Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с ретропрогестероном .
Дидрогестерон
Дидрогестерон.svg
Молекула дидрогестерона ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияДидробун, другие
Другие именаИзопрегненон; Дегидропрогестерон; Дидрогестерон; 6-дегидроретропрогестерон; 9β, 10α-прегна-4,6-диен-3,20-дион; NSC-92336 [1] [2]
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаГестаген ; Прогестин
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность28% [3] [4]
Связывание с белками? (вероятно, в альбумин ) [5] [6]
МетаболизмПеченочные : AKR1C1 , AKR1C3 , CYP3A4 [9] [7]
Метаболиты20α-DHD (исключительно через AKR1C1 и AKRC13) [7]
Ликвидация Период полураспадаРодитель : 5–7 часов [8]
Метаболиты : 14–17 часов [8]
ЭкскрецияМоча
Идентификаторы
  • (8 S , 9 R , 10 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -17-ацетил-10,13-диметил-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17- декагидроциклопента [ а ] фенантрен-3-он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
  • 8699 проверитьY
UNII
  • 90I02KLE8K
КЕГГ
  • D01217 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 31527 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID1022974
ECHA InfoCard100.005.280
Химические и физические данные
ФормулаС 21 Н 28 О 2
Молярная масса312,446 г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления144 ° С (291 ° F)
Точка кипения463 ° С (865 ° F)
Растворимость в водеНерастворимые мг / мл (20 ° C)
Улыбки
  • O = C4 \ C = C3 \ C = C / [C @@ H] 1 [C @@ H] (CC [C @@] 2 ([C @@ H] (C (= O) C) CC [ C @@ H] 12) C) [C @] 3 (C) CC4
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C21H28O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9- 11-21 (17,18) 3 / ч4-5,12,16-19H, 6-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19 +, 20 +, 21 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N проверитьY
  (проверять)

Дидрогестерон , продаваемые под торговой маркой Дюфастон , Dydroboon и Фемостон (как менопаузы гормональная терапия), является прогестин препарат , который используется для различных показаний, в том числе под угрозой или повторного выкидыша во время беременности , дисфункциональные кровотечения , бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности , дисменорея , эндометриоз , вторичная аменорея , нерегулярные циклы , предменструальный синдром и как компонентменопаузальная гормональная терапия . [6] Принимается внутрь . [6]

Побочные эффекты дидрогестерона включают нарушения менструального цикла , головную боль , тошноту , болезненность груди и другие. [10] [11] дидрогестерон является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . [6] [12] Лекарство является атипичным гестагеном и не препятствует овуляции . [6] [13] Имеет слабый антиминералокортикоид.активности и никакой другой важной гормональной активности. [6] [12]

Дидрогестерон был разработан в 1950-х годах и представлен для медицинского применения в 1961 году. [14] Он широко доступен по всей Европе , в том числе в Великобритании , а также продается в Австралии и других странах мира. [2] [14] Лекарство ранее было доступно в Соединенных Штатах , [14] но было прекращено в этой стране. [15]

Медицинское использование [ править ]

Дидрогестерон доказал свою эффективность при различных состояниях, связанных с дефицитом прогестерона, [16] бесплодие из-за лютеиновой недостаточности [17] [18], включая угрозу выкидыша , [19] привычный или повторяющийся выкидыш, [20] нарушения менструального цикла [21] предменструальный синдром , [22] и эндометриоз. [23] Дидрогестерон также был зарегистрирован в качестве компонента гормональной терапии в период менопаузы [24], чтобы противодействовать воздействию эстрогена без сопротивления на эндометрий у женщин с интактной маткой.

Гинекологические заболевания [ править ]

Первичная или эссенциальная дисменорея - очень распространенное гинекологическое явление, с которым сталкиваются женщины в репродуктивном возрасте. Клинические исследования показали облегчение симптомов и уменьшение боли при лечении дисменореи дидрогестероном. [25] Вторичная аменорея - это не конкретное заболевание, а скорее симптом. Было обнаружено, что дидрогестерон адекватно вызывает кровотечение в эндометрии, в достаточной степени заряженном эстрогеном. Когда обнаруживается низкий уровень эстрадиола , лечение дидрогестероном более эффективно, если оно дополняется эстрогенами . [26]

Эндометриоз - хроническое заболевание, которое может вызывать тяжелую, прогрессирующую и иногда приводящую к потере трудоспособности дисменорею, тазовую боль , диспареунию и бесплодие . Дидрогестерон снимает боль, не препятствуя овуляции, поэтому пациентки могут забеременеть во время лечения. Дидрогестерон особенно подходит в случаях, когда женщина желает забеременеть и предотвратить кровотечение. [27] Дидрогестерон приводит к статистически значимому уменьшению симптомов тазовой боли, дисменореи и диспареунии после первого цикла лечения пост-лапароскопического эндометриоза . [25]Количество и продолжительность менструального кровотечения также значительно сокращается, и начиная с конца третьего месяца кровотечение считалось нормальным для большинства пациенток. Улучшение эндометриоза наблюдалось у 71% пациентов, излечение - у 21%.

Дидрогестерон показал разумную эффективность в облегчении ряда симптомов предменструального синдрома, таких как перепады настроения и физические симптомы. [22] Циклическое лечение низкими дозами (10 мг / день) дидрогестерона оказалось эффективным при лечении фиброзно-кистозных изменений груди и связанной с ними боли в груди . [28]

Бесплодие и выкидыш [ править ]

Дидрогестерон для приема внутрь является эффективным лекарством, хорошо переносимым и принимаемым пациентами, и его можно рассматривать в качестве рутинной лютеиновой поддержки . Преимущество дидрогестерона заключается в пероральном приеме, простоте использования и лучшей комплаентности пациента, что приводит к высокой оценке удовлетворенности пероральным дидрогестероном при лютеиновой поддержке циклов ЭКО / ИКСИ . [29] Пероральное введение прогестина дидрогестерона, по крайней мере, схоже с уровнем живорождений, чем вагинальные капсулы с прогестероном при использовании для лютеиновой поддержки при переносе эмбриона , без каких-либо доказательств повышенного риска выкидыша . [30] [31]

Угроза выкидыша определяется как кровотечение в течение первых 20 недель беременности при закрытой шейке матки. Это наиболее частое осложнение беременности, встречающееся в 20% всех беременностей. Рецидивирующий аборт определяется как потеря трех или более беременностей подряд. Дидрогестерон ассоциируется примерно с двукратным значительным снижением частоты выкидышей по сравнению со стандартным лечением при угрозе и повторных выкидышах с минимальными побочными эффектами. [20] [32]

Гормональная терапия [ править ]

Целью менопаузальной гормональной терапии является активное повышение циркулирующих уровней эстрогена для контроля приливов и предотвращения долгосрочных последствий менопаузы , таких как резорбция костей и неблагоприятные изменения липидов крови . Введение эстрадиола остановок или неудач атрофических изменений , которые происходят из - за потери эндогенного эстрадиола во время менопаузы. [33]

Эстроген способствует росту клеток эндометрия, и у женщин в постменопаузе с интактной маткой монотерапия эстрогеном приводит к продолжению развития эндометрия без физиологических секреторных изменений, обычно вызываемых прогестероном. Это действие связано с учащением случаев гиперплазии и рака эндометрия . Поэтому дополнительная защита с помощью прогестагенов важна для пациентов с интактной маткой, получающих терапию эстрогенами. Дидрогестерон противодействует пролиферативномудействие эстрогенов на эндометрий и обеспечивает переход к секреторному паттерну и циклическому отслаиванию эндометрия в последовательных схемах гормональной терапии менопаузы. Дидрогестерон эффективно защищает от онтогенеза гиперплазии эндометрия. В отличие от андрогенных прогестагенов, дидрогестерон не отменяет положительного воздействия эстрадиола на липидный профиль и метаболизм углеводов. В непрерывном комбинированном режиме гормональной терапии менопаузы дидрогестерон замедляет разрастание эндометрия, так что он остается атрофичным или неактивным. [34]

