Цитохромы Р450 ( CYPs ) представляют собой надсемейство из ферментов , содержащее гем в качестве кофактора , которые функционируют как монооксигеназы . [1] [2] [3] У млекопитающих эти белки окисляют стероиды , жирные кислоты и ксенобиотики и важны для выведения различных соединений, а также для синтеза и распада гормонов. У растений эти белки важны для биосинтеза защитных соединений , жирных кислот и гормонов. [2]
Цитохром P450 | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | p450 | |||||||
Pfam | PF00067 | |||||||
ИнтерПро | IPR001128 | |||||||
PROSITE | PDOC00081 | |||||||
SCOP2 | 2cpp / SCOPe / SUPFAM | |||||||
OPM суперсемейство | 39 | |||||||
Белок OPM | 2бдм | |||||||
Мембранома | 265 | |||||||
|
Ферменты CYP были обнаружены во всех царствах жизни: животных , растений , грибов , протистов , бактерий и архей , а также в вирусах . [4] Однако они не вездесущи; например, они не были обнаружены у Escherichia coli . [3] [5] По состоянию на 2018 год известно [Обновить]более 300 000 различных белков CYP. [6] [7]
CYP, как правило, представляют собой ферменты терминальной оксидазы в цепях переноса электронов , которые в целом классифицируются как системы, содержащие P450 . Термин «Р450» происходит от спектрофотометрического пика при длине волны от максимума поглощения фермента (450 нм ) , когда он находится в пониженном состоянии и в комплексе с монооксидом углерода . Большинство CYP требуют, чтобы белковый партнер доставил один или несколько электронов для восстановления железа (и, в конечном итоге, молекулярного кислорода ).
Номенклатура
Гены, кодирующие ферменты CYP, и сами ферменты обозначаются корневым символом CYP для суперсемейства , за которым следует число, указывающее семейство генов , заглавная буква, указывающая подсемейство, и другая цифра для отдельного гена. При упоминании гена название выделяется курсивом . Например, CYP2E1 - это ген, кодирующий фермент CYP2E1 - один из ферментов, участвующих в метаболизме парацетамола (ацетаминофена). CYP номенклатура является официальным соглашением об именах, хотя иногда CYP450 или CYP 450 используется синонимично. Однако названия некоторых генов или ферментов для CYP могут отличаться от этой номенклатуры, обозначая каталитическую активность и название соединения, используемого в качестве субстрата. Примеры включают CYP5A1 , тромбоксана 2 - синтазы, сокращенно TBXAS1 ( Т HROM Б О Х АНЭ 2 S ynthase 1 ), и CYP51A1 , ланостерин 14-α-деметилазы, иногда неофициально сокращенно LDM в соответствии с его субстратом ( L anosterol) и активность ( этилирование D e M ). [8]
Текущие правила номенклатуры предполагают, что члены новых семейств CYP имеют не менее 40% аминокислотной идентичности, в то время как члены подсемейств должны иметь не менее 55% аминокислотной идентичности. Существуют номенклатурные комитеты, которые присваивают и отслеживают как названия базовых генов ( Домашняя страница Cytochrome P450 ), так и названия аллелей ( Комитет по номенклатуре аллелей CYP ). [9] [10]
Классификация
В зависимости от природы белков, переносящих электрон, CYP можно разделить на несколько групп: [11]
- Микросомальные системы P450
- в котором электроны передаются от НАДФН через редуктазу цитохрома Р450 (по-разному CPR, POR или CYPOR). Цитохром b 5 (cyb 5 ) также может способствовать снижению мощности этой системы после восстановления цитохромом b 5 редуктазой (CYB 5 R).
- Митохондриальные системы P450
- которые используют адренодоксинредуктазу и адренодоксин для переноса электронов от НАДФН к Р450.
- Бактериальные системы P450
- которые используют ферредоксинредуктазу и ферредоксин для переноса электронов на P450.
- Системы CYB 5 R / cyb 5 / P450 , в которых оба электрона, необходимые для CYP, происходят от цитохрома b 5 .
- Системы FMN / Fd / P450
- первоначально обнаруженный у видов Rhodococcus , у которых редуктаза, содержащая FMN- домен, слита с CYP.
- Только P450
- системы, не требующие внешнего понижающего питания. Известные из них включают тромбоксан - синтазы (CYP5), простациклина - синтазы (CYP8) и CYP74A ( алленовый оксида азота ).
Наиболее распространенная реакция, катализируемая цитохромами P450, - это монооксигеназная реакция, например, введение одного атома кислорода в алифатическое положение органического субстрата (RH), в то время как другой атом кислорода восстанавливается до воды:
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + НАДФ +
Во многих реакциях гидроксилирования (внедрение гидроксильных групп) используются ферменты CYP.
Механизм
Состав
Активный центр цитохрома P450 содержит гем- железный центр. Железо связано с белком через лиганд цистеина тиолата . Этот цистеин и несколько фланкирующих остатков являются высококонсервативными в известных CYP и имеют формальный шаблон консенсуса сигнатуры PROSITE [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP ] - [GAD]. [12] Из-за огромного разнообразия реакций, катализируемых CYP, активность и свойства многих CYP различаются по многим аспектам. [13] Обычно каталитический цикл P450 протекает следующим образом:
Каталитический цикл
- Субстрат связывается в непосредственной близости от гемовой группы на стороне, противоположной аксиальному тиолату. Связывание субстрата вызывает изменение конформации активного центра, часто смещая молекулу воды из дистальной аксиальной координационной позиции гемового железа [14] и изменяя состояние гемового железа с низкоспинового на высокоспиновое. [15]
- Связывание субстрата индуцирует перенос электронов от НАД (Ф) Н через редуктазу цитохрома Р450 или другую ассоциированную редуктазу . [16]
- Молекулярный кислород связывается с образовавшимся центром гема двухвалентного железа в дистальной аксиальной координационной позиции, первоначально давая аддукт двуокиси углерода, подобный оксимиоглобину.
- Второй электрон переносится, либо из цитохром Р450 - редуктазы , ферредоксинов или цитохрома Ь 5 , уменьшая Fe-O 2 аддукт , чтобы дать кратковременный пероксо состоянии.
