Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Прямые ингибиторы тромбина (DTI) - это класс антикоагулянтных препаратов, которые можно использовать для предотвращения и лечения эмболий и тромбов, вызванных различными заболеваниями . Они ингибируют тромбин , сериновую протеазу, которая во многих отношениях влияет на каскад свертывания . DTI претерпели быстрое развитие с 90-х годов. Благодаря технологическим достижениям в генной инженерии стало возможным производство рекомбинантного гирудина, что открыло двери для этой новой группы лекарств. Перед применением ПДИ терапия и профилактика.в отношении антикоагуляции оставалась неизменной более 50 лет с использованием производных гепарина и варфарина, которые имеют некоторые хорошо известные недостатки. DTI все еще находятся в стадии разработки, но фокус исследований сместился в сторону ингибиторов фактора Ха или даже двойных ингибиторов тромбина и fXa, которые имеют более широкий механизм действия как за счет ингибирования фактора IIa (тромбина), так и за счет Xa . Недавний обзор патентов и литературы по ингибиторам тромбина продемонстрировал, что разработка аллостерических и многомеханических ингибиторов может привести к созданию более безопасного антикоагулянта. [1]

История [ править ]

Hirudo medicinalis

Антикоагулянтная терапия имеет долгую историю. В 1884 году Джон Берри Хейкрафт описал вещество Hirudo medicinalis , обнаруженное в слюне пиявок, обладающее антикоагулянтным действием. Он назвал вещество « Гирудин » от латинского названия. Использование лечебных пиявок восходит к древнему Египту. [2] В начале 20 века Джей Маклин, Л. Эммет Холт-младший и Уильям Генри Хауэлл открыли антикоагулянтный гепарин , который они выделили из печени (hepar). [3] Гепарин остается одним из самых эффективных антикоагулянтов и до сих пор используется, хотя у него есть свои недостатки, такие как необходимость внутривенного введения.введение и наличие вариабельной кривой доза-ответ вследствие значительного связывания с белками. [4] В 1980-х годах был разработан низкомолекулярный гепарин (НМГ). Они получают из гепарина путем ферментативной или химической деполимеризации и обладают лучшими фармакокинетическими свойствами, чем гепарин. [5] В 1955 году было сообщено о первом клиническом применении варфарина , антагониста витамина К. Первоначально варфарин использовался в качестве крысиного яда в 1948 году и считался небезопасным для человека, но попытка самоубийства показала, что он относительно безопасен для человека. Антагонисты витамина К являются наиболее часто используемыми пероральными антикоагулянтами сегодня, а варфарин был 11-м наиболее назначаемым лекарством в Соединенных Штатах в 1999 году.[3] и является наиболее широко назначаемым пероральным антикоагулянтом во всем мире. [6] Варфарин, как и гепарин, имеет свои недостатки, такие как узкий терапевтический индекс и множественные взаимодействия с пищей и лекарствами,и он требует регулярного мониторинга антикоагулянтов и корректировки дозы. [4] [7] Поскольку и гепарин, и варфарин имеют свои недостатки, поиск альтернативных антикоагулянтов продолжался, и DTI оказались достойными конкурентами. Первым DTI был гирудин, который стал более доступным с помощью генной инженерии.. Сейчас он доступен в рекомбинантной форме в виде лепирудина (Refludan) и дезирудина (Revasc, Iprivask). Развитие других DTI последовало за аналогом гирудина, бивалирудином, а затем с низкомолекулярными DTI. [4] Однако такие DTI также имели побочные эффекты, такие как кровотечения и токсичность для печени, и их долгосрочные эффекты вызывали сомнения.

Механизм действия [ править ]

Каскад свертывания крови [ править ]

Каскад коагуляции

Когда кровеносный сосуд разрывается или травмируется, фактор VII вступает в контакт с тканевыми факторами, что запускает процесс, называемый каскадом свертывания крови . Его цель - остановить кровотечение и восстановить поврежденные ткани. Когда этот процесс слишком активен из-за различных проблем, увеличивается риск образования тромбов или эмболий . Как видно из названия, каскад представляет собой многоступенчатую процедуру, в которой основной продукт тромбин производится путем активации различных проферментов (в основном сериновых протеаз) на каждом этапе каскада. Тромбин имеет несколько целей, но в основном он превращает растворимый фибриноген в нерастворимый.фибриновый комплекс. [8] Кроме того, он активирует факторы V , VIII и XI , все путем расщепления последовательностей GlyGlyGlyVal Arg-Gly Pro и PhePheSerAla Arg-Gly His, выборочно между аргинином (Arg) и глицином (Gly). [9] Эти факторы производят больше тромбина. Тромбин также активирует фактор XIII, который стабилизирует комплекс фибрина и, следовательно, сгусток, и стимулирует тромбоциты , которые помогают коагуляции. Учитывая такое широкое действие тромбина, он является хорошей мишенью для лекарств.для антикоагулянтов, таких как гепарин, варфарин и DTI, и антиагрегантных препаратов, таких как аспирин. [8] [10] [11]

