Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Циклопентеноновые простагландины представляют собой подмножество простагландинов (PG) или простаноидов (см. Эйкозаноид # классические эйкозаноиды и эйкозаноид # неклассические эйкозаноиды ), которые содержат 15-дезокси-Δ12,14-простагландин J2 (15-d-Δ12,14-PGJ-2), Δ PGJ2 и PGJ2 как его наиболее выдающиеся члены, но также включают PGA2, PGA1 и, хотя не классифицируются как таковые, другие PG. 15-d-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2 и PGJ2 имеют общий мононенасыщенный циклопентенонструктура, а также набор аналогичных биологических активностей, включая способность подавлять воспалительные реакции и рост, а также выживание клеток, особенно злокачественного или неврологического происхождения. Следовательно, эти три циклопентенон-PG и два эпоксиизопростана предполагается использовать в качестве моделей для разработки новых противовоспалительных и противораковых препаратов. Простагландины циклопенентона структурно и функционально связаны с подгруппой изопростанов, а именно с двумя изопростанами циклопентенона , 5,6-эпоксиизопростаном E2 и 5,6-эпоксизопростаном A2 .

Биохимия [ править ]

В клетках ЦОГ-1 и ЦОГ-2 метаболизируют арахидоновую кислоту до PGH2, который затем превращается в PGE2 одним из трех изоферментов , PTGES , PTGES2 и PTGES3 или, альтернативно, в PGD2 одним из двух ферментов, глутатион- независимым синтаза, называемая простагландин D2-синтазой липокалинового типа (PTGDS или L-PGDS), и глутатион-зависимый гематопоэтический H- PGDS или PTGDS2; СОХ также усваивает дигомо-гамма-линоленовой кислоты в PGH1 , которые метаболизируются одним из трех PTGES isomzymes до PGE1(см. Эйкозаноид # Простаноидные пути ). PGE2, PGE1 и PGD2 подвергаются реакции дегидратации PGA2, PGA1 и PGJ2 соответственно. Конверсии PGD2 образуют наиболее изученные PG циклопентенона. Эти преобразования выглядят следующим образом: [1] [2] [3]

  • PGD2 представляет собой метаболит арахидоновой кислоты из 20 атомов углерода с двойными связями между атомами углерода 5,6 и 13,14, связь углерод-углерод между атомами углерода 8 и 12 (которая устанавливает его циклопентаноновое кольцо), гидроксильные остатки, присоединенные к атомам углерода 9 и 15, и остаток кетола (то есть кислород, связанный двойной связью с углеродом), присоединенный к углероду 11. PGD2 подвергается спонтанной (т.е. неферментативной) реакции дегидратации (то есть удалению двух атомов водорода и одного атома кислорода [например, H 2O]) через его область 9-гидроксил-углерод 10 с образованием новой двойной связи 9,10, чтобы стать PGJ2, имеющим циклопентеноновое кольцо (т.е. кольцо содержит одну двойную связь), заменяющее циклопентаноновое кольцо (т.е. кольцо не имеет двойных связей) PGD2. Таким образом, углерод 9 становится химически активным в качестве электрофильного центра.
  • PGJ2 подвергается реакции спонтанной изомеризации, в которой двойная связь углерода 13,14 смещается в положение углерода 12,13, чтобы стать Δ12-PGJ2 со вторым центром электрофильного центра, установленным на углероде 13.
  • Δ12-PGJ2 подвергается спонтанной реакции дегидратации в своей области 15-гидроксил-углерод 14 с образованием новой двойной связи между атомами углерода 14 и 15, превращаясь, таким образом, в 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 с сохраненными электрофильными участками при атомах углерода 9 и 13. Углерод 9 является более электрофильным, чем углерод 13, и поэтому более активен, чем углерод 9, в образовании ковалентных связей с другими молекулами.

PGE2 и PGE1 - это 20 углеродных метаболитов арахидоновой кислоты и дигомо-γ-линоленовой кислоты.соответственно, с двойной связью между атомами углерода 13 и 14, связью углерод-углерод между атомами углерода 8 и 12 (которая устанавливает их циклопентаноновую структуру), гидроксильными остатками при атомах углерода 11 и 15 и остатком кетола при атоме углерода 9. Они различаются по что PGE2 имеет, в то время как PGE1 не имеет, двойную связь между атомами углерода 5 и 6. Оба PG претерпевают реакцию дегидратации через свои области 11-гидроксил-углерод 10 с образованием новой двойной связи между атомами углерода 10 и 11, превращаясь в PGA2 и PGA1 соответственно , с циклопененоновым кольцом, заменяющим циклопентаононовые кольца или их предшественники, и недавно установленный электрофильный сайт у углерода 11. Этот электрофильный сайт, вероятно, менее электрофильный, чем сайты углерода 9 Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12-PGJ2 [2]

