Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дискодермолид
(+) - Дискодермолид
Имена
Название ИЮПАК
[(3 Z , 5 S , 6 S , 7 S , 8 R , 9 S , 11 Z , 13 S , 14 S , 15 S , 16 Z , 18 S ) -8,14,18-Тригидрокси-19- [ (2 S , 3 R , 4 S , 5 R ) -4-гидрокси-3,5-диметил-6-оксооксан-2-ил] -5,7,9,11,13,15-гексаметилнонадека-1,3 , 11,16-тетраен-6-ил] карбамат
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C33H55NO8 / c1-10-11-12-20 (4) 31 (42-33 (34) 40) 24 (8) 29 (37) 22 (6) 16-18 (2) 15-21 ( 5) 28 (36) 19 (3) 13-14-26 (35) 17-27-23 (7) 30 (38) 25 (9) 32 (39) 41-27 / ч 10-15,19-31, 35-38H, 1,16-17H2,2-9H3, (H2,34,40) / b12-11-, 14-13-, 18-15- / t19-, 20-, 21-, 22-, 23 -, 24-, 25 +, 26 +, 27-, 28-, 29 +, 30-, 31- / м0 / с1 контрольныйY
    Ключ: AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N контрольныйY
  • InChI = 1 / C33H55NO8 / c1-10-11-12-20 (4) 31 (42-33 (34) 40) 24 (8) 29 (37) 22 (6) 16-18 (2) 15-21 ( 5) 28 (36) 19 (3) 13-14-26 (35) 17-27-23 (7) 30 (38) 25 (9) 32 (39) 41-27 / ч 10-15,19-31, 35-38H, 1,16-17H2,2-9H3, (H2,34,40) / b12-11-, 14-13-, 18-15- / t19-, 20-, 21-, 22-, 23 -, 24-, 25 +, 26 +, 27-, 28-, 29 +, 30-, 31- / м0 / с1
    Ключ: AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLBY
  • O = C1 [C @ H] (C) [C @@ H] (O) [C @@ H] (C) [C @ H] (C [C @ H] (O) / C = C \ [ C @ H] (C) [C @ H] (O) [C @@ H] (C) \ C = C (C [C @ H] (C) [C @@ H] (O) [C @ H] (C) [C @@ H] (OC (N) = O) [C @@ H] (C) \ C = C / C = C) \ C) O1
  • C [C @ H] 1 [C @@ H] (OC (= O) [C @@ H] ([C @ H] 1O) C) C [C @@ H] (/ C = C \ [C @H] (C) [C @@ H] ([C @@ H] (C) / C = C (/ C) \ C [C @ H] (C) [C @ H] ([C @ H ] (C) [C @ H] ([C @@ H] (C) / C = C \ C = C) OC (= O) N) O) O) O
Характеристики
С 33 Ч 55 НЕТ 8
Молярная масса593,79 г / моль
Температура плавления От 112 до 113 ° C (от 234 до 235 ° F, от 385 до 386 K)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)контрольныйY☒N
Ссылки на инфобоксы

(+) - Дискодермолид - это натуральный поликетидный продукт, стабилизирующий микротрубочки . (+) - дискодермолид был выделен Гунасекера и его сотрудниками из океанографического института Харбор-Бранч из глубоководной губки Discodermia discodermia в 1990 году. [1] (+) - Дискодермолид оказался мощным ингибитором роста опухолевых клеток. в нескольких линиях раковых клеток с множественной лекарственной устойчивостью. (+) - дискодермолид также обладает некоторыми уникальными характеристиками, включая линейную структуру скелета, иммуносупрессивные свойства как in vitro, так и in vivo, [2] [3] мощную индукцию фенотипа ускоренного старения [4] и синергетический эффект.антипролиферативная активность в сочетании с паклитакселом . [5] Дискодермолид был признан одним из самых мощных природных промоторов сборки тубулина . Большое количество усилий по полному синтезу (+) - дискодермолида было направлено на его интересную биологическую активность и крайнюю нехватку природных источников (0,002% масс. Из замороженной морской губки). Запасы соединения, необходимые для полных клинических испытаний, не могут быть обеспечены за счет сбора, выделения и очистки. По состоянию на 2005 год попытки синтеза или полусинтеза путем ферментации оказались безуспешными. В результате весь дискодермолид, используемый в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, получен в результате широкомасштабного тотального синтеза.[6]

История [ править ]

Дискодермолид был впервые выделен в 1990 году из морской губки Карибского моря Discodermia dissoluta химиком доктором Саратом Гунасекера и биологом доктором Россом Лонгли, учеными океанографического института Харбор-Бранч . [1] Губка содержала 0,002% дискодермолида (7 мг / 434 г губки). Поскольку состав светочувствителен, губку нужно собирать на минимальной глубине 33 метра. Первоначально было обнаружено, что дискодермолид обладает иммунодепрессивным и противогрибковым действием .