Доступные формы [ править ]

Смотрите также: Эстрадиол / дидрогестерон

Дидрогестерон выпускается в форме пероральных таблеток по 10 мг как отдельно, так и в комбинации с эстрадиолом . [35] [36]

Противопоказания [ править ]

См. Также: Прогестин § Противопоказания

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частые побочные реакции, связанные с приемом лекарств, у людей, принимающих дидрогестерон без эстрогена в клинических испытаниях по показаниям, включают нарушения менструального цикла , головные боли , мигрень , тошноту , болезненность груди , вздутие живота и увеличение веса . [10] [11] Использование прогестинов, в частности медроксипрогестерона ацетата , для лечения симптомов постменопаузы было связано с повышенным риском образования тромбов [37] и рака груди в исследовании, проведенном организацией Women's Health Initiative.. Хотя в исследовании не использовался дидрогестерон, возможно, но не с уверенностью, что он также увеличивает эти риски. [38]

Дидрогестерон был назначен и использовался при более чем 10 миллионах беременностей во всем мире. Не было выявлено никаких вредных эффектов из-за использования дидрогестерона во время беременности. Дидрогестерон безопасно использовать во время беременности только по назначению и показаниям практикующего врача . [39] Исследования не показали случаев снижения фертильности из-за дидрогестерона в терапевтических дозах. [39] Тест Эймса не обнаружил никаких доказательств каких-либо потенциальных мутагенных или токсических свойств. [40]

  • v
  • т
  • е
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
ИзучатьТерапияСоотношение опасностей (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)Только эстроген1,1 (0,8–1,6)
Эстроген плюс прогестерон
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген		0,9 (0,7–1,2)
0,9 (0,7–1,2)
Нет событий
Эстроген плюс прогестин
    Трансдермальный эстроген
    Оральный эстроген		1,4 (1,2–1,7)
1,4 (1,2–1,7)
1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Только пероральный эстроген1,32 (0,76–2,29)
Оральный эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат
Не анализировали с
0.77 (0.36-1.62)
2.74 (1.42-5.29)
2.02 (1.00-4.06)
2.57 (1.81-3.65)
1.62 (0.94-2.82)
1.10 (0.55-2.21)
2.11 (1.56-2.86)
1.48 (1.02-2.16 )
Только трансдермальный эстроген1,28 (0,98–1,69)
Трансдермальные эстрогены плюс прогестаген
    Прогестерон
    дидрогестерон
    медрогестон
    хлормадинон ацетат
    ципротерон ацетат
    промегестон
    номегестролацетат
    норэтистеронацетат
    медроксипрогестерон ацетат
1,08 (0,89–1,31)
1,18 (0,95–1,48)
2,03 (1,39–2,97)
1,48 (1,05–2,09)
Не проанализировано a
1,52 (1,19–1,96)
1,60 (1,28–2,01)
Не проанализировано a
Не проанализировано a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Только эстроген1,17 (0,99–1,38)
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон1,22 (1,11–1,35)
Эстроген плюс прогестин1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)Только эстроген1,19 (0,69–2,04)
Эстроген плюс прогестаген
    Прогестерон
    Прогестины
        Производные прогестерона Производные
        тестостерона		1,33 (0,92–1,92)
0,80 (0,44–1,43)
1,72 (1,11–2,65)
1,57 (0,99–2,49)
3,35 (1,07–10,4)
Сноски: a = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники : см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии по продолжительности в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)
ИзучатьТерапияСоотношение опасностей (95% ДИ )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) аТрансдермальный эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет
0,9 (0,6–1,4)
0,7 (0,4–1,2)
1,2 (0,7–2,0)
Трансдермальный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет
1,6 (1,3–2,0)
1,4 (1,0–1,8)
1,2 (0,8–1,7)
Пероральный эстроген плюс прогестин
    <2 лет
    2–4 года
    ≥4 лет
1,2 (0,9–1,8)
1,6 (1,1–2,3)
1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)Эстроген плюс прогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет
0,71 (0,44–1,14)
0,95 (0,67–1,36)
1,26 (0,87–1,82)
1,22 (0,89–1,67)
Эстроген плюс дидрогестерон
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет
0,84 (0,51–1,38)
1,16 (0,79–1,71)
1,28 (0,83–1,99)
1,32 (0,93–1,86)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <2 лет
    2–4 года
    4–6 лет
    ≥6 лет
1,36 (1,07–1,72)
1,59 (1,30–1,94)
1,79 (1,44–2,23)
1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон
    <5 лет
    ≥5 лет
1,13 (0,99–1,29)
1,31 (1,15–1,48)
Эстроген плюс другие прогестагены
    <5 лет
    ≥5 лет
1,70 (1,50–1,91)
2,02 (1,81–2,26)
Сноски: a = Пероральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, потому что небольшое количество женщин использовали эту терапию. Источники : см. Шаблон.

Передозировка [ править ]

Недостаточно клинических данных для подтверждения передозировки у людей. Максимальная доза дидрогестерона, вводимая людям на сегодняшний день, составляла 360 мг перорально, и было обнаружено, что лекарство хорошо переносится в этой дозе. [ необходима цитата ] Противоядия от передозировки не существует , и лечение должно основываться на симптомах . [39] В исследованиях острой токсичности дозы LD 50 у крыс превышали 4640 мг / кг перорально. [41] [42]

Взаимодействия [ править ]

При менопаузальной гормональной терапии дидрогестерон вводят вместе с эстрогеном. Таким образом, взаимодействие между дидрогестероном и эстрогенами было оценено, и клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. [ необходима цитата ]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

20α-Дигидродидрогестерон (20α-DHD), основная активная форма дидрогестерона.

Дидрогестерон является высокоселективным прогестагеном и благодаря своей уникальной структуре, в отличие от прогестерона и многих других прогестинов , связывается почти исключительно с рецептором прогестерона (PR). [43] аффинность дидрогестерона для PR является относительно низким при температуре около 16% от количества прогестерона. [44] [45] Однако, в естественных условиях , дидрогестерон сравнительно гораздо более мощный по оральному пути , с эквивалентной дозой, с точкой зрения эндометрия пролиферации , то есть от 10 до 20 раз ниже , чем у прогестерона. [46]Это связано с фармакокинетическими различиями между двумя препаратами, а именно с улучшенной биодоступностью и метаболической стабильностью с дидрогестероном, а также с дополнительной прогестагенной активностью его метаболитов . [12] Дидрогестерон связывается и активирует обе основные изоформы PR, PR-A и PR-B , с таким же соотношением селективности между двумя рецепторами, что и у прогестерона, и с более низкой эффективностью в отношении рецепторов по сравнению с прогестероном. [44] Основной активный метаболит дидрогестерона, 20α-дигидродидрогестерон.(20α-DHD), также обладает прогестагенной активностью, но со значительно меньшей эффективностью по сравнению с дидрогестероном. [44] Как и другие прогестагены, дидрогестерон оказывает функциональное антиэстрогенное действие в определенных тканях , например, в эндометрии , и вызывает секреторную трансформацию эндометрия . [6]