Связывающие сайты [ править ]

Тромбин относится к семейству сериновых протеаз . Он имеет 3 связывающих домена, с которыми связываются препараты, ингибирующие тромбин. Эти протеазы имеют глубокую узкую щель в качестве активного сайта связывания, которая состоит из двух субдоменов β-бочонка , составляющих поверхностную щель, связывающую субстратные пептиды . Поверхность в зазоре, по-видимому, ограничивает доступ к молекулам из-за стерических затруднений , этот сайт связывания состоит из 3 аминокислот, Asp- 102, His- 57 и Ser -195. [9] [12] У тромбина также есть два экзо-сайта.(1 и 2). Тромбин немного отличается от других сериновых протеаз, поскольку экзосайт 1 связывается с анионами и связывается с фибрином и другими подобными субстратами, в то время как экзосайт 2 является гепарин-связывающим доменом. [8] [9]

Подавление DTI [ править ]

Тромбин имеет три сайта связывания; активный сайт, экзозит 1 и экзозит 2. Лекарства могут связываться как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1 (двухвалентный) или только с активным сайтом (одновалентный).

.

DTI подавляют тромбин двумя способами; двухвалентные DTI блокируют одновременно активный центр и экзосайт 1 и действуют как конкурентные ингибиторы фибрина [13], в то время как одновалентные DTI блокируют только активный центр и, следовательно, могут ингибировать как несвязанный, так и связанный с фибрином тромбин. Напротив, препараты гепарина связываются с экзосайтом 2 и образуют мостик между тромбином и антитромбином , естественным антикоагулянтным субстратом, образующимся в организме, и сильно катализируют его функцию. Но гепарин также может образовывать мостик между тромбином и фибрином, который связывается с экзосайтом 1, который защищает тромбин от ингибирующей функции комплекса гепарин-антитромбин и увеличивает сродство тромбина к фибрину. [8]Было показано, что DTI, которые связываются с сайтом связывания анионов, инактивируют тромбин без отсоединения тромбина от фибрина, что указывает на отдельный сайт связывания для фибрина. [12] DTI не зависят от кофакторов, таких как антитромбин, для ингибирования тромбина, поэтому они могут ингибировать как свободный / растворимый тромбин, так и связанный с фибрином тромбин, в отличие от гепаринов. [10] Торможение может быть необратимым или обратимым. Обратимое торможение часто связано с меньшим риском кровотечения. Благодаря такому действию DTI они могут использоваться как для профилактики, так и для лечения эмболий / тромбов. [8] [10]

Карманы активного сайта [ править ]

Химическая структура дабигатрана с выделенными связующими карманами S1 (красный), S2 (зеленый) и S4 (синий)

DTI, которые подходят к активному сайту связывания, должны соответствовать гидрофобному карману (S1), который содержит остаток аспарагиновой кислоты на дне, который распознает основную боковую цепь. Сайт S2 имеет петлю вокруг триптофана, которая закрывает гидрофобный карман, который может распознавать более крупные алифатические остатки. Сайт S3 плоский, а сайт S4 гидрофобный, он содержит триптофан, покрытый лейцином и изолейцином . [9]

Химическая структура НАПАП

Nα- (2-нафтилсульфонилглицил) -DL-п-амидинофенилаланилпиперидин (NAPAP) связывает тромбин в карманах S1, S2 и S4. Амидиновая группа в NAPAP образует бидентатный солевой мостик с Asp глубоко в кармане S1, пиперидиновая группа играет роль остатка пролина и связывается в кармане S2, а нафтильные кольца молекулы образуют гидрофобное взаимодействие с Trp в S4. карман. Фармацевтические компании использовали структурные знания NAPAP для разработки DTI. Дабигатран, как и NAPAP, связывается с карманами S1, S2 и S4. Группа бензамидина в структуре дабигатрана связывается глубоко в кармане S1, метилбензимидазолХорошо помещается в гидрофобный карман S2, а Ile и Leu на дне кармана S4 связываются с ароматической группой дабигатрана. [9]