В циклопентенон структуры PGA2, PGA1, PGJ2, & Dgr ; 12-PGJ2 и 15-D-Δ12,14-PGJ2 обладают альфа, бета-ненасыщенные карбонильные группы (см карбонильная группа # а, р-непредельных карбонильных соединений ) , которые служат для установления максимума уровни химической реактивности по соседним атомам углерода 9, 11 и / или 13. Эти атомы углерода являются электрофилами, которые легко образуют ковалентные связи , действуя в качестве акцепторов в реакциях Михаэля с образованием ковалентных связей с открытыми нуклеофильными участками, особенно с остатками тиола , в различных белках.. Реакция инактивирует или снижает активность различных функционально важных белков-мишеней и является одним из механизмов, посредством которого циклопентеноновые PG влияют на функцию клетки. [1] [2] [4]

Все реакции, которым подвергаются указанные выше PG, происходят спонтанно (т.е. не зависят от ферментов) в водной среде. Эта биохимия устанавливает очень важные ограничения на изучение PG циклопентенона и, в меньшей степени, на PGE2, PGE1 и PGD2: а) обнаружение PG циклопентенона в тканях может и часто отражало их образование во время подготовки ткани; б) обнаружение PGE2, PGE1 и PGD2 в тканях может быть недооценено из-за потерь из-за их превращения в циклопентеноновые PG; в)активности PGJ2, как изучено in vitro или in vivo, могут отражать его превращение в Δ12-PGJ2 или 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, активность Δ12-PGJ2 может отражать его превращение в 15-дезокси-Δ12,14- PGJ2 и таковые из PGE2, PGE1 или PGD2 могут отражать их превращение в любой из циклопентеноновых PG; и г) присоединение этих соединений, как и в других реакциях Майкла, обратимо и, следовательно, может быть недооценено или остаться незамеченным в исследованиях. [1] [2]

Механизмы действия [ править ]

Рецепторы, сопряженные с G-белком [ править ]

Циклопентеноновые PG серии PGJ2 связываются и активируют рецептор , связанный с G-белком, рецептор простагландина DP2 , при этом 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 и PDJ2 проявляют активность, сравнимую с PGD2 (т.е. константы равновесия Ki ~ 20-45 наномоль) и Δ12-PGJ2 имеет в 10 раз меньшую активность, по крайней мере, в отношении рецептора DP2 мыши. [5] [6] Эти PGJ2 также связывают и активируют второй рецептор, связанный с G-белком, рецептор простагландина DP1 , но для этого требуются высокие концентрации; эта активация не считается физиологической. [6] DP2 и DP1 представляют собой рецепторы , связанные с G-белком , при этом рецептор DP2 связан с субъединицей Gi альфа.-зависимое снижение клеточных уровней цАМФ и вызывающее потенцирование клеточного повреждения в культурах нервной ткани и с рецептором DP1, связанным с альфа-субъединицей Gs, -зависимое повышение клеточных уровней цАМФ и подавление клеточного повреждения в культурах нервной ткани. [6]

Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом [ править ]

PGD2, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 активируют фактор транскрипции , PPARγ , причем 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 является наиболее сильным из четырех PG. [7] Соответственно, дальнейшие исследования были сосредоточены на 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. Этот PG напрямую связывается и активирует PPARγ, тем самым вызывая транскрипцию генов, содержащих элемент ответа PPARγ . Вследствие этого действия 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 заставляет клетки задействовать путь запрограммированной гибели клеток, называемый параптозом , формой самоубийства клеток, которая отличается от апоптоза.за счет вакуолизации цитоплазмы и набухания митохондрий, а не пузырей плазматической мембраны, конденсации и фрагментации ядер и апоптозных телец. Активация 15-дезокси-Δ12,14-PGG2 PPARγ и индукция параптоза ответственны за ингибирование роста культивируемых человеческих линий груди, толстой кишки, простаты и, возможно, других линий раковых клеток. [2] [4] Исследования показали, что противовоспалительное действие простагландинов циклопенентона практически не зависит от их способности активировать PPARγ. [8]

Ковалентная модификация белков [ править ]