Дидрогестерон не связывается в значительной степени с рецепторами андрогенов , эстрогенов или глюкокортикоидов . [45] [44] Таким образом, он лишен андрогенной или антиандрогенной , эстрогенной или антиэстрогенной , а также глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности. [43] [6] [44] Однако, как и прогестерон, дидрогестерон связывается с рецептором минералокортикоидов и обладает антиминералокортикоидной активностью, но очень слабо. [6] [44]Подобно другим прогестинам, но в отличие от прогестерона, который образует седативные метаболиты нейростероидов , дидрогестерон не может метаболизироваться подобным образом и по этой причине не обладает седативным действием. [6] Препарат и 20α-DHD не ингибируют 5α-редуктазу . [44] Было обнаружено, что дидрогестерон ингибирует сократительную способность миометрия посредством неопределенного независимого от рецептора прогестерона механизма in vivo у беременных крыс и in vitro в тканях человека в концентрациях, при которых прогестерон и другие прогестагены этого не делают. [47]

Атипичный прогестагенный профиль [ править ]

Благодаря своей прогестагенной активности дидрогестерон может оказывать антигонадотропное действие в достаточных дозах у животных. [48] Однако он не подавляет секрецию гонадотропинов , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и не подавляет овуляцию в типичных клинических дозах у людей. [6] [13] [49] Пероральные дозы дидрогестерона от 5 до 40 мг / сутки в дни от 5 до 25 цикла не в состоянии подавления овуляции (оценивал с помощью мочевого прегнандиола и лапаротомий), и одно исследование показало, что овуляция сохранялась даже у женщин, получавших пероральную дозу до 400 мг / день (по оценке визуального осмотра яичников ). [50] [13] Аналогичным образом, внутримышечная инъекция 100 мг дидрогестерона в микрокристаллической водной суспензии в первый-третий день цикла не препятствовала развитию овуляторного паттерна спонтанных сокращений матки у женщин. [13] [51] Существует несколько противоречивых исследований по вопросу торможения овуляции дидрогестероном, однако с выводами о частичном или полном ингибировании овуляции пероральным дидрогестероном. [13]Это включало предотвращение пиков ЛГ и ФСГ в середине цикла, а также повышение температуры тела и экскреции прегнандиола в лютеиновой фазе . [13] Тем не менее, общее мнение исследователей, основанное на совокупности клинических данных, заключается в том, что дидрогестерон не подавляет овуляцию у женщин. [13] Очевидная неспособность дидрогестерона предотвратить овуляцию отличается от всех других клинически используемых прогестагенов, за исключением тренгестона , который тесно связан с дидрогестероном. [50] [52] Подобно тренгестону, но в отличие от всех других клинически используемых прогестагенов, дидрогестерон не обладает гипертермией.действует на человека (т. е. не повышает температуру тела ). [6] [52] [53]

Было сказано, что отсутствие подавления овуляции и гипертермического эффекта у производных ретропрогестерона, таких как дидрогестерон, может представлять собой диссоциацию периферической и центральной прогестагенной активности. [54] [55] Однако родственное производное ретропрогестерона, тренгестон, также не подавляет овуляцию и не вызывает гипертермический эффект, а скорее оказывает стимулирующее действие на овуляцию . [52]

В то время как все другие оцениваемые прогестины связаны с повышенным риском рака груди в сочетании с эстрогенами у женщин в постменопаузе, ни прогестерон, ни дидрогестерон перорально не связаны со значительно повышенным риском рака груди (хотя риск рака груди незначительно выше. с дидрогестероном). [56] [57] [58] Подобно пероральному прогестерону, но в отличие от других прогестинов, дидрогестерон, по-видимому, не увеличивает риск венозной тромбоэмболии при использовании в сочетании с пероральным эстрогеном. [59] [60] Дидрогестерон может также обеспечивать меньшую защиту эндометрия по сравнению с другими прогестинами, такими какмедроксипрогестерона ацетат и норэтистерон ацетат , со значительно увеличенным риском рака эндометрия в сочетании с эстрогеном с длительной терапией (> 5 лет). [61] [62] [63]

Другая деятельность [ править ]

Дидрогестерон слабо стимулирует пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). [64] Некоторые другие прогестины также активны в этом анализе, тогда как прогестерон действует нейтрально. [64] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинических исследованиях . [65]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

Дидрогестерон и его основной метаболит 20α-DHD обладают предсказуемой фармакокинетикой . Кинетика однократной дозы линейна в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Фармакокинетика не меняется при повторном приеме дидрогестерона до 20 мг один раз в сутки. Дидрогестерон легко всасывается при пероральном приеме . Абсолютная биодоступность дидрогестерона составляет в среднем 28%. [3] Максимальные значения T варьируются от 0,5 до 2,5 часов. [66] Устойчивое состояние достигается через 3 дня лечения. [39]Уровень 20α-DHD, который является основным активным метаболитом, также достигает пика примерно через 1,5 часа после приема дозы. [39]

Было обнаружено, что однократная внутримышечная инъекция 100 мг дидрогестерона в микрокристаллической водной суспензии имеет продолжительность действия от 16 до 38 дней с точки зрения клинического биологического эффекта в матке у женщин. [13] Это было время до начала кровотечения отмены у женщин с аменореей, получавших эстроген. [13]

  • v
  • т
  • е
Парентеральные потенции и продолжительность действия прогестагенов [a] [b]
СложныйФормаДоза для конкретного использования (мг) [c]DOA [d]
TFD [e]POICD [f]CICD [г]
Алгестон ацетофенидМасло солн.--75–15014–32 дн.
Гестонорон капроатМасло солн.25–50--8–13 дней
Гидроксипрогест. ацетат [ч]Aq. Susp.350--9–16 дней
Гидроксипрогест. капроатМасло солн.250–500 [я]-250–5005–21 дн.
Medroxyprog. ацетатAq. Susp.50–1001502514–50 + д
Мегестрола ацетатAq. Susp.--25> 14 дней
Норэтистерона энантатМасло солн.100–2002005011–52 дня
ПрогестеронМасло солн.200 [i]--2–6 дней
Aq. солн.?--1–2 дня
Aq. Susp.50–200--7–14 дней
Примечания и источники:
  1. ^ Источники: [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82 ] ] [83] [84] [85] [86]
  2. ^ Все вводятся внутримышечно или подкожно .
  3. ^ Производство прогестерона во время лютеиновой фазы составляет ~ 25 (15–50) мг / день. OID из OHPC составляет250 до 500 мг / мес.
  4. ^ Продолжительность действия в днях.
  5. ^ Обычно дают в течение 14 дней.
  6. ^ Обычно дозируется каждые два-три месяца.
  7. ^ Обычно дозируется один раз в месяц.
  8. ^ Никогда не продавались и не одобрялись этим маршрутом.
  9. ^ a b В разделенных дозах (2 × 125 или 250 мг для OHPC , 10 × 20 мг для P4 ).