Разработка лекарств [ править ]

Производные гирудина [ править ]

Гирудин в комплексе с тромбином

Все производные гирудина являются двухвалентными DTI, они блокируют как активный центр, так и экзосайт 1 в необратимом стехиометрическом комплексе 1: 1 . [4] Активный сайт является сайтом связывания глобулярного аминоконцевого домена, а экзосайт 1 является сайтом связывания кислого карбоксиконцевого домена гирудина. [14] Нативный гирудин, полипептид из 65 аминокислот , вырабатывается парафарингеальными железами медицинских пиявок. [15] Сегодня гирудины производятся рекомбинантной биотехнологией с использованием дрожжей. Эти рекомбинантные гирудины лишены сульфатной группы у Tyr-63 и поэтому называются десульфатогирудинами. У них в 10 раз меньшеАффинность связывания с тромбином по сравнению с природным гирудином, но остается высокоспецифичным ингибитором тромбина и имеет константу ингибирования для тромбина в пикомолярном диапазоне. [14] [15] Почечный клиренс и деградация составляют большую часть системного клиренса десульфатогирудинов, и у пациентов с хроническим заболеванием почек наблюдается накопление препарата . Эти препараты не следует применять пациентам с нарушением функции почек, поскольку не существует специального антидота, который мог бы обратить вспять эффекты. [14] Гирудины вводятся парентерально , обычно внутривенно. 80% гирудина распределяется во внесосудистом отделе.и только 20% находится в плазме . Сегодня наиболее распространенными десульфатогирудинами являются лепирудин и дезирудин. [15]

Гирудин [ править ]

В метаанализе 11 рандомизированных исследований с участием гирудина и других ПТИ в сравнении с гепарином при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) было обнаружено, что гирудин имеет значительно более высокую частоту кровотечений по сравнению с гепарином. Поэтому гирудин не рекомендуется для лечения ОКС и в настоящее время не имеет клинических показаний. [4]

Лепирудин [ править ]

Последовательность аминокислот лепирудина

Лепирудин одобрен для лечения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в США, Канаде, Европе и Австралии. ГИТ представляет собой очень серьезное нежелательное явление, связанное с гепарином, и возникает как при приеме нефракционированного гепарина, так и при приеме НМГ, хотя и в меньшей степени при приеме последних. Это иммуноопосредованное протромботическое осложнение, которое возникает в результате активирующего тромбоциты иммунного ответа, вызванного взаимодействием гепарина с фактором 4 тромбоцитов (PF4). [16] Комплекс PF4-гепарин может активировать тромбоциты и может вызывать венозный и артериальный тромбоз. [8] Когда лепирудин связывается с тромбином, он препятствует его протромбической активности. [16] Три проспективных исследования., называемые гепарин-ассоциированной тромбоцитопенией (HAT) 1,2 и 3, сравнивали лепирудин с историческими контрольными препаратами при лечении HIT. Все три исследования показали, что риск нового тромбоза снижался при использовании лепирудина, но повышался риск большого кровотечения. [15] Считается, что более высокая частота серьезных кровотечений является результатом утвержденного режима дозирования, который был слишком высоким, следовательно, рекомендуемая доза была уменьшена вдвое по сравнению с начальной дозой. [4] По состоянию на май 2012 года Bayer HealthCare , единственный производитель инъекций лепирудина, прекратил свое производство. Они ожидают, что поставки от оптовиков закончатся к середине 2013 года. [17]

Дезирудин [ править ]

Дезирудин одобрен для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в Европе, и в настоящее время в США продолжаются многочисленные испытания фазы III. [4] Было проведено два исследования, сравнивающих дезирудин с эноксапарином (НМГ) или нефракционированным гепарином. В обоих исследованиях дезирудин считался более эффективным в предотвращении ВТЭ. Дезирудин также снижает частоту проксимального тромбоза глубоких вен . Частота кровотечений была аналогичной при приеме дезирудина и гепарина. [4] [8]

Бивалирудин [ править ]