Структура [ править ]

(+) - дискодермолид имеет линейный полипропионатный скелет, перемежающийся Z-олефиновыми связями в C (8,9) и C (13,14), концевой Z-диеновый заместитель у C (21-24), 13 стереогенных центров ( включая четыре вторичных гидроксила и семь метильных заместителей), карбамат и полностью замещенный D- лактон . Относительную стереохимию определяли с помощью рентгеновской кристаллографии . [1] Абсолютная стереохимия (+) - дискодермолида была описана Шрайбером и его сотрудниками в 1993 году. [7] Дискодермолид принимает U-образную конформацию , где внутренние (Z) -алкены действуют как конформационные замки, минимизируя количество аллилов. напряжение и син-пентан взаимодействует вдоль позвоночника. D- лактон проводится в лодке типа конформации .

Биологическая деятельность [ править ]

Иммунодепрессивные свойства [ править ]

Первоначальная биологическая оценка (+) - дискодермолида группой Лонгли показала, что он обладает иммуносупрессивными свойствами как in vitro [2], так и in vivo . [3] иммуносупрессии реакция наблюдалась при относительно низкой концентрации , что (+) - дискодермолид был нетоксичным в пробирке. Как в лейкоцитах периферической крови человека, так и в спленоцитах мыши было обнаружено, что (+) - дискодермолид подавляет двустороннюю смешанную реакцию лимфоцитов . Кроме того, митогенный ответ лейкоцитов периферической кровитакже подавлялся (+) - дискодермолидом. Последующие эксперименты показали, что (+) - дискодермолид также оказывает антипролиферативное действие в некоторых других нелимфоидных клеточных линиях .

Антипролиферативные и антимитотические свойства [ править ]

(+) - Дискодермолид является сильнодействующим антипролиферативным средством. [5] (+) - Обработанные дискодермолидом мышиные клетки гибридомы Do11.10T не могли продолжать нормальный клеточный цикл. В необработанном контроле 68% клеток были обнаружены в фазе G1, 31% - в фазе S и менее 1% - в фазе G2 / M. Однако после 3-часовой обработки (+) - дискодермолидом 52% были обнаружены в фазе G1, 40% в фазе S и 58% в фазе G2 и M. Этот результат показал, что (+) - дискодермолид блокирует клеточный цикл в фазах G2 и M. Этот эффект ингибирования также оказался обратимым. Клетки возобновляют нормальный цикл в течение 48 часов после удаления (+) - дискодермолида из среды для культивирования клеток. (+) - Дискодермолид останавливает клеточный цикл за счет связывания и стабилизациисеть микротрубочек . Гиперстабилизация митотического веретена вызывает остановку клеточного цикла в фазах G2 и M и в конечном итоге приводит к гибели клеток в результате апоптоза . При концентрации 10 мкМ (+) - дискодермолид способен стимулировать сборку микротрубочек без белков, ассоциированных с микротрубочками, и GTP. При наличии белка , ассоциированного с микротрубочками и GTP , 10 мкМ (+) - дискодермолид способен инициировать полимеризацию тубулина при 0 ° C. [8] [9]

Мощный индуктор ускоренного клеточного старения [ править ]

(+) - Дискодермолид способен вызывать фенотип старения . (+) - Дискодермолид обрабатывали Hela , MDA-MB-231 , HCT-116 и А549 клетки [4] показали умеренный к высокому уровню β-галактозидазы активности во всех четырех клеточных линий. Активность β-галактозидазы является одним из признаков старения . [10] Другие общие черты включают прекращение пролиферации и увеличение площади цитоплазмы . (+) - Дискодермолид также индуцировал повышенную регуляцию и активацию трех белков (p66Shc, Erk1 и Erk2).