- Пероксогруппа, образованная на стадии 4, быстро протонируется дважды, высвобождая одну молекулу воды и образуя высокореактивные частицы, называемые соединением 1 P450 (или просто соединением I). Этот высокореакционноспособный промежуточный продукт был выделен в 2010 г. [17] P450 Соединение 1 представляет собой оксо (или феррильную ) разновидность железа (IV) с дополнительным окислительным эквивалентом, делокализованным по лигандам порфирина и тиолата. Доказательства альтернативы перферрилжелезу (V) -оксо [14] отсутствуют. [17]
- В зависимости от задействованного субстрата и фермента ферменты P450 могут катализировать любую из множества реакций. Гипотетическое гидроксилирование показано на этой иллюстрации. После того, как продукт высвобождается из активного центра, фермент возвращается в исходное состояние, а молекула воды возвращается, чтобы занять дистальную координационную позицию ядра железа.
- Альтернативный путь монооксигенации - через «пероксидный шунт» (путь «S» на рисунке). Этот путь влечет за собой окисление комплекса трехвалентного железа с субстратом донорами атомов кислорода, такими как пероксиды и гипохлориты. [18] На схеме показан гипотетический пероксид «XOOH».
Спектроскопия
Связывание субстрата отражается на спектральных свойствах фермента с увеличением поглощения при 390 нм и уменьшением при 420 нм. Его можно измерить с помощью разностной спектроскопии и называется разностным спектром «типа I» (см. График на вставке на рисунке). Некоторые субстраты вызывают противоположное изменение спектральных свойств, спектр «обратного типа I», в результате процессов, которые пока не ясны. Ингибиторы и определенные субстраты, которые связываются непосредственно с гемовым железом, вызывают разностный спектр типа II с максимумом при 430 нм и минимумом при 390 нм (см. График на вставке на рисунке). Если восстановительные эквиваленты недоступны, этот комплекс может оставаться стабильным, что позволяет определить степень связывания на основе измерений оптической плотности in vitro [18] C. Если окись углерода (CO) связывается с восстановленным P450, каталитический цикл прерывается. Эта реакция дает классический разностный спектр CO с максимумом при 450 нм. Однако прерывающие и тормозящие эффекты CO варьируются в зависимости от разных CYP, так что семейство CYP3A затрагивается относительно меньше. [19]
P450s у человека
CYP человека - это в первую очередь ассоциированные с мембраной белки [20], расположенные либо на внутренней мембране митохондрий, либо в эндоплазматическом ретикулуме клеток. CYP метаболизируют тысячи эндогенных и экзогенных химических веществ. Некоторые CYP метаболизируют только один (или очень мало) субстратов, например CYP19 ( ароматаза ), в то время как другие могут метаболизировать несколько субстратов . Обе эти характеристики определяют их центральное значение в медицине . Ферменты цитохрома P450 присутствуют в большинстве тканей тела и играют важную роль в синтезе и распаде гормонов (включая синтез и метаболизм эстрогена и тестостерона ), синтезе холестерина и метаболизме витамина D. Ферменты цитохрома P450 также участвуют в метаболизме потенциально токсичных соединений, включая лекарства и продукты эндогенного метаболизма, такие как билирубин , главным образом в печени .
Проект « Геном человека» выявил 57 генов человека, кодирующих различные ферменты цитохрома P450. [21]
Метаболизм лекарств
CYP являются основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств , на их долю приходится около 75% общего метаболизма. [23] Большинство лекарств деактивируются цитохромами CYP либо напрямую, либо путем облегчения выведения из организма. Кроме того, многие вещества биоактивируются CYP с образованием своих активных соединений, таких как антиагрегантный препарат клопидогрель и опиатный кодеин .
Взаимодействие лекарств
Многие препараты могут увеличивать или уменьшать активность различных изоферментов CYP либо за счет индукции биосинтеза изофермента ( индукция фермента ), либо путем прямого ингибирования активности CYP ( ингибирование фермента ). Классический пример включает противоэпилептические препараты , такие как фенитоин , который индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 .
Влияние на активность изофермента CYP является основным источником неблагоприятных лекарственных взаимодействий , поскольку изменения активности фермента CYP могут влиять на метаболизм и клиренс различных лекарств. Например, если одно лекарство ингибирует CYP-опосредованный метаболизм другого лекарства, второе лекарство может накапливаться в организме до токсичных уровней. Следовательно, эти лекарственные взаимодействия могут потребовать корректировки дозировки или выбора лекарств, которые не взаимодействуют с системой CYP. Такие лекарственные взаимодействия особенно важно учитывать при использовании жизненно важных для пациента лекарств, лекарств со значительными побочными эффектами или лекарств с узким терапевтическим индексом , но любое лекарство может иметь измененную концентрацию в плазме из-за измененного метаболизма лекарства.
Многие субстраты для CYP3A4 - это препараты с узким терапевтическим индексом , такие как амиодарон [24] или карбамазепин . [25] Поскольку эти препараты метаболизируются CYP3A4, средний уровень этих препаратов в плазме может увеличиваться из-за ингибирования ферментов или снижаться из-за индукции ферментов.