Химическая структура полипептида Бивалирудина

Бивалирудин , полипептид из 20 аминокислот, является синтетическим аналогом гирудина. Как и гирудины, это также двухвалентный DTI. Он имеет аминоконцевой домен D-Phe-Pro-Arg-Pro, который через четыре остатка Gly связан с додекапептидом.аналог карбокси-конца гирудина. Аминоконцевой домен связывается с активным сайтом, а карбоксиконцевой домен связывается с экзосайтом 1 на тромбине. В отличие от гирудинов, однажды связанный тромбин расщепляет связь Arg-Pro на амино-конце бивалирудина и в результате восстанавливает функции активного центра фермента. Даже несмотря на то, что карбоксиконцевой домен бивалирудина все еще связан с экзосайтом 1 на тромбине, сродство связи снижается после высвобождения аминоконца. Это позволяет субстратам субстратов конкурировать с расщепленным бивалирудином за доступ к экзосайту 1 на тромбине. [14]Использование бивалирудина в основном изучается при остром коронарном синдроме. Несколько исследований показывают, что бивалирудин не уступает гепарину и что бивалирудин связан с меньшей частотой кровотечений. [4] В отличие от гирудинов, бивалирудин лишь частично (около 20%) выводится почками, другие участки, такие как метаболизм в печени и протеолиз, также способствуют его метаболизму, что делает его более безопасным для использования у пациентов с почечной недостаточностью; Однако при тяжелой почечной недостаточности требуется корректировка дозы. [8] [16]

Низкомолекулярные прямые ингибиторы тромбина [ править ]

Низкомолекулярные прямые ингибиторы тромбина (smDTI) представляют собой непептидные небольшие молекулы, которые специфически и обратимо ингибируют как свободный, так и связанный со сгустком тромбин, связываясь с активным сайтом молекулы тромбина. Они предотвращают ВТЭ у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного и коленного суставов . [10] Преимущества этого типа ИДС заключаются в том, что они не нуждаются в мониторинге, имеют широкий терапевтический индекс и возможность перорального пути введения . Теоретически они более удобны, чем антагонисты витамина К и НМГ. Однако исследования должны показать указания на использование и их безопасность. [18]

SmDTI были получены с использованием пептидомиметического дизайна либо с остатком P1 из самого аргинина (например, аргатробана), либо с аргинин-подобных субстратов, таких как бензамидин (например, NAPAP). [9]

Аргатробан [ править ]

Химическая структура аргатробана, показывающая, где он связывается с карманами S1 и S2.

Аргатробан - это небольшой одновалентный DTI, образованный из остатка P1 аргинина. Он связывается с активным центром тромбина. [10] На рентгеновских лучей кристаллической структуры показывает , что пиперидина кольцо связывает в кармане S2 и гуанидин группа связывается с водородными связями с Asp189 в карман S1. Он вводится внутривенно в виде болюса, потому что гуанидин с высокой степенью основного содержания с pKa 13 препятствует его всасыванию из желудочно-кишечного тракта . [19] Период полувыведения из плазмы составляет примерно 45 минут. Поскольку аргатробан метаболизируется печеночным путем и в основном выводится через желчевыводящие пути.Коррекция дозы необходима пациентам с печеночной недостаточностью, но не почечной недостаточностью. Аргатробан был одобрен в США с 2000 года для лечения тромбоза у пациентов с HIT и с 2002 года для антикоагулянтной терапии у пациентов с HIT в анамнезе или находящихся в группе риска HIT, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам (PCI). [10] [19] Впервые он был введен в Японии в 1990 году для лечения заболеваний периферических сосудов. [19]

Ксимелагатран [ править ]

Публикация кристаллической структуры NAPAP-fIIa дала толчок многим исследованиям ингибиторов тромбина. NAPAP - это ингибитор тромбина активного центра. Он заполняет карманы S3 и S2 своими нафталиновыми и пиперидиновыми группами. AstraZeneca использовала информацию для разработки мелагатрана. Соединение было плохо доступно перорально, но после обновления они получили двойное пролекарство, которое стало первым пероральным DTI в клинических испытаниях , ксимелагатраном . [9] Ксимелагатран находился на европейском рынке около 20 месяцев, когда его действие было приостановлено. Исследования показали, что лечение продолжительностью более 35 дней было связано с риском гепатотоксичности.. [18] Это никогда не было одобрено FDA . [20]

Двойное пролекарство ксимелагатран in vivo превращается в активную форму мелагатрана .