Нейропротекторное средство [ править ]

(+) - В недавних исследованиях болезни Альцгеймера было обнаружено, что дискодермолид обладает нейрозащитным действием . [11] микротрубочек -stabilizing особенность (+) - дискодермолида был использован для восстановления нейронных функций , которые были сорваны амилоида индуцированной секвестрации. Известно, что тау-белок стабилизирует сеть микротрубочек в здоровых нейронах . [12] Он служил «железнодорожным полотном», по которому актин, тубулин , митохондрии , ферменты, связанные с нейротрансмиттерами, и везикулынесущие белки-мессенджеры доставляются. Присутствие амилоида в клетке может приводить к агрегации тау-белка и уменьшению числа микротрубочек . В модели таупатии человека у трансгенных мышей (+) - дискодермолид стабилизирует микротрубочки и восстанавливает быстрый аксональный транспорт в клетках, компенсируя потерю функции, вызванную агрегацией тау-белка . Мыши с двигательной недостаточностью продемонстрировали полное восстановление нормального движения при лечении (+) - дискодермолидом.

Мощный природный промотор сборки тубулина [ править ]

Дискодермолид конкурирует с паклитакселом [13] за связывание микротрубочек , но с более высоким сродством, а также эффективен в отношении устойчивых к паклитакселу и эпотилону раковых клеток. Дискодермолид также, по-видимому, демонстрирует удивительно последовательную трехмерную молекулярную конформацию в твердом состоянии, в растворе и при связывании с тубулином ; молекулы с конформационной гибкостью дискодермолида обычно имеют очень разные конформации в разных средах.

Конфокальные изображения клеток рака легких человека, обработанных дискодермолидом. Обратите внимание на крайнюю перестройку сети микротрубочек и разрушение ядра клетки. Эта перестройка необратима и блокирует деление клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Биосинтез [ править ]

Многие поликетиды морского происхождения, которые часто встречаются в губках, нельзя культивировать вне их естественной среды. Поиск генов, ответственных за биосинтез поликетидов, полученных из губок, является сложной задачей из-за колониальной природы губок. Ученые еще не могут культивировать губки; поэтому гены биосинтеза (+) - дискодермолида еще не открыты. [14]

Всего синтезов [ править ]

Были предприняты активные усилия по полному синтезу (+) - дискодермолида, чтобы удовлетворить растущий интерес к изучению его клинического профиля. Различные исследовательские группы опубликовали более десятка синтезов. После десятилетия работы синтез дискодермолидов стал более конвергентным и более практичным. Все подходы к полному синтезу начинались с конструирования трех основных фрагментов примерно эквивалентной сложности, каждый из которых содержит метил-гидроксил-метиловую триаду смежных центров, которая соответствует стереогенности мишени дискодермолида. Вот три примера ретросинтетических анализов (+) - дискодермолида:

Полный синтез неестественного антипода (-) - дискодермолида [ править ]

Синтез Шрайбера (-) - дискодермолида [ править ]

В 1993 году Шрайбер и его сотрудники [7] сообщили о первом полном синтезе неестественного антипода (-) - дискодермолида и определили абсолютную стереохимию природного продукта. Команда Шрайбера определила три фрагмента примерно равной сложности, которые разделены олефиновыми единицами в дискодермолиде. Оба исходных вещества, гомоаллиловые спирты, легко являются производными 3-гидрокси-2-метилпропионата.

Тризамещенный (Z) -алкен первого фрагмента был получен с использованием реагента Стилла-Дженнари. Затем реактив Гилберта был использован для омологации его с ацетиленом . Затем был использован метод Гёкджиана и Киши для получения желаемого фрагмента - йодацетилена. Тот же гомоаллиловый спирт был преобразован в диол за четыре стадии. После окисления до кето- альдегида , он был homololated к диенам с помощью катализируемого палладия сочетания с vinylzinc бромидом к генерируемому второму фрагменту. Шестичленную кольцевую субъединицу трансформировали из ацеталя, который получали внутримолекулярным 1,4-добавлением предполагаемого полуацетального промежуточного соединения.