Взаимодействие других веществ
Встречающиеся в природе соединения также могут индуцировать или ингибировать активность CYP. Например, было обнаружено , что биоактивные соединения, содержащиеся в грейпфрутовом соке и некоторых других фруктовых соках, включая бергамоттин , дигидроксибергамоттин и парадицин-A , ингибируют опосредованный CYP3A4 метаболизм некоторых лекарств , что приводит к повышенной биодоступности и, таким образом, высокой вероятности передозировка . [26] Из-за этого риска обычно рекомендуется полностью избегать грейпфрутового сока и свежих грейпфрутов во время приема лекарств. [27]
Другие примеры:
- Зверобой , распространенное лечебное средство на травах, индуцирует CYP3A4 , но также подавляет CYP1A1 , CYP1B1 . [28] [29]
- Табакокурение индуцирует CYP1A2 (например, субстратами CYP1A2 являются клозапин , оланзапин и флувоксамин ) [30]
- Было также показано, что в относительно высоких концентрациях сок карамболя ингибирует CYP2A6 и другие CYP. [31] Водяной кресс также является известным ингибитором цитохрома P450 CYP2E1 , что может привести к изменению метаболизма лекарств у людей, принимающих определенные лекарства (например, хлорзоксазон ). [32]
- Было обнаружено, что трибутилолово подавляет функцию цитохрома P450, что приводит к маскулинизации моллюсков. [33]
- Было показано , что желтокорень с его двумя известными алкалоидами, берберином и гидрастином , изменяет ферментативную активность маркера P450 (включая CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4). [34]
Другие специфические функции CYP
Стероидные гормоны
Подмножество ферментов цитохрома P450 играет важную роль в синтезе стероидных гормонов ( стероидогенез ) надпочечниками , гонадами и периферическими тканями:
- CYP11A1 (также известный как P450scc или P450c11a1) в митохондриях надпочечников влияет на «активность, ранее известную как 20,22-десмолаза» (стероид 20α-гидроксилаза, стероид 22-гидроксилаза, разрыв боковой цепи холестерина ).
- CYP11B1 (кодирующий белок P450c11β) , обнаруженным в внутренней митохондриальной мембране из коры надпочечников имеют стероид-11 & beta ; гидроксилазы, стероидные 18-гидроксилазу , и стероидные 18-methyloxidase деятельность.
- CYP11B2 (кодирующий белок P450c11AS), обнаруженный только в митохондриях клубочковой зоны надпочечников , обладает активностью стероид-11β-гидроксилазы, стероид-18-гидроксилазы и стероид-18-метилоксидазы.
- CYP17A1 в эндоплазматическом ретикулуме коры надпочечников обладает стероидной 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностями.
- CYP21A2 (P450c21) в коре надпочечников проводит активность 21-гидроксилазы .
- CYP19A (P450arom, ароматазы ) в эндоплазматической сети из гонад , мозга , жировой ткани , и в других местах катализирует ароматизацию андрогенов в эстрогены .
Полиненасыщенные жирные кислоты и эйкозаноиды
Некоторые ферменты цитохрома P450 имеют решающее значение для метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) до биологически активных межклеточных сигнальных молекул ( эйкозаноидов ) и / или метаболизма биологически активных метаболитов ПНЖК до менее активных или неактивных продуктов. Эти CYP обладают активностью фермента омега-гидроксилазы цитохрома P450 и / или эпоксигеназы .
- CYP1A1 , CYP1A2 и CYP2E1 метаболизируют эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют арахидоновую кислоту (т.е. АК) до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 19-HETE; см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ); от эйкозапентаеновой кислоты (т.е. EPA) до эпоксиэйкозатетраеновых кислот (т.е. EEQ); и от докозагексаеновой кислоты (т.е. DHA) до эпоксидокозапентаеновых кислот (т.е. EDP).
- CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 и CYP2J2 метаболизируют эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АК до эпоксиэйкозатетраеновых кислот (т.е. EET); EPA для EEQs; и DHA в EDP.
- CYP2S1 метаболизирует PUFA до сигнальных молекул: он метаболизирует AA в EET и EPA в EEQ.
- CYP3A4 метаболизирует АА в сигнальные молекулы EET.
- CYP4A11 метаболизирует эндогенные ПНЖК до сигнальных молекул: метаболизирует АА до 20-HETE и EET; он также гидроксилирует DHA до 22-гидрокси-DHA (т.е. 12-HDHA).
- CYP4F2 , CYP4F3A и CYP4F3B ( последние два CYP см. В CYP4F3) метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют АА до 20-НЕТЕ. Они также метаболизируют EPA до 19-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (19-HEPE) и 20-гидроксиэйкозапентаеновой кислоты (20-HEPE), а также метаболизируют DHA до 22-HDA. Они также инактивируют или снижают активность сигнальных молекул: они метаболизируют лейкотриен B4 (LTB4) до 20-гидрокси-LTB4, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) до 5,20-дигЕТЕ, 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5- оксо-ETE) в 5-оксо, 20-гидрокси-ETE, 12-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (12-HETE) в 12,20-диНЕТЕ, EET в 20-гидрокси-EET и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
- CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют ПНЖК до сигнальных молекул: они метаболизируют EPA в EEQ и DHA в EDP. Они также метаболизируют АК до 18-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (18-HETE) и 19-HETE.
- CYP4F11 инактивирует или снижает активность сигнальных молекул: он метаболизирует LTB4 до 20-гидрокси-LTB4, (5-HETE) до 5,20-diHETE, (5-оксо-ETE) до 5-оксо, 20-гидрокси-ETE, (12-HETE) в 12,20-дигенет, EET в 20-гидрокси-EET и липоксины в 20-гидрокси-продукты.