Распространение [ править ]

Связывание белков плазмы дидрогестерона и 20α-DHD неизвестны. Однако, основываясь на связывании белков плазмы с другими прогестинами, они, вероятно, связаны с альбумином, а не с глобулином, связывающим половые гормоны, или глобулином, связывающим кортикостероиды . [5] [6]

Метаболизм [ править ]

Метаболизм дидрогестерона происходит в печени . [87] Он практически полностью метаболизируется. [87] Основным метаболическим путем является гидрирование 20- кетогруппы, главным образом с помощью AKR1C1 и, в меньшей степени, AKR1C3 , что приводит к 20α-DHD. Этот активный метаболит является прогестагеном, как и дидрогестерон, хотя и с гораздо меньшей эффективностью. [7] При пероральном приеме дидрогестерона уровни 20α-DHD в кровотоке значительно выше, чем у дидрогестерона. [44] Отношение 20α-DHD к дидрогестерону с точки зрения пикового уровня иБыло обнаружено, что уровни площади под кривой (AUC) составляют 25: 1 и 40: 1 соответственно. [44] По этим причинам, несмотря на более низкую относительную прогестагенную активность 20α-DHD, дидрогестерон может действовать как пролекарство этого метаболита. [44]

Метаболизм дидрогестерона отличается от прогестерона. [13] В то время как основным метаболитом прогестерона является прегнандиол , соответствующее производное дидрогестерона, ретропрегнандиол, не может быть обнаружено в моче при пероральном приеме дидрогестерона. [13] Все метаболиты дидрогестерона сохраняют структуру 4,6-диен-3-она и метаболически стабильны. Таким образом, как и прогестерон, дидрогестерон не подвергается ароматизации .

Средний период полувыведения дидрогестерона и 20α-DHD находится в диапазоне от 5 до 7 часов и от 14 до 17 часов, соответственно. [8]

Экскреция [ править ]

Дидрогестерон и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой . Общий клиренс плазмы составляет 6,4 л / мин. В течение 72 часов выведение практически полностью. 20α-DHD преимущественно присутствует в моче в виде конъюгата глюкуроновой кислоты . Примерно 85% пероральной дозы успешно выводится из организма в течение 24 часов. Около 90% экскретируемого материала составляет 20α-DHD. [13]

Разное [ править ]

Проведен обзор фармакокинетики дидрогестерона. [6] [88]

Химия [ править ]

См. Также: Ретропрогестерон и Список прогестагенов § Производные ретропрогестерона
Трехмерное схематическое изображение химических структур прогестерона (вверху) и дидрогестерона (внизу), показывающее ретростероидную пространственную конфигурацию дидрогестерона. [6] [43]

Дидрогестерон, также известный как 6-дегидро-9β, 10α-прогестерон или как 9β, 10α-прегна-4,6-диен-3,20-дион, является синтетическим прегнан стероид и производное от прогестерона и retroprogesterone (9β, 10α -прогестерон). [1] [2] Производные ретропрогестерона, такие как дидрогестерон, являются аналогами прогестерона, в которых атом водорода у 9-го углерода переключен из α-положения (ниже плоскости) в β-положение (выше плоскости) и метильная группа на 10-м атоме углерода был переключен из β-положения в α-положение. [52]Эта обратная конфигурация в дидрогестероне приводит к «изогнутой» пространственной геометрии, в которой плоскость колец A и B ориентирована под углом 60 ° ниже колец C и D. [6] Дидрогестерон также имеет дополнительную двойную связь между C6 и Позиции C7 (конфигурация 4,6-диен-3-он). [1] [2] Хотя его химическая структура близка к структуре прогестерона, эти изменения приводят к тому, что дидрогестерон имеет улучшенную пероральную активность и метаболическую стабильность, среди других отличий, по сравнению с прогестероном. [6] [43]

Аналоги [ править ]

Другие производные ретропрогестерона и аналоги дидрогестерона включают тренгестон (1,6-дидегидро-6-хлорретропрогестерон) и Ro 6-3129 (16α-этилтио-6-дегидроретропрогестерон). [1] [2]

Синтез [ править ]

Дидрогестерон синтезируется и производится обработкой прогестерона ультрафиолетовым светом . [43]

Опубликованы данные о химическом синтезе дидрогестерона. [88]

История [ править ]

Дидрогестерон - это прогестин, который впервые был синтезирован Дюфаром в 1950-х годах и впервые был представлен на рынке в 1961 году. Он уникален, поскольку является единственным коммерчески доступным ретростероидом, а его молекулярная структура тесно связана со структурой природного прогестерона [12 ], но имеет повышенную биодоступность при приеме внутрь . Подсчитано, что в период с 1977 по 2005 год [89] около 38 миллионов женщин лечились дидрогестероном, и что плоды подвергались воздействию дидрогестерона внутриутробно в более чем 10 миллионах беременностей. Он был одобрен более чем в 100 странах мира. Он продается под торговой маркой Duphaston и производится Abbott.после того, как она поглотила Solvay Pharmaceuticals . Дидрогестерон был впервые представлен Дюфаром как Дюфастон в Соединенном Королевстве в 1961 году. [14] Впоследствии он был представлен в Соединенных Штатах как Дюфастон и Гинорест в 1962 и 1968 годах, соответственно. [14] Дюфастон был удален с рынка Соединенных Штатов в 1979 году, [90] и Gynorest также больше не продается в Соединенных Штатах. [91]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Дидрогестерон - это общее название препарата и его INN , USAN и BAN , дидрогестерон - его DCF, а дидрогестерон - его DCIT . [1] [2] [14] [92] Первоначально он был также известен как изопрегненон . [1] [2] [14] [92] Дидрогестерон также называют ретропрогестероном , но его не следует путать с ретропрогестероном . [93]

Торговые марки [ править ]

Дидрогестерон продается в основном под торговыми марками Дюфастон (отдельно) и Фемостон (в сочетании с эстрадиолом ). [92] [2] Он также продается или продается отдельно под торговыми марками Dabroston, Dufaston, Duvaron, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone и Terolut и в комбинации с эстрадиолом под торговыми марками Climaston, Femaston и Femphascyl. [92] [2] [1] [14]

Доступность [ править ]

Дидрогестерон широко доступен во всем мире. [92] [2] Он продается в Великобритании , Ирландии , Южной Африке и Австралии , но не в США , Канаде или Новой Зеландии . [92] [2] Лекарство ранее было доступно в Соединенных Штатах, [14] но с тех пор прекращено в этой стране. [15] Дидрогестерон также доступен в других странах Европы , а также в Центральной и Южной Америке , Азии и других странах.Северная Африка . [92] [2]

Ссылки [ править ]