Команда Шрайбера обнаружила, что NiCl2 и CrCl2 эффективно способствуют добавлению алкинилиодида к альдегиду. Реакция дает смесь 2: 1 желаемого продукта и его изомера . Однако нежелательный изомер можно рециркулировать в желаемый эпимер в три стадии, включая окисление по Сверну и асимметричное восстановление Кори . Pd катализирует частичное гидрирование алкина для установления Z-конфигурации при C (8) –C (9). Затем пивалоилоксигруппу превращали в бромид для окончательного связывания. Стереоселективное енолятное алкилирование между аллильным бромидом енолятом лития, полученным из второго фрагмента, дало смесь изомеров 3: 1и завершили сборку скелета (-) - дискодермолида. Во время конечной конверсии восстановление кетона с помощью NaBH4 давало разделяемую смесь изомеров 2,5: 1. Синтез Шрайбера (-) - дискодермолида имеет общий выход 3,2% с самой длинной линейной последовательностью из 24 стадий и 36 полных стадий. В 1996 году группа Шрайбера опубликовала полный синтез природного дискодермолида с аналогичной синтетической стратегией (общий выход 4,3%, 36 шагов, 24 шага самой длинной линейной последовательности.

Смит-синтез первого поколения (-) - дискодермолида [ править ]

В 1995 году Смит и его сотрудники [15] сообщили о втором полном синтезе (-) - дискодермолида. Смит адаптировал тройную конвергентную стратегию синтеза Шрайбера. В стратегии Смита все три фрагмента имели общий предшественник , который был продуктом высокоэффективного пятиступенчатого превращения в масштабе 50 г из 3-гидрокси-2-метилпропионата с выходом 59%. Синальдольную реакцию Эванса использовали для получения желаемого стереохимического результата.

Для синтеза фрагмента А, алкилйодида, использовали ацилоксазолидиноновый метод Эванса . После гидроксильной защиты и восстановительного удаления хирального вспомогательного вещества проводили йодирование с получением фрагмента А. Получение фрагмента В начинали с защиты TBS и восстановления DIBAL . Полученный альдегид можно превратить в желаемый Z-тризамещенный винилгалогенид с селективностью 6: 1. Ключевая особенность синтеза фрагмент С была добавлением аниона , полученным из дитиан к бензиловому глицидиловому эфиру .

Палладий (0) -опосредованный перекрестная связка из винилового йодида с цинкорганическими производным алкилиодид получает продукт с выходом 66%. После двухстадийного превращения в соответствующую фосфониевую соль соединение фосфониевой соли с альдегидом, фрагментом C, протекало с выходом 76% и хорошей селективностью. Последней особенностью этого синтеза была установка диена с участием титана . Смит-синтез (-) - дискодермолида дает общий выход 2,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 29 шагов и 42 общих стадий.

Синтез Майла (-) - дискодермолида [ править ]

В 1997 г. Майлс и его сотрудники [16] описали полный синтез (-) - дискодермолида с использованием контролируемого хелатированием алкилирования в качестве ключевого соединения. Опосредованная титаном гетеро -реакция Дильса-Альдера альдегида с диеном Данишефского успешно дает интересный Z-тризамещенный C (13) –C (14) олефин в аллиловом иодидном фрагменте. Стереогенность в субъединице C (16) –C (21) индуцировали с использованием химии альдола Эванса. Стереоизомеры конечного фрагмента был установлен с помощью олова -promoted асимметричным аллилирования. Примечательно, что правильная степень окисления C (1) этого фрагмента уменьшила бы количество стадий после связывания фрагментов. Синтез Майла (-) - дискодермолида имеет общий выход 1,5% с самой длинной линейной последовательностью из 25 шагов и 44 общих стадий.

Полный синтез природного антипода (+) - дискодермолида [ править ]

Синтез по Маршаллу (+) - дискодермолида [ править ]

Маршалл и его коллеги [17] использовали свою асимметричную тактику алленилметалл-гомоальдол для построения полипропионатных каркасов (+) - дискодермолида. Новизна подхода Маршалла состоит в том, что три стереотриадных субъединицы собираются путем добавления нерацемических реагентов алленилметалла к (S) -3-силилокси-2-метилпропаналу с образованием как син / син, так и син / анти аддуктов. Центральной особенностью синтеза алкилйодидного фрагмента была обработка альдегида до алленилтрибутилстаннана в присутствии BF3- эфирата с получением син / син-изомера. Син / антимил-гидроксил-метил стереотриады получали посредством реакции между альдегидом и гомохиральным алленилцинковым реагентом.