- Ω -гидроксилаты CYP4F22 очень длинные « жирные кислоты с очень длинной цепью », то есть жирные кислоты, содержащие 28 или более атомов углерода. Ω-гидроксилирование этих жирных кислот имеет решающее значение для создания и поддержания водонепроницаемой функции кожи; аутосомно-рецессивные инактивирующие мутации CYP4F22 связаны с подтипом ламеллярного ихтиоза врожденной ихтиозиформной эритродемы у людей. [36]
Семейства CYP у людей
У людей 57 генов и более 59 псевдогенов, разделенных на 18 семейств генов цитохрома P450 и 43 подсемейства. [37] Это сводка генов и белков, которые они кодируют. См. Домашнюю страницу Комитета по номенклатуре цитохрома P450 для получения подробной информации. [21]
Семья | Функция | Члены | Гены | псевдогены |
CYP1 | метаболизм лекарств и стероидов (особенно эстрогенов ), отравление бензо [ a ] пиреном (образование (+) - бензо [ a ] пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид ) | 3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдоген | CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 | CYP1D1P |
CYP2 | метаболизм лекарств и стероидов | 13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогенов | CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1 | Слишком много, чтобы перечислить |
CYP3 | метаболизм лекарств и стероидов (включая тестостерон ) | 1 подсемейство, 4 гена, 4 псевдогена | CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43 | CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P |
CYP4 | метаболизм арахидоновой кислоты или жирных кислот | 6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогенов | CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1 | Слишком много, чтобы перечислить |
CYP5 | тромбоксан А 2 синтаза | 1 подсемейство, 1 ген | CYP5A1 | |
CYP7 | биосинтез желчных кислот 7-альфа-гидроксилаза стероидного ядра | 2 подсемейства, 2 гена | CYP7A1 , CYP7B1 | |
CYP8 | разнообразный | 2 подсемейства, 2 гена | CYP8A1 ( простациклинсинтаза ), CYP8B1 (биосинтез желчных кислот) | |
CYP11 | биосинтез стероидов | 2 подсемейства, 3 гена | CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2 | |
CYP17 | биосинтез стероидов , 17-альфа-гидроксилаза | 1 подсемейство, 1 ген | CYP17A1 | |
CYP19 | биосинтез стероидов : ароматаза синтезирует эстроген | 1 подсемейство, 1 ген | CYP19A1 | |
CYP20 | неизвестная функция | 1 подсемейство, 1 ген | CYP20A1 | |
CYP21 | биосинтез стероидов | 1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдоген | CYP21A2 | CYP21A1P |
CYP24 | деградация витамина D | 1 подсемейство, 1 ген | CYP24A1 | |
CYP26 | гидроксилаза ретиноевой кислоты | 3 подсемейства, 3 гена | CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1 | |
CYP27 | разнообразный | 3 подсемейства, 3 гена | CYP27A1 ( биосинтез желчной кислоты ), CYP27B1 (витамин D 3 1-альфа-гидроксилаза, активирует витамин D 3 ), CYP27C1 (функция неизвестна) | |
CYP39 | 7-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерина | 1 подсемейство, 1 ген | CYP39A1 | |
CYP46 | холестерин 24-гидроксилаза | 1 подсемейство, 1 ген, 1 псевдоген | CYP46A1 | CYP46A4P |
CYP51 | биосинтез холестерина | 1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогена | CYP51A1 ( ланостерин 14-альфа-деметилаза) | CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3 |
P450s у других видов
Животные
Многие животные имеют столько же или больше генов CYP, чем люди. Сообщаемое количество варьируется от 35 генов у губки Amphimedon queenslandica до 235 генов у цефалохордовых Branchiostoma floridae . [38] У мышей есть гены для 101 CYP, а у морских ежей их даже больше (возможно, целых 120 генов). [39] Предполагается, что большинство ферментов CYP обладают монооксигеназной активностью, как и в случае большинства исследованных CYP млекопитающих (за исключением, например, CYP19 и CYP5 ). Секвенирование генов и геномов намного опережает биохимические характеристики ферментативной функции, хотя были обнаружены многие гены с близкой гомологией к CYP с известной функцией, что дает ключ к разгадке их функций.
Классы CYP, наиболее часто исследуемые у животных, кроме человека, либо участвуют в развитии (например, метаболизм ретиноевой кислоты или гормонов ), либо участвуют в метаболизме токсичных соединений (таких как гетероциклические амины или полиароматические углеводороды ). Часто существуют различия в регуляции генов или ферментативной функции CYP у родственных животных, которые объясняют наблюдаемые различия в восприимчивости к токсичным соединениям (например, неспособность собак метаболизировать ксантины, такие как кофеин). Некоторые лекарства подвергаются метаболизму у обоих видов с помощью разных ферментов, в результате чего образуются разные метаболиты, в то время как другие лекарства метаболизируются у одного вида, но выводятся в неизменном виде у другого вида. По этой причине реакция одного вида на вещество не является надежным показателем воздействия вещества на человека. Drosophila mettleri - это разновидность дрозофилы пустыни Сонора, которая использует повышенную экспрессию гена CYP28A1 для детоксикации кактусовой гнили . Мухи этого вида адаптировали повышенную регуляцию этого гена из-за воздействия высоких уровней алкалоидов на растения-хозяева.
CYP были тщательно исследованы на мышах , крысах , собаках и, в меньшей степени, на рыбках данио , чтобы облегчить использование этих модельных организмов при открытии лекарств и токсикологии . Недавно CYP были обнаружены у видов птиц, в частности у индеек, что может оказаться полезной моделью для исследования рака у людей. [40] Было обнаружено, что CYP1A5 и CYP3A37 у индеек очень похожи на человеческие CYP1A2 и CYP3A4, соответственно, с точки зрения их кинетических свойств, а также метаболизма афлатоксина B1. [41]
CYP также были тщательно изучены у насекомых , часто для понимания устойчивости к пестицидам . Например, CYP6G1 связана с устойчивостью к инсектицидам в ДДТ резистентные дрозофилы [42] и CYP6M2 в комар малярия вектор Anopheles gambiae способен непосредственно метаболизирующих пиретроиды . [43]
Микробный
Микробные цитохромы P450 часто являются растворимыми ферментами и участвуют в различных метаболических процессах. В бактериях распределение P450 очень вариабельно, при этом многие бактерии не имеют идентифицированных P450 (например, кишечная палочка). Некоторые бактерии, преимущественно актиномицеты, имеют многочисленные P450 (например, [44] [45] ). Те , до сих пор определены , как правило , участвуют в обоих биотрансформации ксенобиотиков соединений (например , CYP105A1 из Streptomyces griseolus усваивает сульфонилмочевины гербициды до менее токсичных производных, [46] ) , или являются частью специализированных метаболитов биосинтетических путей (например , CYP170B1 катализирует производство sesquiterpenoid albaflavenone в Streptomyces albus [47] ). Хотя еще не было показано, что P450 необходим для микробов, семейство CYP105 является высококонсервативным с представителем в каждом секвенированном геноме стрептомицетов . [48] Из-за растворимости бактериальных ферментов P450, обычно считается, что с ними легче работать, чем с преимущественно мембраносвязанными эукариотическими ферментами P450. Это, в сочетании с замечательной химией, которую они катализируют, привело к множеству исследований с использованием гетерологически экспрессируемых белков in vitro. В нескольких исследованиях изучалось, что делают P450 in vivo, что такое природный субстрат (субстраты) и как P450 способствуют выживанию бактерий в естественной среде. Здесь перечислены три примера, которые внесли значительный вклад в структурные и механистические исследования, но много разных семьи существуют.