  • Эстрадиол / дидрогестерон

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b c d e f g Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 474–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l Номинальный индекс 2000: Международный справочник по лекарственным средствам . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 378–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  3. ^ a b «Фемостон 2/10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . Medicine.ie Ирландия .
  4. ^ Шиндлер, Адольф Э. (2015). «Фармакология прогестагенов». Прогестагены в акушерстве и гинекологии . С. 33–40. DOI : 10.1007 / 978-3-319-14385-9_2 . ISBN 978-3-319-14384-2.
  5. ^ a b Ховард Дж. А. Карп, MB, BS, FRCOG (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии . Springer. стр. 33, 38. ISBN 978-3-319-14385-9.
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Kuhl H (август 2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения». Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .  
  7. ^ a b c Беранич Н., Гобец С., Рижнер Т.Л. (май 2011 г.). «Прогестины как ингибиторы 20-кетостероидредуктаз человека, AKR1C1 и AKR1C3». Химико-биологические взаимодействия . 191 (1–3): 227–33. DOI : 10.1016 / j.cbi.2010.12.012 . PMID 21182831 . 
  8. ^ a b c Биньковская М., Воронь Я. (июнь 2015 г.). «Прогестагены в гормональной терапии менопаузы» . Przeglad Menopauzalny = Обзор менопаузы . 14 (2): 134–43. DOI : 10,5114 / pm.2015.52154 . PMC 4498031 . PMID 26327902 .  
  9. ↑ Olbrich M, Weigl K, Kahler E, Mihara K (октябрь 2016 г.). «Метаболизм дидрогестерона в печени человека альдокеторедуктазами и ферментами цитохрома P450». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 46 (10): 868–74. DOI : 10.3109 / 00498254.2015.1134852 . PMID 26796435 . S2CID 22311056 .  
  10. ^ a b Дэниел Р. Мишелл; Томас Х. Киршбаум; К. Пол Морроу (май 1990 г.). 1990 Годовой справочник акушерства и гинекологии . Ежегодник Медицинский. ISBN 9780815160120.
  11. ^ a b «Дидрогестерон / эстрадиол (дженерик Фемостон в таблетках 1/10 мг)» . Национальная служба здравоохранения (Англия) .
  12. ^ a b c d Шиндлер AE (декабрь 2009 г.). «Прогестивные эффекты дидрогестерона in vitro, in vivo и на эндометрий человека». Maturitas . 65 Приложение 1: S3-11. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.10.011 . PMID 19969432 . 
  13. ^ Б с д е е г ч я J K L Tausk М.А. (1972). «Фармакология эндокринной системы и родственные препараты: прогестерон, препараты для прогестации и препараты против оплодотворения». Международная энциклопедия фармакологии и терапии . 48 : 19, 220, 278, 285, 481.
  14. ^ a b c d e f g h i Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. С. 1411–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
  15. ^ Б Питер Мана (28 июля 2000). Фармакотерапия общих функциональных синдромов: научно обоснованные рекомендации для первичной медико-санитарной помощи . CRC Press. С. 235–. ISBN 978-0-7890-0588-5. Препарат недоступен для клинического применения в США.
  16. ^ Coelingh Bennink HJ, Boerrigter PJ (ноябрь 2003). «Использование дидрогестерона в качестве прогестагена для оральной контрацепции». Стероиды . 68 (10–13): 927–9. DOI : 10.1016 / j.steroids.2003.07.006 . PMID 14667985 . S2CID 37470083 .  
  17. ^ Balasch J, Vanrell JA, Маркес M, Burzaco I, Гонзалес-Merlo J (июнь 1982). «Дегидрогестерон по сравнению с вагинальным прогестероном в лечении дефицита лютеиновой фазы эндометрия». Фертильность и бесплодие . 37 (6): 751–4. DOI : 10.1016 / S0015-0282 (16) 46333-8 . PMID 7084497 . 
  18. ^ «Дидрогестерон против интравагинального прогестерона в поддержке лютеиновой фазы» . ClinicalTrials.gov .
  19. ^ Pandian RU (декабрь 2009 г.). «Дидрогестерон при угрозе выкидыша: опыт Малайзии». Maturitas . 65 Приложение 1 (1): S47-50. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.11.016 . PMID 20005647 . 
  20. ^ a b Carp H (июнь 2015 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения повторного невынашивания беременности». Гинекологическая эндокринология . 31 (6): 422–30. DOI : 10.3109 / 09513590.2015.1006618 . PMID 25765519 . S2CID 20795534 .  
  21. ^ Tabaste ДЛ, Servaud М, Штайнер Е, Dabir Р, Бене В, Pouzet М (январь 1984). «[Действие дидрогестерона при постпубертатных нарушениях менструального цикла]». Revue Française de Gynécologie et d'Obstétrique . 79 (1): 19–20, 23–5. PMID 6531584 . 
  22. ^ a b Деннерштейн Л., Морс С., Готтс Дж., Браун Дж., Смит М., Оутс Дж., Берроуз Г. (1986). «Лечение предменструального синдрома. Двойное слепое испытание дидрогестерона». Журнал аффективных расстройств . 11 (3): 199–205. DOI : 10.1016 / 0165-0327 (86) 90070-4 . PMID 2951407 . 
  23. ↑ Джонстон, Висконсин (январь 1976 г.). «Дидрогестерон и эндометриоз». Британский журнал акушерства и гинекологии . 83 (1): 77–80. DOI : 10.1111 / j.1471-0528.1976.tb00734.x . PMID 1252380 . S2CID 72008984 .  
  24. ^ "Дидрогестерон / гормональная заместительная терапия эстрадиолом" . Национальная служба здравоохранения .
  25. ^ a b Триведи П., Сельварадж К., Махапатра П.Д., Шривастава С., Малик С. (октябрь 2007 г.). «Эффективное постлапароскопическое лечение эндометриоза дидрогестероном». Гинекологическая эндокринология . 23 Дополнение 1 (Дополнение 1): 73–6. DOI : 10.1080 / 09513590701669583 . PMID 17943543 . S2CID 23436064 .  
  26. ^ Панай N, Pritsch М, Alt-J (ноябрь 2007 г.). «Циклический дидрогестерон при вторичной аменорее: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования». Гинекологическая эндокринология . 23 (11): 611–8. DOI : 10.1080 / 09513590701582554 . PMID 17891596 . S2CID 25402423 .  
  27. ↑ Schweppe KW (декабрь 2009 г.). «Место дидрогестерона в лечении эндометриоза и аденомиоза». Maturitas . 65 Дополнение 1 (Дополнение 1): S23-7. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.11.011 . PMID 19945806 . 
  28. ^ Winkler UH, Schindler А.Е., Brinkmann США, Эберт C, Oberhoff C (декабрь 2001). «Циклическая прогестинотерапия для лечения мастопатии и мастодинии». Гинекологическая эндокринология . 15 Дополнение 6: 37–43. DOI : 10,1080 / gye.15.s6.37.43 . PMID 12227885 . S2CID 27589741 .  
  29. ^ Томич В, Томич Дж, Klaic ДЗ, Касум М, Куна К (март 2015). «Пероральный дидрогестерон по сравнению с вагинальным гелем прогестерона в лютеиновой фазе поддержки: рандомизированное контролируемое исследование». Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии . 186 (1): 49–53. DOI : 10.1016 / j.ejogrb.2014.11.002 . PMID 25622239 . 
  30. ^ Barbosa MW, Valadares NP, Barbosa AC, Amaral AS, Иглесиас JR, Nastri CO и др. (Июнь 2018). «Пероральный дидрогестерон против вагинальных капсул прогестерона для поддержки лютеиновой фазы у женщин, перенесших перенос эмбриона: систематический обзор и метаанализ» . JBRA Assisted Reproduction . 22 (2): 148–156. DOI : 10.5935 / 1518-0557.20180018 . PMC 5982562 . PMID 29488367 .  
  31. ^ Гризингер G, Blockeel С, Сухих Г. Т., Patki А, Dhorepatil В, Ян ДЗ и др. (Декабрь 2018 г.). «Пероральный дидрогестерон против интравагинального микронизированного геля прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО: рандомизированное клиническое испытание» . Репродукция человека . 33 (12): 2212–2221. DOI : 10.1093 / humrep / dey306 . PMC 6238366 . PMID 30304457 .  
  32. ↑ Carp H (декабрь 2012 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения угрозы выкидыша» . Гинекологическая эндокринология . 28 (12): 983–90. DOI : 10.3109 / 09513590.2012.702875 . PMC 3518297 . PMID 22794306 .  