Дабигатран этексилат [ править ]

Исследователи Boehringer Ingelheim также использовали разрекламированную информацию о кристаллической структуре NAPAP-FIIA, начиная со структурой NAPAP , что привело к открытию дабигатранно , [9] , который является очень полярным соединением , и , следовательно , не активен при пероральном введении. Путем маскировки amidinium фрагмента в виде карбамата -сложного эфира и превращения карбоксилата в эфир они были в состоянии сделать пролекарство под названием дабигатранен этексилат, [21] высоко липофильное , gastrointestinally всасывается и устно биодоступное двойное пролекарство , такие как ксимелагатрана, с плазменной половиной -жизньпримерно 12 часов. [9] Этексилат дабигатрана быстро всасывается , ему не хватает взаимодействия с ферментами цитохрома P450, другими продуктами питания и лекарствами, нет необходимости в регулярном мониторинге, он имеет широкий терапевтический индекс и введение фиксированной дозы, что является превосходной безопасностью по сравнению с варфарин. [4] В отличие от ксимелагатрана, длительное лечение дабигатрана этексилатом не связано с токсичностью для печени, поскольку препарат выводится преимущественно (> 80%) почками. Этексилат дабигатрана был одобрен в Канаде и Европе в 2008 году для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших операции на бедре и колене. В октябре 2010 года FDA США одобрило дабигатран этексилат для профилактикиинсульт у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). [6] [10] Многие фармацевтические компании пытались разработать пероральные биодоступные препараты DTI, но дабигатрана этексилат - единственный препарат, который вышел на рынок. [9]

В метаанализе 2012 года дабигатран был связан с повышенным риском инфаркта миокарда (ИМ) или ОКС при сравнении с различными контрольными группами у широкого круга пациентов. [22]

Двойное пролекарство дабигатрана этексилат превращается в активную форму дабигатрана in vivo.

Таблица 1: Сводка характеристик DTI [ править ]

Бивалентный / однолистный [4]Способ применения [10]Метаболизм [10]Связывание с активным сайтом и / или экзозитом 1 [4]ПоказанияОграниченияПреимущества
Родной гирудинB(Парентерально)Нет показаний
ЛепирудинBПарентерально (в / п)ПочечныйНеобратимыйПрофилактика дальнейшего тромбоза у пациентов с ГИТ [16]Узкий TI, возможное усиление кровотечений, антигирудидные антитела образуются у 40% пациентов, необходимость дозирования в зависимости от веса [10]
ДезирудинBПарентерально (в / п)ПочечныйНеобратимыйЕвропа: лечение ВТЭ [4] США: Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава [23]Меньшая потребность в дозах, зависящих от веса, и рутинном мониторинге по сравнению с лепирудином из-за подкожного введения [10]
БивалирудинBПарентерально (iv)Протеолитическое расщепление, печень, 20% почекОбратимыйПрофилактика острых ишемических осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и с риском ГИТ, подвергающихся ЧТКА или ЧКВ [24]Коррекция дозы необходима при тяжелой почечной недостаточности [16]Снижение риска кровотечения из-за обратимого связывания [4], улучшенный профиль безопасности по сравнению с r-гирудинами, быстрое начало действия [10]
АргатробанUПарентерально (iv)Печеночная, в основном желчнаяОбратимыйПрофилактика и лечение тромбозов у ​​пациентов с ГИТ [10]Болюсная доза не требуется [10]
КсимелагатранUУстныйПеченочныйОбратимыйЕвропа: Профилактика ВТЭ [10]

США: FDA никогда не давало одобрения [20]

Длительная терапия (›35 дней) связана с гепатотоксичностью - снята с продажи в Европе [18]
Дабигатрана этексилатUУстныйПреимущественно почечный, остаток конъюгирован с глюкуроновой кислотой в печени.ОбратимыйПрофилактика инсульта и эмболии у пациентов с ФП [25]Быстрое начало действия, отсутствие взаимодействия с CYP450, пищей или лекарствами, широкий TI, введение фиксированной дозы и хороший профиль безопасности, не связанный с гепатотоксичностью при длительном применении [10]

iv: внутривенно , sc: подкожно , HIT: гепарин-индуцированная тромбоцитопения , VTE: венозная тромбоэмболия , DVT: тромбоз глубоких вен , PTCA: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, PCI: чрескожное коронарное вмешательство , FDA: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , AF: фибрилляция предсердий , TI: терапевтический индекс

Статус 2014 [ править ]