В синтезе Маршалла связывание алкинового фрагмента с альдегидным фрагментом протекало с выходом 92% с диастереоселективностью 85:15 . Конденсация альдегида с йодэтилидентрифенилфосфораном была наиболее сложной стадией, которая дала выход 40% и неразделимую смесь (Z) и (E) изомеров 85:15. Последнее связывание осуществляли через соединение Сузуки винилиодида с боронатом, производным от алкилйодида. Синтез по Маршаллу (+) - дискодермолида имеет общий выход 1,3% с самой длинной линейной последовательностью из 30 шагов и 48 общих стадий.

Синтез Эванса (+) - дискодермолида [ править ]

Эванс и его коллеги [18] разработали стратегию, которая в значительной степени опирается на методологию асимметричного альдола для получения полипропионатного остова. Они использовали реакцию конденсации Клайзена для создания тризамещенного C (13) –C (14) Z-олефина. Синтез Эванса (+) - дискодермолида имеет общий выход 6,4% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 31 стадии и 49 общих стадий.

Синтез (+) - дискодермолида по шкале Смита [ править ]

В 1999 году Смит и его сотрудники [19] сообщили о первом синтезе (+) - дискодермолида в граммах, который сделал возможным разработку (+) - дискодермолида в качестве потенциального химиотерапевтического агента. Лицензия на этот синтетический путь была передана компании Novartis Pharmaceuticals . Одним из основных улучшений было то, что не требовалось очистки на первых четырех этапах пятиступенчатой ​​последовательности в отношении общего предшественника, поскольку промежуточное соединение, альдольный аддукт, представляет собой твердое кристаллическое вещество. Комплексообразования контролируемой Mukaiyama- реакция альдольной была использована для установки стереоизомеров при С (5) лактоном фрагмента.

Двумя годами позже Смит и его сотрудники публикуют синтез третьего поколения, в котором объемная защитная группа эфира TBS у C (11) иодида- предшественника была заменена менее стерически обременительной группой, MOM. Эта модификация способствует образованию желаемой соли фосфония . Синтез третьего поколения (+) - дискодермолида Смита имеет общий выход 6,0% с самой длинной линейной последовательностью из 21 стадии и 35 общих стадий.

Смит-синтез четвертого поколения (+) - дискодермолида [ править ]

Ключевой особенностью подхода четвертого поколения [20] было использование двунаправленного фрагмента, винилиодид / фосфониевая соль. фосфония соль может быть легко получена как тризамещенный виниловый йодид менее реакционноспособен , чем алкил йодида. Реакция Виттига с последующим сочетанием Сузуки с алкилйодидом эффективно обеспечивает основу (+) - дискодермолида. Синтез четвертого поколения (+) - дискодермолида Смита имеет общий выход 9,0% с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 17 стадий и 36 полных стадий.

Синтез (+) - дискодермолида Патерсоном первого поколения [ править ]

Патерсон и его сотрудники [21] на Кембриджском университете разработали стратегию , которая использует роман комплексообразования контролируемого и реагент-контролируемые реакции альдольных с высокой селективностью для субъединиц соединений. Другой особенностью этого синтеза была индукция C (8) -C (9) олефина с цис-геометрией посредством реакции Стилла-Дженнари- Хорнера-Уодсворта-Эммонса . Синтез первого поколения (+) - дискодермолида Патерсон имеет общий выход 10,3% с самой длинной линейной последовательностью из 23 шагов и 42 общих стадий.

Синтез (+) - дискодермолида Патерсоном второго и третьего поколения [ править ]

В 2003 г. Патерсон с соавторами [22] сообщили о стратегии, которая в значительной степени опирается на стереоконтроль на основе субстрата. Вместо контролируемой реагентом альдольной реакции в синтезе Патерсона первого поколения для соединения C (5) -C (6) использовался антиальдол, опосредованный дициклогексилбором, что привело к значительному увеличению диастереоселективности с 4: 1 до 92. : 8. Примечательно, что модифицированная Стиллом – Дженнари реакция Хорнера – Уодсворта – Эммонса также была использована для конструирования тризамещенного олефина С (13) -С (14) на ранней стадии этого синтеза. Синтез второго поколения (+) - дискодермолида Патерсоном имеет общий выход 7,8% с самой длинной линейной последовательностью из 24 стадий и 35 полных стадий.