- Цитохром P450 cam (CYP101A1), происходящий из Pseudomonas putida , использовался в качестве модели для многих цитохромов P450 и был первой трехмерной структурой белка цитохрома P450, решенной с помощью рентгеновской кристаллографии. Этот фермент является частью каталитического цикла гидроксилирования камфоры, состоящего из двух стадий переноса электрона от путидаредоксина , белкового кофактора, содержащего кластеры 2Fe-2S.
- Цитохром P450 eryF (CYP107A1), происходящий из актиномицетной бактерии Saccharopolyspora erythraea , отвечает за биосинтез антибиотика эритромицина путем C6-гидроксилирования макролида 6-дезоксиэритронолида B.
- Цитохром P450 BM3 (CYP102A1) из почвенной бактерии Bacillus megaterium катализирует НАДФН-зависимое гидроксилирование нескольких длинноцепочечных жирных кислот в положениях от ω – 1 до ω – 3. В отличие от почти любого другого известного CYP (за исключением CYP505A1, цитохрома P450 foxy), он представляет собой естественный гибридный белок между доменом CYP и кофактором-донором электронов. Таким образом, BM3 потенциально очень полезен в биотехнологических приложениях. [49] [50]
- Цитохром P450 119 ( CYP119A1 ), выделенный из термофильной археи Sulfolobus solfataricus [51] , был использован во множестве механистических исследований. [17] Поскольку термофильные ферменты эволюционировали, чтобы функционировать при высоких температурах, они имеют тенденцию функционировать медленнее при комнатной температуре (если вообще работают) и, следовательно, являются отличными механистическими моделями.
Грибы
Обычно используемые противогрибковые препараты азольного класса действуют путем ингибирования 14α-деметилазы цитохрома P450 грибов . Это прерывает превращение ланостерина в эргостерин , компонент мембраны грибковой клетки. (Это полезно только потому, что человеческий P450 имеет другую чувствительность; именно так работает этот класс противогрибковых средств .) [52]
В настоящее время ведутся серьезные исследования грибковых P450, поскольку ряд грибов патогенны для человека (например, дрожжи Candida и Aspergillus ) и растений.
Cunninghamella elegans является кандидатом на использование в качестве модели метаболизма лекарств у млекопитающих.
Растения
Цитохромы P450 растений участвуют в широком спектре биосинтетических реакций и нацелены на широкий круг биомолекул. Эти реакции приводят к образованию различных конъюгатов жирных кислот , растительных гормонов , вторичных метаболитов , лигнинов и различных защитных соединений. [53] Аннотации генома растений предполагают, что гены цитохрома P450 составляют до 1% генов растений. Количество и разнообразие генов P450 частично отвечает за множество биоактивных соединений. [54]
Ароматическая O-деметилаза цитохрома P450 , которая состоит из двух различных беспорядочных частей: белка цитохрома P450 (GcoA) и трехдоменной редуктазы, имеет важное значение для своей способности превращать лигнин, ароматический биополимер, распространенный в стенках растительных клеток, в возобновляемые углеродные цепи. в катаболическом наборе реакций. Короче говоря, он способствует важному этапу превращения лигнина.
P450 в биотехнологии
Замечательная реакционная способность и неразборчивость субстратов P450 уже давно привлекают внимание химиков. [55] Недавний прогресс в реализации потенциала использования P450 для сложных процессов окисления включал: (i) устранение необходимости в естественных кофакторах путем их замены недорогими молекулами, содержащими пероксид, [56] (ii) изучение совместимости P450 с органические растворители, [57] и (iii) использование небольших нехиральных вспомогательных веществ для предсказуемого управления окислением P450. [ необходима цитата ]
Подсемейства InterPro
Подсемейства InterPro :
- Цитохром P450, B-класс InterPro : IPR002397
- Цитохром P450, митохондриальный InterPro : IPR002399
- Цитохром P450, E-класс, группа I InterPro : IPR002401
- Цитохром P450, E-класс, группа II InterPro : IPR002402
- Цитохром P450, E-класс, группа IV InterPro : IPR002403
- Ароматаза
Клозапин, имипрамин, парацетамол, фенацетин Гетероциклические ариламины, индуцируемые и дефицитные по CYP1A2 5-10%, окисляют уропорфириноген до уропорфирина (CYP1A2) в метаболизме гема, но они могут иметь дополнительные неоткрытые эндогенные субстраты. индуцируются некоторыми полициклическими углеводородами, некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме и обугленной пище.
Эти ферменты представляют интерес, потому что в анализах они могут активировать соединения до канцерогенов. Высокий уровень CYP1A2 связан с повышенным риском рака толстой кишки. Поскольку фермент 1A2 может быть вызван курением сигарет, это связывает курение с раком толстой кишки. [58]
Смотрите также
- Стероидогенный фермент
- Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450
- Семья CYP11
Рекомендации
- ^ Гонсалес FJ, Gelboin HV (ноябрь 1992). «Человеческие цитохромы P450: эволюция и экспрессия, направленная на кДНК» . Перспективы гигиены окружающей среды . 98 : 81–5. DOI : 10.1289 / ehp.929881 . PMC 1519618 . PMID 1486867 .
- ^ а б «Цитохром Р450» . ИнтерПро .
- ^ а б Дэниелсон ПБ (декабрь 2002 г.). «Суперсемейство цитохромов P450: биохимия, эволюция и метаболизм лекарств у человека». Текущий метаболизм лекарств . 3 (6): 561–97. DOI : 10.2174 / 1389200023337054 . PMID 12369887 .
- ^ Lamb DC, Lei L, Warrilow AG, Lepesheva GI, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL (август 2009 г.). «Первый цитохром p450, кодируемый вирусом» . Журнал вирусологии . 83 (16): 8266–9. DOI : 10,1128 / JVI.00289-09 . PMC 2715754 . PMID 19515774 .
- ^ Сигель А, Сигель Х, Сигель РК (2007). Повсеместная роль белков цитохрома P450: ионы металлов в науках о жизни . Нью-Йорк: Вили. ISBN 978-0-470-01672-5.