В 2014 г. дабигатран остается единственным одобренным пероральным DTI [9] и, следовательно, единственной альтернативой DTI антагонистам витамина К. Однако есть некоторые новые пероральные антикоагулянты, которые в настоящее время находятся на ранних и поздних стадиях клинической разработки . Большинство этих препаратов относятся к классу прямых ингибиторов фактора Ха , но есть один DTI, называемый AZD0837, [26], который является последующим соединением ксимелгатрана, разрабатываемого AstraZeneca. Это пролекарство мощного, конкурентного, обратимого ингибитора свободного и связанного с фибрином тромбина под названием ARH0637. [18] Разработка AZD 0837 прекращена. Из-за ограничений, выявленных в отношении долгосрочной стабильности лекарственного препарата AZD0837 с пролонгированным высвобождением, последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было преждевременно закрыто в 2010 году через 2 года. Кроме того, смертность от варфарина была выше. [27] [28] [29] В фазе 2 исследования ФП средняя концентрация креатинина в сыворотке крови увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD0837, которые вернулись к исходному уровню после прекращения терапии. [30] Разработка других пероральных DTI, таких как софигатран от Mitsubishi Tanabe Pharma , была прекращена. [26]Другой стратегией разработки пероральных антикоагулянтов является стратегия двойных ингибиторов тромбина и fXa, о которой сообщили некоторые фармацевтические компании, в том числе Boehringer Ingelheim. Эти соединения проявляют благоприятную антикоагулянтную активность in vitro . [9]

См. Также [ править ]

