer) по делу под названиемРочестерский университет против GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Федеральный округ, 2004 г.). В 2004 году суд вынес решение в пользу Серла, постановив, по сути, что университет заявил о методе, требующем, но не предоставившего письменного описания, соединения, которое может ингибировать ЦОГ-2, и поэтому патент был недействителен. [32] [33]
В ходе поиска специфического ингибитора негативных эффектов простагландинов , который избавлял бы от положительных эффектов, было обнаружено, что простагландины действительно можно разделить на два основных класса, которые можно условно рассматривать как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины». , по строению конкретного фермента, участвующего в их биосинтезе , циклооксигеназы .
Простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-I , или ЦОГ-1, отвечают за поддержание и защиту желудочно- кишечного тракта , а простагландины, в синтезе которых участвует фермент циклооксигеназа-II, или ЦОГ-2, ответственны за воспаление и боль.
Существующие нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) различаются по своей относительной специфичности в отношении ЦОГ-2 и ЦОГ-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты ЦОГ-2 и ЦОГ-1, другие НПВП обладают частичной специфичностью к ЦОГ-2, особенно мелоксикам ( Мобик ). Аспирин в ≈170 раз сильнее ингибирует ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. [34] Исследования мелоксикама в дозе 7,5 мг в день в течение 23 дней выявили уровень повреждения желудка, аналогичный таковому при приеме плацебо , а при приеме мелоксикама в дозе 15 мг в день уровень повреждения ниже, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все же может вызывать некоторые язвенные осложнения.
Вальдекоксиб и рофекоксиб были примерно в 300 раз более эффективны в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, но слишком токсичны для сердца, что предполагает возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и обещает быть благом для тех, кто ранее испытывали побочные эффекты или имели сопутствующие заболевания , которые могли привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз сильнее ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, а эторикоксиб в 106 раз сильнее.
В период с 1996 по 2009 год Скотт Рубен якобы проводил клинические исследования по использованию ингибиторов ЦОГ-2, часто в сочетании с габапентином или прегабалином , для профилактики и лечения послеоперационной боли , исследование, которое, как было установлено в 2009 году, было сфальсифицировано. Рубен признал себя виновным, заплатил штрафы и отсидел шесть месяцев в тюрьме, а также лишился медицинской лицензии. [35] Проведенный в 2009 году обзор мета-статей, используемых в доказательной медицине , показал, что хотя некоторые обзоры перестали быть действительными после удаления исследований Рубена, выводы в большинстве из них остались неизменными. [36] Обзор показал, что ключевыми утверждениями Рубена, которые необходимо было пересмотреть, были «отсутствие пагубного воздействия коксибов на заживление костей после операции на позвоночнике, благоприятный долгосрочный результат после упреждающего введения коксибов, включая предположительное снижение частоты хронической боли. после операции, а также анальгетическую эффективность кеторолака или клонидина при добавлении к местным анестетикам для внутривенной регионарной анестезии ». [36] [37]
Целебрекс (и другие торговые марки целекоксиба) был представлен в 1999 году и быстро стал наиболее часто назначаемым новым препаратом в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года его продажи в США превысили 100 миллионов рецептов в год на сумму 3 миллиарда долларов и продолжали расти. Продажи одного только целебрекса достигли 3,1 миллиарда долларов в 2001 году. Испанское исследование показало, что в период с января 2000 года по июнь 2001 года 7% назначений НПВП и 29% расходов на НПВП приходилось на ингибиторы ЦОГ-2. За период исследования доля ингибиторов ЦОГ-2 увеличилась с 10,03% от общего количества НПВП, назначаемых врачами-специалистами, до 29,79% и с 1,52% до 10,78% от общего количества НПВП, назначаемых врачами первичной медико -санитарной помощи.(98,23% НПВП и 94,61% ингибиторов ЦОГ-2 были назначены лечащими врачами). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВП, но первым и вторым по стоимости соответственно; для врачей первичной медико-санитарной помощи они были девятым и двенадцатым наиболее часто назначаемым НПВП и первым и четвертым по стоимости.