- ^ Нельсон Д.Р. (январь 2018 г.). «Разнообразие цитохрома P450 на древе жизни» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1866 (1): 141–154. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2017.05.003 . PMC 5681887 . PMID 28502748 .
- ^ Нельсон Д. (2009). "Домашняя страница Cytochrome P450" . Геномика человека . Университет Теннесси. 4 (1): 59–65. DOI : 10.1186 / 1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895 . Проверено 13 ноября 2014 .
- ^ «Программа просмотра последовательности NCBI» . Проверено 19 ноября 2007 .
- ^ Нельсон Д.Р. (октябрь 2009 г.). "Домашняя страница цитохрома p450" . Геномика человека . 4 (1): 59–65. DOI : 10.1186 / 1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189 . PMID 19951895 .
- ^ Нельсон Д.Р. (январь 2011 г.). «Прогресс в отслеживании эволюционных путей цитохрома P450». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 14–8. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.08.008 . PMID 20736090 .
- ^ Ханукоглу I (1996). «Белки электронного переноса систем цитохрома Р450» (PDF) . Adv. Мол. Cell Biol . Достижения в молекулярной и клеточной биологии. 14 : 29–55. DOI : 10.1016 / S1569-2558 (08) 60339-2 . ISBN 9780762301133.
- ^ [1] Шаблон консенсуса PROSITE для P450
- ^ Сринивасан Б (март 2021 г.). «Явное лечение не Михаэлис-Ментен и атипичная кинетика на раннем этапе открытия лекарств *». ChemMedChem . 16 (6): 899–918. DOI : 10.1002 / cmdc.202000791 . PMID 33231926 . S2CID 227157473 .
- ^ а б Менье Б., де Виссер С.П., Шайк С. (сентябрь 2004 г.). «Механизм реакций окисления, катализируемых ферментами цитохрома p450». Химические обзоры . 104 (9): 3947–80. DOI : 10.1021 / cr020443g . PMID 15352783 . S2CID 33927145 .
- ^ Поулос Т.Л., Финзель BC, Ховард А.Дж. (июнь 1987 г.). «Кристаллическая структура цитохрома P450cam с высоким разрешением». Журнал молекулярной биологии . 195 (3): 687–700. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (87) 90190-2 . PMID 3656428 .
- ^ Слигар С.Г., Синти Д.Л., Гибсон Г.Г., Шенкман Дж.Б. (октябрь 1979 г.). «Контроль состояния спина редокс-потенциала печеночного цитохрома P450». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 90 (3): 925–32. DOI : 10.1016 / 0006-291X (79) 91916-8 . PMID 228675 .
- ^ а б в Риттл Дж., Green MT (ноябрь 2010 г.). «Соединение I цитохрома P450: захват, характеристика и кинетика активации связи CH». Наука . 330 (6006): 933–7. Bibcode : 2010Sci ... 330..933R . DOI : 10.1126 / science.1193478 . PMID 21071661 . S2CID 206528205 .
- ^ а б Ортис де Монтельяно PR (2005). Цитохром P450: структура, механизм и биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-48324-0.
- ^ Hopper CP, Zambrana PN, Goebel U, Wollborn J (апрель 2021 г.). «Краткая история окиси углерода и его терапевтического происхождения». Оксид азота . 111–112: 45–63. DOI : 10.1016 / j.niox.2021.04.001 . PMID 33838343 .
- ^ Берка К., Хендрихова Т., Анзенбахер П., Отепка М. (октябрь 2011 г.). «Положение на мембране ибупрофена согласуется с предполагаемым входом пути доступа к активному сайту цитохрома P450 2C9» . Журнал физической химии . 115 (41): 11248–55. Bibcode : 2011JPCA..11511248B . DOI : 10.1021 / jp204488j . PMC 3257864 . PMID 21744854 .
- ^ а б «Стол П450» .
- ^ doctorfungus> Противогрибковые лекарственные взаимодействия. Архивировано 1 августа 2012 г.в archive.today. Директор по содержанию: Рассел Э. Льюис, Pharm.D. Проверено 23 января 2010 г.
- ^ Guengerich FP (январь 2008 г.). «Цитохром p450 и химическая токсикология». Химические исследования в токсикологии . 21 (1): 70–83. DOI : 10.1021 / tx700079z . PMID 18052394 . S2CID 17548932 . (Метаболизм в данном контексте - это химическая модификация или разложение лекарств.)
- ^ Захно А., Брехт К., Моранд Р., Масенени С., Торок М., Линдингер П. В., Крахенбюль С. (февраль 2011 г.). «Роль CYP3A4 в токсичности амиодарона на клетки HepG2». Биохимическая фармакология . 81 (3): 432–41. DOI : 10.1016 / j.bcp.2010.11.002 . PMID 21070748 .
- ^ «Карбамазепин: обратите внимание на многие возможные лекарственные взаимодействия» . Аптека Таймс .
- ^ Бейли Д.Г., Комод Г.К. (2004). «Взаимодействие грейпфрутового сока и сердечно-сосудистых препаратов». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 4 (5): 281–97. DOI : 10.2165 / 00129784-200404050-00002 . PMID 15449971 . S2CID 11525439 .
- ^ Зерацкий К. (06.11.2008). «Грейпфрутовый сок: может ли он вызывать лекарственные взаимодействия?» . Спросите специалиста по питанию и питанию . MayoClinic.com . Проверено 9 февраля 2009 .
- ^ Чаудхари А., Уиллетт К.Л. (январь 2006 г.). «Ингибирование ферментов цитохрома CYP 1 человека флавоноидами зверобоя». Токсикология . 217 (2–3): 194–205. DOI : 10.1016 / j.tox.2005.09.010 . PMID 16271822 .
- ^ Странделл Дж., Нил А., Карлин Дж. (Февраль 2004 г.). «Подход к оценке in vitro потенциала ингибирования фермента цитохрома P450 из трав и других природных средств». Фитомедицина . 11 (2–3): 98–104. DOI : 10.1078 / 0944-7113-00379 . PMID 15070158 .
- ^ Крун Л.А. (сентябрь 2007 г.). «Лекарственное взаимодействие с курением». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 64 (18): 1917–21. DOI : 10,2146 / ajhp060414 . PMID 17823102 . S2CID 5397510 .