  • Антикоагулянтный
  • Дабигатран
  • Бивалирудин
  • Варфарин
  • Гепарин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Mehta, AY; Джин, Й; Десаи, УР (январь 2014 г.). «Обновленная информация о последних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (1): 47–67. DOI : 10.1517 / 13543776.2014.845169 . PMID  24099091 .
  2. ^ Whitacker, IS; Rao, J .; Изади, Д .; Батлер, ЧП (2004). «Историческая статья: Hirudo medicinalis: древнее происхождение и тенденции использования медицинских пиявок на протяжении всей истории». Британский журнал оральной и челюстно-лицевой хирургии . 42 (2): 133–137. DOI : 10.1016 / S0266-4356 (03) 00242-0 . PMID 15013545 . 
  3. ^ a b Шапиро, Сандор С. (2003). «Лечение тромбоза в 21 веке». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (18): 1762–1764. DOI : 10.1056 / NEJMe038152 . PMID 14585945 . 
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м н О'Брайен, П. Джошуа; Мурибе, Лейла (2012). «Прямые ингибиторы тромбина». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 17 (1): 5–11. DOI : 10.1177 / 1074248410395941 . PMID 21335484 . 
  5. ^ Хирш, Джек; Рашке, Роберт (2004). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Сундук . 126 (3_suppl): 188S – 203S. DOI : 10.1378 / Chess.126.3_suppl.188s . PMID 15383472 . 
  6. ^ a b Thethi, Индермохан; Льюис, Брюс; Фарид, Джавед (1 января 2012 г.). «Оральный фактор Ха и прямые ингибиторы тромбина». Журнал ожогового ухода и исследований . 33 (4): 453–461. DOI : 10,1097 / BCR.0b013e318248bc4c .
  7. ^ Kendoff, D. (30 декабря 2011). «Оральная тромбопрофилактика после полной замены тазобедренного сустава или коленного сустава: обзор и многоцентровый опыт применения дабигатрана этексилата» . Журнал «Открытая ортопедия» . 5 (1): 395–399. DOI : 10.2174 / 1874325001105010395 . PMC 3263520 . PMID 22276081 .  
  8. ^ a b c d e f g h Ди Нисио, Марчелло Дж .; Миддельдорп, Саския; Бюллер, Гарри Р. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (10): 1028–1040. DOI : 10.1056 / NEJMra044440 . PMID 16148288 . 
  9. ^ Б с д е е г ч я J K L Нар, Herbert (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Направления фармакологических наук . 33 (5): 279–288. DOI : 10.1016 / j.tips.2012.03.004 . PMID 22503439 . 
  10. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Ли, Кэтрин Дж .; Анселл, Джек Э. (2011). «Прямые ингибиторы тромбина» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 581–592. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2011.03916.x . PMC 3195735 . PMID 21241354 .  
  11. ^ Patrono, С (5 мая 1994). «Аспирин как антиагрегантное средство». Медицинский журнал Новой Англии . 330 (18): 1287–1294. DOI : 10.1056 / NEJM199405053301808 . PMID 8145785 . WOS: A1994NJ51200008. 
  12. ^ a b Lefkovits, J .; Тополь, EJ (1994). «Прямые ингибиторы тромбина в сердечно-сосудистой медицине» . Тираж . 90 (3): 1522–1536. DOI : 10.1161 / 01.CIR.90.3.1522 . PMID 8087958 . 
  13. ^ Томас, под редакцией Саймона Редвуда, Ника Керзена, Мартина Р. (2010). Оксфордский учебник интервенционной кардиологии (1. изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-956908-3.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов ( ссылка )
  14. ^ a b c d Weitz, Джеффри I .; Кроутер, Марк (2002). «Прямые ингибиторы тромбина». Исследование тромбоза . 106 (3): 275–284. DOI : 10.1016 / S0049-3848 (02) 00093-2 . PMID 12356489 . 
  15. ^ a b c d Грайнахер, Андреас; Варкентин, Теадор Э. (2008). «Прямой ингибитор тромбина гирудин». Тромбоз и гемостаз . 99 (5): 819–829. DOI : 10.1160 / TH07-11-0693 . PMID 18449411 . 
  16. ^ а б в г е Сакр, Яссер (2011). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в отделении интенсивной терапии: обзор» . Критическая помощь . 15 (2): 211. DOI : 10,1186 / cc9993 . PMC 3219407 . PMID 21457505 .  
  17. ^ «Лепирудин для инъекций» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 18 сентября 2012 года .
  18. ^ a b c d Squizzato, A; Dentali F .; Steidi L .; Аджено В. (2009). «Новые прямые ингибиторы тромбина». Intern Emerg Med . 4 (6): 479–484. DOI : 10.1007 / s11739-009-0314-8 . PMID 19756950 . 
  19. ^ a b c Кикель, Даниел. (2004). «Пептидомиметические ингибиторы тромбина» . Патофизиология гемостаза и тромбоза . 33 (5–6): 487–491. DOI : 10.1159 / 000083850 . PMID 15692265 . 
  20. ^ a b heartwire. «FDA предпочитает не одобрять ксимелагатран» . Проверено 19 сентября 2012 года .
  21. ^ Hauel, Norbert H .; Нар, Герберт; Припке, Хеннинг; Райс, Уве; Стассен, Жан-Мари; Винен, Вольфганг (2002). «Дизайн на основе структуры новых мощных непептидных ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии . 45 (9): 1757–1766. DOI : 10.1021 / jm0109513 . PMID 11960487 . 
  22. ^ Учино, К .; Эрнандес, А.В. (9 января 2012 г.). «Ассоциация дабигатрана с повышенным риском острых коронарных событий: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не меньшей эффективности» . Архивы внутренней медицины . 172 (5): 397–402. DOI : 10,1001 / archinternmed.2011.1666 . PMID 22231617 . 
  23. ^ «Иприваск 15 мг» (PDF) . Проверено 18 сентября 2012 года .
  24. ^ "Ангиомакс-инъекция" (PDF) . Проверено 18 сентября 2012 года .
  25. ^ «FDA одобряет Pradaxa для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий» . Проверено 18 сентября 2012 года .
  26. ^ a b Аренс, Инго; Карлхайнц Петер; Gregory YH Lip; Кристоф Боде (2012). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарства, находящиеся в стадии клинических исследований». Открытие медицины . 13 (73): 445–450.
  27. ^ "AZD0837" . Astrazenecaclinicaltrials.com . Проверено 16 октября 2012 .
  28. ^ AstraZeneca Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. Код исследования 5-летнего последующего исследования D1250C0004221 Январь 2010 г. Испытание D1250C00042 Архивировано 10 ноября 2013 г. в Wayback Machine
  29. ^ Eikelboom JW, Вайц JI (2010). «Обновление антитромботической терапии: новые антикоагулянты» . Тираж . 121 (13): 1523–32. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.853119 . PMID 20368532 . 
  30. ↑ Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB, Jensen EC, Persson AL, Eriksson U, Wåhlander KF (декабрь 2009 г.). «Пероральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование доз, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К» . Евро. Сердце Дж . 30 (23): 2897–907. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehp318 . PMC 2785945 . PMID 19690349 .