  33. ^ Сантен RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD и др. (Июль 2010 г.). «Постменопаузальная гормональная терапия: научное заявление эндокринного общества» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (7 Прил. 1): s1 – s66. DOI : 10.1210 / jc.2009-2509 . PMC 6287288 . PMID 20566620 .  
  34. ^ Mueck АО, Сигер H, Bühling KJ (декабрь 2009). «Использование дидрогестерона в заместительной гормональной терапии». Maturitas . 65 Приложение 1: S51-60. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.09.013 . PMID 19836909 . 
  35. ↑ Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: Европейские регистрации лекарств, четвертое издание . CRC Press. С. 407–. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  36. ^ Тан Тиам Чье; Тан Ким Тенг; Тай Энг Хсеон (27 мая 2014 г.). Практическое руководство по акушерству и гинекологии для врачей-терапевтов и врачей общей практики (2-е изд.). World Scientific. С. 704–. ISBN 978-981-4522-96-0.
  37. ^ «Фемостон» . NetDoctor.co.uk .
  38. ^ "Вопросы и ответы о испытаниях гормональной терапии в постменопаузе WHI" . Инициатива по женскому здоровью .
  39. ^ a b c d e «Дюфастон 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . Medicine.ie Ирландия .
  40. ^ «ДИДРОГЕСТЕРОН» . Национальная медицинская библиотека США .
  41. ^ «Дидрогестерон» . DrugBank .
  42. ^ Reerink EH, Scholer HF, Вестерхоф P, Querido A, Kassenaar AA, Diczfalusy E, Tillinger KC (апрель 1960). «Новый класс гормонально активных стероидов». Природа . 186 (4719): 168–9. DOI : 10.1038 / 186168a0 . PMID 14436886 . S2CID 4189900 .  
  43. ^ a b c d e Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, Thijssen JH (декабрь 2003 г.). «Классификация и фармакология прогестинов». Maturitas . 46 Приложение 1: S7 – S16. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2003.09.014 . PMID 14670641 . 
  44. ^ a b c d e f g h i j Рижнер Т.Л., Брожич П., Дусетт С., Турек-Этьен Т., Мюллер-Виейра Ю., Сонневельд Е. и др. (Май 2011 г.). «Селективность и эффективность ретропрогестерона дидрогестерона in vitro». Стероиды . 76 (6): 607–15. DOI : 10.1016 / j.steroids.2011.02.043 . PMID 21376746 . S2CID 31609405 .  
  45. ^ Б Кабеса M, Y, Heuze Санчес A, M, Гарридо Bratoeff E (февраль 2015 г.). «Последние достижения в структуре прогестинов и их связывании с рецепторами прогестерона». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 30 (1): 152–9. DOI : 10.3109 / 14756366.2014.895719 . PMID 24666307 . S2CID 10050607 .  
  46. ^ Colombo D, Ferraboschi P, P Prestileo, Toma L (январь 2006). «Сравнительное молекулярное моделирование дидрогестерона с другими прогестагенными агентами посредством теоретических расчетов и спектроскопии ядерного магнитного резонанса». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 98 (1): 56–62. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2005.07.009 . PMID 16216490 . S2CID 35936384 .  
  47. ↑ Yasuda K, Sumi GI, Murata H, Kida N, Kido T, Okada H (август 2018). «Стероидный гормон дидрогестерон ингибирует сокращение миометрия независимо от пути прогестерона / рецептора прогестерона». Науки о жизни . 207 : 508–515. DOI : 10.1016 / j.lfs.2018.07.004 . PMID 29981319 . S2CID 51602442 .  
  48. ^ Б. А, Стевенсон RH, Trmal Т (январь 1966). «Некоторые исследования эндокринных свойств дидрогестерона». Стероиды . 7 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / 0039-128X (66) 90131-0 . PMID 5920860 . 
  49. ^ Suneeta Mittal (12 июля 2013). Угроза выкидыша - ECAB . Elsevier Health Sciences. С. 42–. ISBN 978-81-312-3233-0.
  50. ^ a b Endrikat J, Герлингер C, Ричард S, Розенбаум P, Дюстерберг B (декабрь 2011 г.). «Дозы подавления овуляции прогестинов: систематический обзор доступной литературы и препаратов, продаваемых во всем мире». Контрацепция . 84 (6): 549–57. DOI : 10.1016 / j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 . 
  51. ^ Eskes, TKAB; Хайн, PR; Штольте, ЛАМ; Карс-Вильянуэва, Э.Б. Crone, A .; Браакшма, JT; Янссенс Дж. (1970). «Влияние дидрогестерона на деятельность небеременной матки человека». Американский журнал акушерства и гинекологии . 106 (8): 1235–1241. DOI : 10.1016 / 0002-9378 (70) 90524-7 . ISSN 0002-9378 . PMID 5437816 .  
  52. ^ a b c d Дж. Хорски; Дж. Пресл (6 декабря 2012 г.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. С. 329–330. ISBN 978-94-009-8195-9.
  53. ^ Тауберт HD (1978). «Недостаточность лютеиновой фазы». Женское бесплодие . Contrib Gynecol Obstet . Вклад в гинекологию и акушерство. 4 . С. 78–113. DOI : 10.1159 / 000401245 . ISBN 978-3-8055-2791-0. PMID  679688 . Рис. 17. Отсутствие гипертермического эффекта производного ретропрогестерона (Trengestone).
  54. ^ MR Henzl (1978). «Натуральные и синтетические женские половые гормоны». В йенах SSC; РБ Яффе (ред.). Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление . WB Saunders Co., стр. 421–468. ISBN 978-0721696256.
  55. ^ Лауритцен, Кристиан (1988). "Natürliche und Synthetische Sexualhormone - Biologische Grundlagen und Behandlungsprinzipien" [Природные и синтетические сексуальные гормоны - биологическая основа и принципы лечения]. У Германа П.Г. Шнайдера; Кристиан Лауритцен; Эберхард Нишлаг (ред.). Grundlagen und Klinik der Menschlichen Fortpflanzung [ Основы и клиника репродукции человека ] (на немецком языке). Вальтер де Грюйтер. С. 229–306. ISBN 978-3110109689. OCLC  35483492 .
  56. Перейти ↑ Yang Z, Hu Y, Zhang J, Xu L, Zeng R, Kang D (февраль 2017). «Терапия эстрадиолом и риск рака груди у женщин в перименопаузе и постменопаузе: систематический обзор и метаанализ». Гинекологическая эндокринология . 33 (2): 87–92. DOI : 10.1080 / 09513590.2016.1248932 . PMID 27898258 . S2CID 205631264 .  
  57. ^ Sturdee DW (август 2013). «Действительно ли прогестины необходимы как часть комбинированного режима ЗГТ?» (PDF) . Климактерический . 16 Дополнение 1: 79–84. DOI : 10.3109 / 13697137.2013.803311 . PMID 23651281 . S2CID 21894200 .   
  58. ^ Gompel A, Plu-бюро G (август 2018). «Прогестерон, прогестины и грудь в лечении менопаузы». Климактерический . 21 (4): 326–332. DOI : 10.1080 / 13697137.2018.1476483 . PMID 29852797 . S2CID 46922084 .  
  59. ^ Стивенсон JC, Панай N, Pexman-Fieth C (сентябрь 2013). «Комбинированная пероральная терапия эстрадиолом и дидрогестероном у женщин в постменопаузе: обзор эффективности и безопасности». Maturitas . 76 (1): 10–21. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2013.05.018 . PMID 23835005 . Дидрогестерон не увеличивал риск ВТЭ, связанного с пероральным эстрогеном (отношение шансов (ОШ) 0,9, 95% ДИ 0,4–2,3). Было обнаружено, что другие прогестагены (OR 3,9, 95% ДИ 1,5–10,0) дополнительно увеличивают риск ВТЭ, связанного с пероральным приемом эстрогенов (OR 4,2, 95% ДИ 1,5–11,6). 
  60. ^ Schneider C, Jick SS, Meier CR (октябрь 2009). «Риск сердечно-сосудистых исходов у пользователей эстрадиола / дидрогестерона или других препаратов ЗГТ». Климактерический . 12 (5): 445–53. DOI : 10.1080 / 13697130902780853 . PMID 19565370 . S2CID 45890629 . Скорректированный относительный риск развития ВТЭ был, как правило, ниже для пользователей E / D (OR 0,84; 95% CI 0,37–1,92), чем для пользователей других HRT (OR 1,42; 95% CI 1,10–1,82), по сравнению с теми, кто не использовал пользователей.  