В 2004 году Патерсон и его сотрудники [23] раскрыли полный синтез третьего поколения (+) - дискодермолида. Пошаговый метод, использовавшийся в предыдущих поколениях для включения субъединицы C (1) –C (8), был заменен олефинированием по Стиллу-Дженнари на поздней стадии, что привело к заметному улучшению сходимости . Синтез (+) - дискодермолида третьего поколения Патерсоном имеет общий выход 11,1% (самый высокий из зарегистрированных на сегодняшний день) с самой длинной линейной последовательностью, состоящей из 21 шага и 37 общих стадий.

Общий синтез (+) - дискодермолида Новартис 60 г [ править ]

В начале 2004 г. компания Novartis Pharmaceuticals [24] раскрыла подробности синтеза (+) - дискодермолида в масштабе 60 г. В этом синтезе использовался подход Смита на граммовой шкале и эндшпиль Патерсона первого поколения. Этот синтез позволяет оценить (+) - дискодермолид в качестве химиотерапевтического средства in vivo для взрослых пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями в фазе I клинических испытаний . Синтез (+) - дискодермолида Novartis имеет общий выход 0,65% с самой длинной линейной последовательностью из 26 стадий и 33 стадий в целом.

Полный синтез (+) - дискодермолида Панека [ править ]

В 2004 году Панек и его коллеги [25] сообщили о подходе, который использует преимущества методологии построения СС-связей на основе хирального кротилсилана для получения абсолютной стереохимии трех субъединиц (+) - дискодермолида. Одной из ключевых особенностей подхода Патерсона является использование методологии гидроцирконирования - кросс -сочетания для создания C13-C14 (Z) -олефина. Для соединения субъединиц используются ацетатно- альдольная реакция с высокими уровнями 1,5-антистереоиндукции и опосредованная палладием реакция перекрестного связывания sp2-sp3. Синтез (+) - дискодермолида Панека имеет общий выход 2,1% с самой длинной линейной последовательностью из 27 стадий и 42 общих стадий.

Полный синтез (+) - дискодермолида по Ардиссону [ править ]

В 2008 году Ардиссон и его коллеги [26] сообщили о стратегии, в которой многократно применяется реакция кротилтитанирования с получением гомоаллиловых (Z) -O-ен-карбаматных спиртов с превосходной селективностью. Эта реакция кротилтитанирования не только эффективно дает син- антимил -гидроксиметиловые триады (+) - дискодермолида, но также дает продукты, которые можно легко превратить в концевой (Z) - диен . C13-C14 (Z) -олефин устанавливается посредством высокоселективной диотропной перегруппировки. Синтез (+) - дискодермолида Ardission имеет общий выход 1,6% с самой длинной линейной последовательностью из 21 стадии.

Клиническая разработка [ править ]

Harbor Branch океанографический институт лицензирован (+) - Дискодермолид к Novartis , которая началась 1 -й фазы клинических испытаний в 2004 году Суд пришел к выводу , что препарат приводит к минимальной токсичности и представляет собой новый механизм действия. [27] Исследовательская группа Амоса Б. Смита в сотрудничестве с Kosan Biosciences осуществляет доклиническую программу разработки лекарств. [28]

См. Также [ править ]