В электрофильные центры в циклопентенона кольце cylopentenone PGs образуют ковалентные связи с открытыми нуклеофильными центрами, в первую очередь атом серы в тиоловых остатков цистеина остатков. Протеомический анализ выявил 368 белков, ковалентно модифицированных 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2; они включают многочисленные плазматические мембраны , клеточные сигналы, гликолитический фермент, цитоскелет и шапероны (белки) . [9] Это приводит к добавлению PG к белку путем добавления Майклареакции и важные модификации активности целевых белков, которые выполняют ключевые функции в клетках. 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 проявляет наибольшую реактивность и был предметом этих исследований. Протеомные исследования показывают, что PGJ образуют аддукты с более чем 358 белками. [9] Это образование аддукта было изучено с несколькими функционально и / или клинически важными белками, такими как:

  • Субъединица IKK-β киназы IκB : IκB служит для удержания NFκB в цитоплазме клетки, тем самым препятствуя его проникновению в ядро ​​и действуя как фактор транскрипции (см. Киназа IkB ) для индукции транскрипции генов, многие из которых способствуют регулированию воспалительных реакций. . [1] 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукт с субъединицей IKK-β киназы IκB, тем самым ингибируя активность киназ, тем самым способствуя проникновению NFκB в ядро ​​и стимулируя транскрипцию более чем 15O белков, многие из которых регулируют воспалительные реакции. Чистый эффект этого ингибирования заключается в подавлении и / или устранении воспаления. [1] [10] [11]
  • KEAP1 : цитозольный KEAP1 способствует расщеплению Nrf2 протеасомами, тем самым препятствуя проникновению этого фактора транскрипции в ядро ​​и стимулируя транскрипцию множества генов различных антиоксидантных белков, таких как HMOX1, который кодирует образующий моноксид углерода и противовоспалительный белок, HO-1 (см. Моноксид углерода # Источники и Моноксид углерода # Нормальная физиология человека ). 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукты с цистеинами 273 и 288 KEAP1, тем самым блокируя его способность подавлять активацию индукции антиоксидантных белков Nrf2. [1] [11]Способность циклопентеноновых простагландинов способствовать транскрипции Nrf2-зависимых генов, по-видимому, имеет решающее значение для их противовоспалительного действия. [8]
  • eIF4A : eIF4A - это РНК-геликаза, необходимая для трансляции белков . 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует аддукт с цистеином 264 в eIF4A для ингибирования трансляции белка и вызывает TRAF2 , внутриклеточный сигнальный белок, необходимый для клеточно-стимулирующего действия провоспалительного цитокина , TNFα , для секвестрации в гранулах клеточного стресса. . Ингибирование трансляции белка может запускать запрограммированные реакции клеточной смерти, в то время как секвестрация TRAF2 может подавлять воспалительные реакции. PGA1 имеет сходные, хотя и менее сильные эффекты на трансляцию белка и секвестрацию TRAF2 и, следовательно, может также образовывать аддукт с eIF4a и тем самым инактивировать его. [1][12]
  • UCHL1 : PGA1, Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образуют аддукты с UCHL1 (убиквитин карбоксиконцевая гидролаза L1), белком, который, как обнаружено, откладывается в виде агрегатов в патологически пораженных тканях болезни Паркинсона а также другие нейродегенеративные заболевания . В дальнейших исследованиях было обнаружено, что 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 запускает образование агрегатов Uch-L1, и было высказано предположение, что эта реакция может способствовать развитию и / или прогрессированию этих заболеваний. [9] [13]
  • H-Ras : 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 образует ковалентную связь с цистеином 184 на H-ras, тем самым активируя этот сигнальный белок и способствуя пролиферации клеток. [14]
  • Эпоксидгидролаза : 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 ингибирует растворимую эпоксидгидролазу 2 , образуя аддукты с ее каталитическим остатком цистеина (Cys521). Этот эффект блокирует способность гидролазы инактивировать эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET), особенно 14,15-EET. EET вызывают расширение сосудов артерий, в том числе сердца. Блокируя производство 14,15-ETE и, по крайней мере, теоретически других сосудорасширяющих ETE, эпоксидокозапентаеновых кислот и / или эпоксидокозапентаеновых кислот , 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, по-видимому, вызывает расширение коронарных артерий и тем самым защищает от сердечных заболеваний. ишемия и сердечный приступ на модели крысы.[15]