  61. ↑ Prior JC (декабрь 2015 г.). «Прогестерон или прогестин как гормональная терапия яичников в период менопаузы: последние клинические данные, основанные на физиологии». Текущее мнение в эндокринологии, диабете и ожирении . 22 (6): 495–501. DOI : 10.1097 / MED.0000000000000205 . PMID 26512775 . S2CID 24335817 .  
  62. ^ Сайег, Раджа; Аввад, Джонни Т. (2017). «Пять десятилетий исследований гормональной терапии: долгое, короткое и неубедительное». Основы управления менопаузой . С. 13–43. DOI : 10.1007 / 978-3-319-42451-4_2 . ISBN 978-3-319-42449-1.
  63. ^ Jaakkola S, Литиненом H, Pukkala E, Ylikorkala O (декабрь 2009). «Рак эндометрия у женщин в постменопаузе, использующих терапию эстрадиол-прогестином». Акушерство и гинекология . 114 (6): 1197–204. DOI : 10.1097 / AOG.0b013e3181bea950 . PMID 19935019 . S2CID 39847270 .  
  64. ^ а б Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H и др. (Октябрь 2013). «Возможная роль PGRMC1 в развитии рака груди». Климактерический . 16 (5): 509–13. DOI : 10.3109 / 13697137.2013.800038 . PMID 23758160 . S2CID 29808177 .  
  65. ^ Trabert B, Шерман ME, Kannan N, Stanczyk ФЗ (апрель 2020). «Прогестерон и рак груди» . Эндокринные обзоры . 41 (2): 320–344. DOI : 10.1210 / endrev / bnz001 . PMC 7156851 . PMID 31512725 .  
  66. ^ "Дюфастон прописывая информацию" (PDF) . Министерство здравоохранения (Израиль) .
  67. ^ Knorr K, Колокольник FK, Lauritzen C (17 апреля 2013). Lehrbuch der Gynäkologie . Springer-Verlag. С. 214–. ISBN 978-3-662-00942-0.
  68. ^ Knorr K, Knorr-Гертнер H, Колокольник FK, Lauritzen C (8 марта 2013). Geburtshilfe und Gynäkologie: Physiologie und Pathologie der Reproduktion . Springer-Verlag. С. 583–. ISBN 978-3-642-95583-9.
  69. ^ A. Labhart (6 декабря 2012). Клиническая эндокринология: теория и практика . Springer Science & Business Media. С. 554–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  70. ^ Horský Дж, Presl J (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла». В Horsky J, Presl K (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. С. 309–332. DOI : 10.1007 / 978-94-009-8195-9_11 . ISBN 978-94-009-8195-9.
  71. ↑ Иоахим Уфер (1969). Принципы и практика гормональной терапии в гинекологии и акушерстве . де Грюйтер. п. 49. 17α-гидроксипрогестерона капроат является депо-гестагеном, не имеющим побочных действий. Доза, необходимая для индукции секреторных изменений в примированном эндометрии, составляет около 250 мг. за менструальный цикл.
  72. ^ Виллибальд Pschyrembel (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte . Вальтер де Грюйтер. стр. 598, 601. ISBN 978-3-11-150424-7.
  73. ^ Ferin J (сентябрь 1972). «Эффекты, продолжительность действия и метаболизм в человеке» . В Тауск М (ред.). Фармакология эндокринной системы и родственные препараты: прогестерон, прогестагенные препараты и противозачаточные средства . II . Pergamon Press. С. 13–24. ISBN 978-0080168128. OCLC  278011135 .
  74. ^ Henzl М.Р., Эдвардса JA (10 ноября 1999 года). «Фармакология прогестинов: производные 17α-гидроксипрогестерона и прогестины первого и второго поколения». В Sitruk-Ware R, Mishell DR (ред.). Прогестины и антипрогестины в клинической практике . Тейлор и Фрэнсис. С. 101–132. ISBN 978-0-8247-8291-7.
  75. ↑ Джанет Браттон (1976). Фармакология половых гормонов . Академическая пресса. п. 114. ISBN 978-0-12-137250-7.
  76. ↑ Sang GW (апрель 1994). «Фармакодинамические эффекты раз в месяц комбинированных инъекционных контрацептивов». Контрацепция . 49 (4): 361–85. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (94) 90033-7 . PMID 8013220 . 
  77. ^ Toppozada МК (апрель 1994). «Существующие раз в месяц комбинированные инъекционные контрацептивы». Контрацепция . 49 (4): 293–301. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (94) 90029-9 . PMID 8013216 . 
  78. ^ Bagade О, Павар В, Пател R, Пател В, Awasarkar В, Diwate S (2014). «Растущее использование обратимых контрацептивов длительного действия: безопасный, надежный и экономичный контроль над рождаемостью» (PDF) . Мир J Pharm Pharm Sci . 3 (10): 364–392. ISSN 2278-4357 . Архивировано из оригинального (PDF) 10 августа 2017 года . Проверено 24 августа 2016 .  
  79. ^ Goebelsmann U (1986). «Фармакокинетика противозачаточных стероидов у людей». В Gregoire AT, Blye RP (ред.). Противозачаточные стероиды: фармакология и безопасность . Springer Science & Business Media. С. 67–111. DOI : 10.1007 / 978-1-4613-2241-2_4 . ISBN 978-1-4613-2241-2.
  80. ^ Беккер Н, Düsterberg В, Klosterhalfen Н (1980). «[Биодоступность ципротерона ацетата после перорального и внутримышечного применения у мужчин (авторский перевод)]» [Биодоступность ципротерона ацетата после перорального и внутримышечного применения у мужчин]. Urologia Internationalis . 35 (6): 381–5. DOI : 10.1159 / 000280353 . PMID 6452729 . 
  81. ^ Мольц L, Хаас F, Schwartz U, Хаммерштейн J (май 1983). «[Лечение вирилизованных женщин с внутримышечным введением ципротерона ацетата]» [Эффективность внутримышечно применяемого ципротерона ацетата при гиперандрогении]. Geburtshilfe Und Frauenheilkunde . 43 (5): 281–7. DOI : 10,1055 / с-2008-1036893 . PMID 6223851 . 
  82. ^ Райт JC, Burgess DJ (29 января 2012). Инъекции и имплантаты длительного действия . Springer Science & Business Media. С. 114–. ISBN 978-1-4614-0554-2.
  83. ^ Чу YH, Ли Q, Чжао ZF (апрель 1986). «Фармакокинетика мегестрола ацетата у женщин, получающих внутримышечно инъекционный контрацептив эстрадиол-мегестрола длительного действия» . Китайский журнал клинической фармакологии . Результаты показали, что после инъекции концентрация МА в плазме быстро увеличивалась. Среднее время пикового уровня MA в плазме составляло 3-й день, наблюдалась линейная зависимость между логарифмом концентрации MA в плазме и временем (днем) после введения у всех субъектов, период полувыведения фазы элиминации t1 / 2β = 14,35 ± 9,1 дня.
  84. ^ Runnebaum BC, Раба T, L Kiesel (6 декабря 2012). Женская контрацепция: обновление и тенденции . Springer Science & Business Media. С. 429–. ISBN 978-3-642-73790-9.
  85. ^ Artini PG, Genazzani AR, Petraglia F (11 декабря 2001). Достижения гинекологической эндокринологии . CRC Press. С. 105–. ISBN 978-1-84214-071-0.
  86. ^ King TL, Брукер MC, Kriebs JM, Фейи JO (21 октября 2013). Акушерство Варни . Издательство "Джонс и Бартлетт". С. 495–. ISBN 978-1-284-02542-2.
  87. ^ а б Карп HJ (2015). «Рецидивирующая потеря беременности. Причины, противоречия и лечение». Второе издание .
  88. ^ a b Die Gestagene . Springer-Verlag. 27 ноября 2013. С. 10–, 275–276. ISBN 978-3-642-99941-3.
  89. ^ Queisser-Luft A (июнь 2009). «Использование дидрогестерона во время беременности: обзор врожденных дефектов, зарегистрированных с 1977 года». Раннее человеческое развитие . 85 (6): 375–7. DOI : 10.1016 / j.earlhumdev.2008.12.016 . PMID 19193503 . 
  90. ^ Уоррен Фридман (1986). Международная ответственность за продукцию . Издательство Kluwer Law Book Publishers. ISBN 978-0-930273-10-1. Дюфастон был удален с рынка в 1979 году, или примерно через два года после того, как FDA потребовало от ответчика разместить на продукте предупреждения.
  91. ^ «Лекарства, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США .
  92. ^ Б с д е е г https://www.drugs.com/international/dydrogesterone.html
  93. ^ Гюнтер Göretzlehner; Кристиан Лауритцен; Томас Ремер; Винфрид Россманит (1 января 2012 г.). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie . Вальтер де Грюйтер. С. 148–. ISBN 978-3-11-024568-4.