  • Эпотилон
  • Паклитаксел

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Гунасекера, ИП; Gunasekera, M .; Лонгли, RE; Schulte, GK J. Org. Chem. 1990 , 55 , 4912-4915. ( DOI : 10.1021 / jo00303a029 )
  2. ^ а б Лонгли, RE; Caddigan, D .; Harmody, D .; Gunasekera, M .; Гунасекера, С. П. Трансплантация 1991, 52, 650-655.
  3. ^ а б Лонгли, RE; Caddigan, D .; Harmody, D .; Gunasekera, M .; Gunasekera, SP Transplantation 1991, 52, 656-661.
  4. ^ a b Klein, L .; Заморозить, BS; Смит, AB, III; Хорвиц, С. Б. Клеточный цикл 2005, 4, 501–507.
  5. ^ а б Лонгли, RE; Гунасекера, ИП; Faherty, D .; McLane, J .; Dumont, F. Ann. NY Acad. Sci. 1993, 696, 94–107.
  6. ^ Mickel, SJ et al. Орг. Процесс Res. Dev. 2004, 8
  7. ^ a b Nerenberg, JB; Hung, DT; Somers, PK; Schreiber, SLJ Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621–12622
  8. ^ тер Хаар, E .; Ковальски, Р.Дж.; Hamel, E .; Лин, СМ; Лонгли, RE; Гунасекера, ИП; Розенкранц, HS; День, BW Biochemistry 1996, 35, 243–250.
  9. ^ Хунг, DT; Chen, J .; Schreiber, SL Chem. Биол. 1996, 3, 287–293.
  10. ^ Dimri, G .; Ли, X .; Basile, G .; Acosta, M .; Scott, G .; Roskelley, C .; Medrano, E .; Линскенс, М .; Rubelj, I .; Pereira-Smith, O .; Peacocke, M .; Campisi, J. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 1995, 92, 9363–9367.
  11. ^ Forman, MS; Трояновский, JQ; Ли, ВМ-Й. Nat. Med. 2004, 10, 1055–1063
  12. ^ Чжан, Б .; Maiti, A .; Shively, S .; Lakhani, F .; Макдональд-Джонс, Дж .; Брюс, Дж .; Ли, ЭБ; Се, SX; Joyce, S .; Li, C .; Толейкис, PM; Ли, ВМ-У .; Трояновский, JQ Proc. Natl. Акад. Sci. USA 2005, 102, 227–231.
  13. ^ Мартелло, Луизиана; McDaid, HM; Regl, DL; Ян, C.-PH; Meng, D .; Петтус, TRR; Кауфман, доктор медицины; Arimoto, H .; Данишефский, SJ; Смит, AB, III; Хорвиц, SB Clin. Cancer Res. 2000, 6, 1978–1987 гг.
  14. ^ Шоу, SJ; Zhang, D .; Sundermann, KF; Майлс, Д.К. Сборка фрагментов: альтернативный подход к созданию сложных поликетидов. Synthetic Commun. 2005, 35, 1735-1743.
  15. ^ Смит, AB, III; Qiu, Y .; Джонс, Д.Р .; Кобаяши, KJ Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011–12012
  16. ^ Харрид, СС; Ян, G .; Строун, Массачусетс; Майлз, DCJ Org. Chem. 1997, 62, 6098–6099
  17. ^ Маршалл, JA; Johns, BAJ Org. Chem. 1998, 63, 7885–7892
  18. ^ Холстед, доктор философии Диссертация, Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс, 1999 г.
  19. ^ Смит, AB, III; Кауфман, доктор медицины; Beauchamp, TJ; Ламарш, MJ; Arimoto, H. Org. Lett. 1999, 1, 1823–1826
  20. ^ Смит, AB, III; Заморозить, BS; Xian, M .; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825–1828 гг.
  21. ^ Патерсон, I .; Флоренция, ГДж; Герлах, К .; Скотт, Дж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2000, 39, 377–380
  22. ^ Патерсон, I .; Delgado, O .; Флоренция, ГДж; Lyothier, I .; Скотт, JP; Sereinig, N. Org. Lett. 2003, 5, 35–38
  23. ^ Патерсон, I .; Lyothier, I. Org. Lett. 2004, 6, 4933–4936
  24. ^ Микель, SJ; Niederer, D .; Daeffler, R .; Османи, А .; Kuesters, E .; Schmid, E .; Schaer, K .; Gamboni, R .; Chen, W .; Loeser, E .; Kinder, FR, Jr; Кенигсбергер, К .; Прасад, К .; Рэмси, TM; Repic, O .; Wang, R.-M .; Florence, G .; Lyothier, I .; Paterson, I. Org. Процесс Res. Dev. 2004, 8, 122–130
  25. ^ Арефолов, А .; Панек, JSJ Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5596–5603
  26. ^ де Лемос, Эльза; Поре, Франсуа-Юг; Бурин, Арно; Барбион, Жюльен; Агуридас, Эвангелос; Ланну, Мари-Изабель; Коммеркон, Ален; Бетцер, Жан-Франсуа; Панкрази, Анж; Ардиссон, Яник. Химия - Европейский журнал (2008), 14 (35), 11092-11112
  27. ^ Фаза I фармакокинетического (ПК) исследования XAA296A (дискодермолида), вводимого каждые 3 недели взрослым пациентам с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. Ежегодное собрание ASCO 2004 г.( [1] )
  28. ^ Амос Б. Смит, III Текущие исследовательские проекты

Внешние ссылки [ править ]

  • Новости химии и техники: синтез дискодермолида в увеличенном масштабе , Майкл Фримантл
  • Химия и биология дискодермолида
  • Синтез (+) - дискодермолида по Бетцеру и Ардиссону