- ^ Чжан Дж. В., Лю И, Ченг Дж, Ли В., Ма Х, Лю Х. Т., Сун Дж., Ван Л. М., Хе YQ, Ван Й, Ван З. Т., Ян Л. (2007). «Ингибирование цитохрома P450 печени человека соком карамболы» . Журнал фармации и фармацевтических наук . 10 (4): 496–503. DOI : 10.18433 / j30593 . PMID 18261370 .
- ^ Leclercq I, Desager JP, Horsmans Y (август 1998 г.). «Подавление метаболизма хлорзоксазона, клинического исследования CYP2E1, при однократном употреблении кресс-салата». Клиническая фармакология и терапия . 64 (2): 144–9. DOI : 10.1016 / S0009-9236 (98) 90147-3 . PMID 9728894 . S2CID 43863786 .
- ^ Уолмсли С. «Загрязнение трибутилоловом в глобальном масштабе. Обзор актуальных и недавних исследований: воздействия и проблемы» (PDF) . WWF Великобритании.
- ^ Чаттерджи П., Франклин М.Р. (ноябрь 2003 г.). «Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами». Метаболизм и диспозиция лекарств . 31 (11): 1391–7. DOI : 10,1124 / dmd.31.11.1391 . PMID 14570772 . S2CID 2967171 .
- ^ Хэггстрём М, Ричфилд Д. (2014). «Схема путей стероидогенеза человека» . WikiJournal of Medicine . 1 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2014.005 . ISSN 2002-4436 .
- ^ Сугиура К., Акияма М. (июль 2015 г.). «Последняя информация об аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе: анализ мРНК с использованием образцов волос - мощный инструмент генетической диагностики». Журнал дерматологической науки . 79 (1): 4–9. DOI : 10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009 . PMID 25982146 .
- Перейти ↑ Nelson D (2003). Цитохромы P450 у человека . Проверено 9 мая 2005 года.
- ^ Нельсон Д. Р., Голдстоун СП, Стегеман Дж. Дж. (Февраль 2013 г.). "Локус генеза цитохрома P450: происхождение и эволюция цитохрома P450s животных" . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 368 (1612): 20120474. DOI : 10.1098 / rstb.2012.0474 . PMC 3538424 . PMID 23297357 .
- ^ Goldstone JV, Hamdoun A, Cole BJ, Howard-Ashby M, Nebert DW, Scally M, Dean M, Epel D, Hahn ME, Stegeman JJ (декабрь 2006 г.). «Химический дефенсом: гены восприятия окружающей среды и реакции в геноме Strongylocentrotus purpuratus» . Биология развития . 300 (1): 366–84. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2006.08.066 . PMC 3166225 . PMID 17097629 .
- ^ Равал С., Ким Дж. Э., Куломб Р. (декабрь 2010 г.). «Афлатоксин B1 у птицы: токсикология, метаболизм и профилактика». Исследования в области ветеринарии . 89 (3): 325–31. DOI : 10.1016 / j.rvsc.2010.04.011 . PMID 20462619 .
- ^ Rawal S, Coulombe RA (август 2011 г.). «Метаболизм афлатоксина B1 в микросомах печени индейки: относительная роль цитохромов P450 1A5 и 3A37». Токсикология и прикладная фармакология . 254 (3): 349–54. DOI : 10.1016 / j.taap.2011.05.010 . PMID 21616088 .
- ^ Маккарт К., Французская константа Р.Х. (июнь 2008 г.). «Рассечение гена Cyp6g1 цитохрома P450, связанного с устойчивостью к инсектицидам» . Наука о борьбе с вредителями . 64 (6): 639–45. DOI : 10.1002 / ps.1567 . PMID 18338338 . S2CID 41480564 .
- ^ Исмаил Х.М., О'Нил П.М., Хонг Д.В., Финн Р.Д., Хендерсон С.Дж., Райт А.Т. и др. (Декабрь 2013). «Зонды на основе активности пиретроидов для профилирования активности цитохрома P450, связанной с взаимодействиями инсектицидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (49): 19766–71. Bibcode : 2013PNAS..11019766I . DOI : 10.1073 / pnas.1320185110 . PMC 3856776 . PMID 24248381 .
- ^ Маклин К.Дж., Клифт Д., Льюис Д.Г., Сабри М., Болдинг П.Р., Сатклифф М.Дж., Лейс Д., Манро А.В. (май 2006 г.). «Преобладание P450s в геноме Mycobacterium tuberculosis». Тенденции в микробиологии . 14 (5): 220–8. DOI : 10.1016 / j.tim.2006.03.002 . PMID 16581251 .
- ^ Икеда Х, Исикава Дж, Ханамото А., Шиносе М, Кикучи Х, Шиба Т, Сакаки Й, Хаттори М, Омура С. (май 2003 г.). «Полная последовательность генома и сравнительный анализ промышленного микроорганизма Streptomyces avermitilis» . Природа Биотехнологии . 21 (5): 526–31. DOI : 10.1038 / nbt820 . PMID 12692562 .
- ^ О'Киф Д.П., Ромессер Дж. А., Лето К. Дж. (1988). «Идентификация конститутивных и индуцируемых гербицидами цитохромов Р-450 в Streptomyces griseolus ». Архив микробиологии . Springer Science + Business . 149 (5): 406–412. DOI : 10.1007 / bf00425579 . ISSN 0302-8933 . S2CID 35526991 .
- ^ Moody SC, Zhao B, Lei L, Nelson DR, Mullins JG, Waterman MR, Kelly SL, Lamb DC (май 2012 г.). «Изучение сохранения пути биосинтеза альбафлавенона и бифункциональности CYP170 у стрептомицетов» . Журнал FEBS . 279 (9): 1640–9. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08447.x . PMID 22151149 .
- ^ Moody SC, Loveridge EJ (декабрь 2014 г.). «CYP105-разнообразные структуры, функции и роли в интригующем семействе ферментов Streptomyces» . Журнал прикладной микробиологии . 117 (6): 1549–63. DOI : 10.1111 / jam.12662 . PMC 4265290 . PMID 25294646 .