Один или несколько циклопентеноновых простагландинов также регулируют другие сигнальные пути клеток, хотя точный механизм (ы), стоящий за этим, не всегда ясен. Это (они) регулирует сигнализации с помощью: а) ингибирования STAT3 - Янус - киназы пути , чтобы блокировать клеточные про-воспалительные реакции; б) стимуляция путей супрессора передачи сигналов цитокинов 1 , супрессоров передачи сигналов цитокинов 3 и Src гомологии 2 домена протеинфосфатазы 2 для ингибирования действий провоспалительных цитокинов; в) ингибирование активации ERK1 , ERK2 , Akt ипути митоген-активируемых протеинкиназ p38 для ингибирования действий провоспалительных цитокинов и / или дифференцировки клеток-предшественников в провоспалительные дендритные клетки ; d) регулирование клеточного цикла и пролиферации клеток путем стимуляции p21 , cFos , Erg-1 и cMyc или ингибирования N-Myc , Cyclin D1 , Cdk4 и инсулиноподобного фактора роста 1 ; и e) регулирующие агенты, такие как HSP70 , GPR78 , Gadd153, убиквитин B иУбиквитин С, который способствует деградации аномальных белков. [1] [2]

Доклинические исследования [ править ]

Клеточные исследования [ править ]

Действуя путем ингибирования или стимуляции сигнальных путей, указанных в предыдущем разделе, простагландины циклопентенона, в основном 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1, как было показано, ингибируют функцию и / или выживаемость различных провоспалительных, неврологических и других типов клеток. [1] [2] [9] Три простагландина циклопентенона PGJ2 вызывают апоптоз в культивируемых нейронных клетках грызунов посредством механизма, который включает ингибирование пути передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы ; это ингибирование не зависит от их способности активировать PPARγ или их рецептор простагландина DP2. [9] [16]

Исследования на животных [ править ]

15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1 ингибируют воспалительную реакцию и повреждение тканей, которые возникают после экспериментально индуцированного панкреатита ; гломерулонефрит ; артрит ; травмы спинного мозга, головного мозга и легких; травма из-за ишемии сердца, мозга, почек и кишечника; и травма центральной нервной системы, вызванная стрессом. [2]

Нейроны коры головного мозга крысы и клетки нейробластомы человека SH-SY5Y становятся апоптотическими при воздействии на микромолярные уровни 15-d-Δ12,14-PGJ2; этот эффект возникает из-за способности 15-d-Δ12,15-PGJ2 ингибировать фосфоинозитид-3-киназный путь передачи сигналов в клетке. [16] [17] Прямая инъекция 15-d-Δ12,14-PGJ2 в гиппокамп, как было доказано, ухудшает восстановление контекстной памяти у крыс, опять же, очевидно, действуя путем ингибирования фосфоинозитид-3-киназного пути. [16] Основываясь на этих и других исследованиях, было высказано предположение, что избыточное производство простагландинов циклопентенона мозгом способствует повреждению нейронов, наблюдаемому в различных моделях нейродегенеративных заболеваний на грызунах, и, следовательно, может иметь отношение к развитию и / или прогрессированию повреждения нейрона, происходящего в заболевания человека, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [9]

Исследования на людях [ править ]