Усилия по продажам и маркетингу были поддержаны двумя крупными испытаниями: долгосрочным исследованием безопасности целекоксиба при артрите [38] (CLASS) в JAMA и исследованием Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). [39] Позднее было доказано, что исследование VIGOR было основано на ошибочных данных, и в конечном итоге Vioxx был отозван с рынка. [40]
Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «которое представляло собой создание препарата Merck рофекоксиб (Vioxx)» [40] , было в центре споров об этичности медицинских журналов. В исследовании VIGOR более 8000 пациентов были рандомизированы для получения либо напроксена, либо рофекоксиба (Vioxx). Оба исследования пришли к выводу, что ЦОГ-2-специфические НПВП были связаны со значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследовании CLASS, в котором целебрекс 800 мг/сут сравнивали с ибупрофеном 2400 мг/сут и диклофенаком 150 мг/сут при остеоартрите или ревматоидном артрите в течение шести месяцев, целебрекс ассоциировался со значительно меньшим числом осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, р ).= 0,04), без существенной разницы в частоте сердечно- сосудистых событий у пациентов, не принимавших аспирин для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний .
Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 г. в New England Journal of Medicine [41] . Бомбардье и его исследовательская группа утверждали, что у пациентов, принимавших рофекоксиб (0,4%), по сравнению с теми, кто принимал напроксен (0,1%), наблюдалось увеличение частоты инфаркта миокарда. )» и «у пациентов, получавших напроксен, наблюдался 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших рофекоксиб», что является «чудесным результатом для Merck», который «способствовал огромным продажам рофекоксиба». [40] Ученые Merck неправильно интерпретировали открытие как защитный эффект напроксена, заявив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь связана» с этим защитным эффектом. [42] В сентябре 2001 г.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США(FDA) направило генеральному директору Merck письмо с предупреждением, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания не учитывает тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось четырех-пятикратное увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, получавшими Vioxx. на нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) сравнения Напросин (напроксен)». [43] Это привело к введению в апреле 2002 г. предупреждений на этикетке Vioxx о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (сердечный приступ и инсульт). К 2005 году Медицинский журнал Новой Англии опубликовал редакционную статью, в которой обвинял Bombardier et al. преднамеренного сокрытия данных. [44]
Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, утверждала, что исследование VIGOR показало, что Vioxx в дозе 50 мг/день имеет преимущества перед напроксеном при ревматоидном артрите, в частности, Vioxx снижает риск симптоматических язв и клинических проявлений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ( перфорации , непроходимости и кровотечения ). ) на 54%, до 1,4% с 3%, риск развития осложненных событий верхних отделов желудочно -кишечного тракта (осложненные перфорации, непроходимости и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ) на 57%, риск кровотечения из любого отдела желудочно-кишечного тракта на 62%. . Огромный маркетингусилия, основанные на этих публикациях; По данным IMS Health , в 2000 году Vioxx был самым рекламируемым лекарством, отпускаемым по рецепту, а Celebrex — седьмым .
Небольшие опухоли симпатической нервной системы ( нейробластома ), по-видимому, имеют аномальные уровни экспрессии ЦОГ-2. [45] В этих исследованиях сообщается, что избыточная экспрессия фермента ЦОГ-2 оказывает неблагоприятное воздействие на супрессор опухоли р53 . p53 представляет собой фактор транскрипции апоптоза, обычно обнаруживаемый в цитозоле . Когда клеточная ДНК повреждена и не подлежит восстановлению, р53 транспортируется в ядро , где он способствует опосредованному р53 апоптозу. [46] Два метаболита ЦОГ-2, простагландин А2(PGA2) и A1 (PGA1), когда они присутствуют в больших количествах, связываются с p53 в цитозоле и подавляют его способность проникать в ядро. Это по существу изолирует p53 в цитозоле и предотвращает апоптоз. [46] Коксибы, такие как Целебрекс (целекоксиб), избирательно ингибируя сверхэкспрессию ЦОГ-2, позволяют р53 работать должным образом. Функциональный p53 позволяет поврежденным ДНК клеткам нейробластомы совершить самоубийство посредством апоптоза, останавливая рост опухоли.
Повышающая регуляция ЦОГ-2 также была связана с фосфорилированием и активацией убиквитинлигазы Е3 HDM2 , белка , который опосредует лигирование р53 и разрушение метки посредством убиквитинирования . [46] Механизм этой гиперактивности нейробластомы HDM2 неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro использование ингибиторов ЦОГ-2 снижает уровень активного HDM2, обнаруживаемого в клетках нейробластомы. Точный процесс того, как ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, но это опосредованное снижение уровня концентрации активного HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором ЦОГ-2 восстановленная функция p53 позволяет поврежденным ДНК клеткам нейробластомы совершить самоубийство посредством апоптоза, уменьшая размер роста опухоли. [46]
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются конкурентными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, который опосредует биоконверсию арахидоновой кислоты в воспалительные простагландины (ПГ).
|journal=
( помощь )