- ^ Нархи ЛО, Фулько А.Дж. (июнь 1986 г.). «Характеристика каталитически самодостаточной монооксигеназы цитохрома Р-450 с дозой 119 000 дальтон, индуцированной барбитуратами в Bacillus megaterium» . Журнал биологической химии . 261 (16): 7160–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 38369-2 . PMID 3086309 . Архивировано из оригинала на 2019-10-18 . Проверено 21 октября 2005 .
- ^ Гирван Х.М., Уолтем Т.Н., Нили Р., Коллинз Х.Ф., Маклин К.Дж., Скраттон Н.С., Лейс Д., Манро А.В. (декабрь 2006 г.). «Флавоцитохром P450 BM3 и происхождение видов слияния CYP102». Труды биохимического общества . 34 (Pt 6): 1173–7. DOI : 10.1042 / BST0341173 . PMID 17073779 .
- ^ Райт Р.Л., Харрис К., Солоу Б., Уайт Р.Х., Kennelly PJ (апрель 1996 г.). «Клонирование потенциального цитохрома P450 из археи Sulfolobus solfataricus» . Письма FEBS . 384 (3): 235–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00322-5 . PMID 8617361 . S2CID 19579406 .
- ^ Ванден Босше Х., Маричал П., Горренс Дж., Коэн М.С. (сентябрь 1990 г.). «Биохимические основы активности и селективности пероральных противогрибковых препаратов». Британский журнал клинической практики. Дополнение . 71 : 41–6. PMID 2091733 .
- ^ Шулер MA, Werck-Reichhart D (01.01.2003). «Функциональная геномика P450s». Ежегодный обзор биологии растений . 54 (1): 629–67. DOI : 10.1146 / annurev.arplant.54.031902.134840 . PMID 14503006 .
- ^ Мизутани М., Сато Ф. (март 2011 г.). «Необычные реакции P450 во вторичном метаболизме растений». Архивы биохимии и биофизики . P450 Каталитические механизмы. 507 (1): 194–203. DOI : 10.1016 / j.abb.2010.09.026 . PMID 20920462 .
- ^ Чефсон А., Оклер К. (октябрь 2006 г.). «Прогресс в направлении более простого использования ферментов P450». Молекулярные биосистемы . 2 (10): 462–9. DOI : 10.1039 / b607001a . PMID 17216026 .
- ^ Чефсон А., Чжао Дж., Оклер К. (июнь 2006 г.). «Замена натуральных кофакторов выбранными донорами перекиси водорода или органическими пероксидами приводит к повышению активности CYP3A4 и CYP2D6». ChemBioChem . 7 (6): 916–9. DOI : 10.1002 / cbic.200600006 . PMID 16671126 . S2CID 39329433 .
- ^ Чефсон А., Оклер К. (июль 2007 г.). «Активность CYP3A4 в присутствии органических сорастворителей, ионных жидкостей или органических растворителей, не смешивающихся с водой». ChemBioChem . 8 (10): 1189–97. DOI : 10.1002 / cbic.200700128 . PMID 17526062 . S2CID 11845235 .
- ^ Петрос В.П., Юнис И.Р., Форд Дж. Н., Виид С.А. (октябрь 2012 г.). «Влияние табакокурения и никотина на лечение рака» . Фармакотерапия . 32 (10): 920–31. DOI : 10.1002 / j.1875-9114.2012.01117 . PMC 3499669 . PMID 23033231 .
дальнейшее чтение
- Gelboin HV, Krausz K (март 2006 г.). «Моноклональные антитела и многофункциональный цитохром P450: метаболизм как парадигма». Журнал клинической фармакологии . 46 (3): 353–72. DOI : 10.1177 / 0091270005285200 . PMID 16490812 . S2CID 33325397 .
- Гельбоин Х.В., Краус К.В., Гонсалес Ф.Дж., Ян Т.Дж. (ноябрь 1999 г.). «Ингибирующие моноклональные антитела к ферментам цитохрома P450 человека: новое направление для открытия лекарств» (PDF) . Направления фармакологических наук . 20 (11): 432–8. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01382-6 . PMID 10542439 .
- «Цитохром P450 опосредованный лекарственный препарат и метаболизм канцерогенов с использованием моноклональных антител» . home.ccr.cancer.gov . Проверено 2 апреля 2018 .
- Krausz KW, Goldfarb I, Buters JT, Yang TJ, Gonzalez FJ, Gelboin HV (ноябрь 2001 г.). «Моноклональные антитела, специфичные и ингибирующие человеческие цитохромы P450, 2C8, 2C9 и 2C19» . Метаболизм и диспозиция лекарств . 29 (11): 1410–23. PMID 11602516 .
- Гонсалес Ф.Дж., Гельбоин Х.В. (1994). «Роль цитохромов человека P450 в метаболической активации химических канцерогенов и токсинов». Обзоры метаболизма лекарств . 26 (1–2): 165–83. DOI : 10.3109 / 03602539409029789 . PMID 8082563 .
- Estabrook RW (декабрь 2003 г.). «Страсть к P450 (воспоминания о ранней истории исследований цитохрома P450)». Метаболизм и диспозиция лекарств . 31 (12): 1461–73. DOI : 10,1124 / dmd.31.12.1461 . PMID 14625342 .
Внешние ссылки
- Дегтяренко К. (09.01.2009). «Справочник систем, содержащих P450» . Международный центр генной инженерии и биотехнологии . Архивировано из оригинала на 2016-07-16 . Проверено 10 февраля 2009 .
- Флокхарт Д.А. (4 сентября 2008 г.). «Комитет по номенклатуре аллелей человеческого цитохрома P450 (CYP)» . Каролинский институт . Проверено 10 февраля 2009 .
- Прейсснер С (2010). «База данных цитохрома Р450» . Исследования нуклеиновых кислот.
- Сигароуди А, Фолльбрехт Х (2019). «Таблица фармакокинетического взаимодействия» . Sigaroudi & Vollbrecht.
- Sim SC (2007). «Таблица взаимодействия препаратов цитохрома Р450» . Университет Индианы - Университет Пердью Индианаполис . Проверено 10 февраля 2009 .