Было продемонстрировано, что 15d-Δ12,14-PGJ2 и его предшественник PGD2 подавляют рост волос в исследованиях моделей культивирования фолликулярных эксплантатов мыши и человека; Дальнейшие исследования, изучающие содержание этих двух простагланидов в нормальной и лысеющей ткани мышей и людей, выявили участие PGD2 и, в гораздо меньшей степени, 15d-Δ12, Δ14-PGJ2 в развитии облысения по мужскому типу . [18]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b c d e f g h i Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD (2011). «15-дезокси-Δ¹², ¹⁴-простагландин J₂, электрофильный липидный медиатор противовоспалительной и про-разрешающей передачи сигналов». Биохимическая фармакология . 82 (10): 1335–51. DOI : 10.1016 / j.bcp.2011.07.100 . PMID  21843512 .
  2. ^ a b c d e f g h Straus DS, Glass CK (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований . 21 (3): 185–210. DOI : 10.1002 / med.1006.abs , PMID 11301410 . 
  3. ^ Россито М, Ujjan S, Poulat F, Boizet-Bonhoure В (2015). «Множественные роли пути передачи сигналов простагландина D2 в репродукции» . Репродукция (Кембридж, Англия) . 149 (1): R49–58. DOI : 10.1530 / REP-14-0381 . PMID 25269616 . 
  4. ^ а б Шибата Т. (2015). «15-дезокси-Δ¹², ¹⁴-простагландин J₂ как электрофильный медиатор» . Биологические науки, биотехнология и биохимия . 79 (7): 1044–9. DOI : 10.1080 / 09168451.2015.1012149 . PMID 26011133 . 
  5. ^ Хата А.Н., Zent R, Брейер MD, Брейер RM (2003). «Экспрессия и молекулярная фармакология рецептора мыши CRTH2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 306 (2): 463–70. DOI : 10,1124 / jpet.103.050955 . PMID 12721327 . 
  6. ^ a b c Беге П., Кине Б., Барон С., Шалье П., Фонтен Дж. Л., Ласфарг Г. (1989). «[Клинические и фармакокинетические исследования имипенема / циластатина у детей и новорожденных]». Патология-биология . 37 (5): 485–90. PMID 2674874 . 
  7. ^ Forman БМ, Tontonoz Р, Чен Дж, Brun РП, Spiegelman БМ, Эванс Р. М. (1995). «15-дезокси-дельта 12, 14-простагландин J2 является лигандом фактора определения адипоцитов PPAR гамма». Cell . 83 (5): 803–12. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90193-0 . PMID 8521497 . 
  8. ^ a b Фридли O, Freigang S (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2016.07.006 . PMID 27422370 . 
  9. ^ Б с д е е Фигуэйреду-Pereira ME, Corwin C, Бабич J (2016). «Простагландин J2: потенциальная мишень для остановки нейродегенерации, вызванной воспалением» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1363 : 125–37. DOI : 10.1111 / nyas.12987 . PMC 4801700 . PMID 26748744 .  
  10. ^ Росси А, Kapahi Р, Натоли О, Т Такахаши, Чен Y, Карин М, Санторо М. (2000). «Противовоспалительные циклопентеноновые простагландины являются прямыми ингибиторами киназы IkappaB». Природа . 403 (6765): 103–8. DOI : 10.1038 / 47520 . PMID 10638762 . 
  11. ^ a b Wall SB, Oh JY, Diers AR, Landar A (2012). «Окислительная модификация белков: новый механизм передачи сигналов в клетке» . Границы физиологии . 3 : 369. DOI : 10,3389 / fphys.2012.00369 . PMC 3442266 . PMID 23049513 .  
  12. ^ Ким WJ, Ким JH, Jang SK (2007). «Противовоспалительный липидный медиатор 15d-PGJ2 ингибирует трансляцию посредством инактивации eIF4A» . Журнал EMBO . 26 (24): 5020–32. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601920 . PMC 2140107 . PMID 18034160 .  
  13. ^ Koharudin LM, Liu H, Di Maio R, Kodali RB, Graham SH, Gronenborn AM (2010). «Циклопентенон-простагландин-индуцированное развертывание и агрегация UCH-L1, ассоциированного с болезнью Паркинсона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6835–40. DOI : 10.1073 / pnas.1002295107 . PMC 2872412 . PMID 20231490 .  
  14. ^ Олива ДЛ, Перес-Сала D, Кастрилий А, Мартинес N, Каньяд FJ, Bosca л, Рохас JM (2003). «Циклопентенон 15-дезокси-дельта 12,14-простагландин J2 связывается и активирует H-Ras» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4772–7. DOI : 10.1073 / pnas.0735842100 . PMC 153631 . PMID 12684535 .  
  15. ^ Альдини G, Домингеш МР, Spickett СМ, Домингеш Р, Altomare А, Санчес-Гомес FJ, Оэст CL, Перес-Сала D (2015). «Липоокисление белков: стратегии обнаружения и проблемы» . Редокс-биология . 5 : 253–66. DOI : 10.1016 / j.redox.2015.05.003 . PMC 4477048 . PMID 26072467 .  
  16. ^ a b c Кома Х, Ямамото Й, Нишии А, Ягами Т. (2016). «15-дезокси-Δ (12,14) -простагландин J2 индуцировал нейротоксичность посредством подавления фосфоинозитид-3-киназы». Нейрофармакология . 113 (Pt A): 416–425. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2016.10.017 . PMID 27771378 . 
  17. ^ Рохн TT, Вонг SM, Cotman CW, Cribbs DH (2001). «15-дезокси-дельта12,14-простагландин J2, специфический лиганд гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, индуцирует апоптоз нейронов». NeuroReport . 12 (4): 839–43. DOI : 10.1097 / 00001756-200103260-00043 . PMID 11277593 . 
  18. ^ Гарса Л. А., Лю Y, Z Ян, Alagesan В, Лоусона JA, Норберга С.М., Лой ДЕ, Чжао Т, Блатт НВ, Стентон постоянного тока, Карраско л, Ахлувалия О, Фишер С.М., Фицджералда Г.А., Cotsarelis G (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и его уровень повышен на лысине у мужчин с андрогенной алопецией» . Трансляционная медицина науки . 4 (126): 126ra34. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003122 . PMC 3319975 . PMID 22440736 .