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Фостер Р. Х., Бальфур Дж. А. (октябрь 1997 г.). «Эстрадиол и дидрогестерон. Обзор их комбинированного применения в качестве заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе». Наркотики и старение . 11 (4): 309–32. DOI : 10.2165 / 00002512-199711040-00006 . PMID  9342560 . S2CID  1733575 .
  • Грубер CJ, Хубер JC (декабрь 2005 г.). «Роль дидрогестерона в повторных (привычных) абортах». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 97 (5): 426–30. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2005.08.009 . PMID  16188436 . S2CID  25237037 .
  • Seeger H, Mueck AO (октябрь 2007 г.). «Влияние дидрогестерона на сосудистую систему». Гинекологическая эндокринология . 23 Дополнение 1: 2–8. DOI : 10.1080 / 09513590701584998 . PMID  17943533 . S2CID  13380251 .
  • Симончини Т., Маннелла П., Плучино Н., Генаццани А.Р. (октябрь 2007 г.). «Сравнительные эффекты дидрогестерона и ацетата медроксипрогестерона в критических областях: головном мозге и сосудах». Гинекологическая эндокринология . 23 Дополнение 1: 9–16. DOI : 10.1080 / 09513590701585094 . PMID  17943534 . S2CID  21885370 .
  • Queisser-Luft A (июнь 2009 г.). «Использование дидрогестерона во время беременности: обзор врожденных дефектов, зарегистрированных с 1977 года». Раннее человеческое развитие . 85 (6): 375–7. DOI : 10.1016 / j.earlhumdev.2008.12.016 . PMID  19193503 .
  • Mueck AO, Seeger H, Bühling KJ (декабрь 2009 г.). «Использование дидрогестерона в заместительной гормональной терапии». Maturitas . 65 Приложение 1: S51-60. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.09.013 . PMID  19836909 .
  • Шиндлер А.Е. (декабрь 2009 г.). «Прогестивные эффекты дидрогестерона in vitro, in vivo и на эндометрий человека». Maturitas . 65 Приложение 1: S3-11. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2009.10.011 . PMID  19969432 .
  • Шиндлер А.Е. (февраль 2011 г.). «Дидрогестерон и другие прогестины при доброкачественных заболеваниях груди: обзор». Архив гинекологии и акушерства . 283 (2): 369–71. DOI : 10.1007 / s00404-010-1456-7 . PMID  20383772 . S2CID  9125889 .
  • Carp H (декабрь 2012 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения угрозы выкидыша» . Гинекологическая эндокринология . 28 (12): 983–90. DOI : 10.3109 / 09513590.2012.702875 . PMC  3518297 . PMID  22794306 .
  • Стивенсон Дж. К., Панай Н., Пексман-Фит К. (сентябрь 2013 г.). «Комбинированная пероральная терапия эстрадиолом и дидрогестероном у женщин в постменопаузе: обзор эффективности и безопасности». Maturitas . 76 (1): 10–21. DOI : 10.1016 / j.maturitas.2013.05.018 . PMID  23835005 .
  • Carp H (июнь 2015 г.). «Систематический обзор дидрогестерона для лечения повторного невынашивания беременности». Гинекологическая эндокринология . 31 (6): 422–30. DOI : 10.3109 / 09513590.2015.1006618 . PMID  25765519 . S2CID  20795534 .
  • Барбоса М.В., Сильва Л.Р., Наварро П.А., Ферриани Р.А., Настри Колорадо, Мартинс В.П. (август 2016 г.). «Дидрогестерон против прогестерона для поддержки лютеиновой фазы: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Ультразвук в акушерстве и гинекологии . 48 (2): 161–70. DOI : 10.1002 / uog.15814 . PMID  26577241 .
  • Мирза Ф.Г., Патки А., Пексман-Фит С. (2016). «Применение дидрогестерона на ранних сроках беременности». Гинекологическая эндокринология . 32 (2): 97–106. DOI : 10.3109 / 09513590.2015.1121982 . PMID  26800266 . S2CID  21807283 .
  • Hudic I, Schindler AE, Szekeres-Bartho J, Stray-Pedersen B (сентябрь 2016 г.). «Дидрогестерон и преждевременные роды». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 27 (3): 81–3. DOI : 10,1515 / hmbci-2015-0064 . PMID  26812800 . S2CID  43183154 .
  • Рагупати Р., Секерес-Барто Дж. (Август 2016 г.). «Дидрогестерон и иммунология беременности». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 27 (2): 63–71. DOI : 10,1515 / hmbci-2015-0062 . PMID  26812877 . S2CID  45093373 .
  • Мохамад Рази З. Р., Шиндлер А. Э. (август 2016 г.). «Обзор роли прогестагена (дидрогестерона) в профилактике гестационной гипертензии». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 27 (2): 73–6. DOI : 10,1515 / hmbci-2015-0070 . PMID  27101553 . S2CID  24715919 .
  • Шиндлер А.Е. (август 2016 г.). «Настоящие и будущие аспекты дидрогестерона в профилактике или лечении нарушений беременности: перспективы». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 27 (2): 49–53. DOI : 10,1515 / hmbci-2016-0028 . PMID  27662647 . S2CID  23101112 .
  • Ли Х. Дж., Пак ТС, Ким Дж. Х., Норвиц Э, Ли Б. (2017). «Влияние перорального дидрогестерона и вагинального прогестерона на угрозу прерывания беременности: систематический обзор и метаанализ» . BioMed Research International . 2017 : 3616875. дои : 10,1155 / 2017/3616875 . PMC  5748117 . PMID  29392134 .
  • Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H (май 2018 г.). «Пероральный дидрогестерон для поддержки лютеиновой фазы в свежих циклах экстракорпорального оплодотворения: новый стандарт?» . Фертильность и бесплодие . 109 (5): 756–762. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2018.03.034 . PMID  29778368 .
  • Griesinger G, Tournaye H, Macklon N, Petraglia F, Arck P, Blockeel C и др. (Февраль 2019). «Дидрогестерон: фармакологический профиль и механизм действия в качестве поддержки лютеиновой фазы при вспомогательной репродукции» . Репродуктивная биомедицина в Интернете . 38 (2): 249–259. DOI : 10.1016 / j.rbmo.2018.11.017 . PMID  30595525 .