Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эндоморфины считаются естественными опиоидными нейротрансмиттерами, имеющими центральное значение для облегчения боли. [1] Два известных эндоморфина, эндоморфин-1 и эндоморфин-2, представляют собой тетрапептиды , состоящие из аминокислотных последовательностей Tyr-Pro-Trp-Phe и Tyr-Pro-Phe-Phe соответственно. [2] Эти последовательности складываются в третичные структуры с высокой специфичностью и сродством к μ-опиоидному рецептору , связывая его исключительно и прочно. Связанные μ-опиоидные рецепторы обычно оказывают ингибирующее действие на активность нейронов . [3] Эндоморфиноподобная иммунореактивность существует в центральных ипериферические нервные системы , где эндоморфин-1, по-видимому, сконцентрирован в головном мозге и верхнем стволе мозга , а эндоморфин-2 - в спинном мозге и нижнем стволе мозга. [2] Поскольку эндоморфины активируют μ-опиоидный рецептор, который является целевым рецептором морфина и его производных, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами и риском зависимости . [4]

Опиоиды и рецепторы [ править ]

Эндоморфин-1

Эндоморфины относятся к опиатному классу нейропептидов (белковых нейротрансмиттеров). Опиаты - это лиганды, которые связывают опий-связывающие рецепторы [5] и существуют эндогенно и синтетически. [1] Эндогенные опиаты включают эндорфины , энкефалины , динорфины и эндоморфины. [5]

Транскрипция и трансляция генов, кодирующих опиаты, приводят к образованию пре-пропептидных предшественников опиатов, которые модифицируются в эндоплазматическом ретикулуме, чтобы стать предшественниками пропептидных опиатов, переносятся в аппарат Гольджи и далее модифицируются в опиатный продукт. [5] Точные пре-пропептидные предшественники эндоморфинов не идентифицированы. [4] Поскольку предшественники никогда не были идентифицированы и механизмы, с помощью которых производятся эндоморфины, никогда не были выяснены, статус эндоморфинов как эндогенных опиоидных лигандов следует рассматривать как предварительный.

Опиоидные рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком, и включают µ, κ, δ и рецепторы ноцицептинорфанина-FQ. [6] В то время как активация опиатных рецепторов вызывает множество различных реакций, опиаты обычно служат депрессантами и широко используются и разрабатываются в качестве анальгетиков . Кроме того, нарушение функции опиатов связывают с шизофренией и аутизмом . [5] Эндоморфины демонстрируют высокую селективность и сродство к μ-опиоидным рецепторам, которые действуют при обезболивании и интоксикации. [1]

Эндоморфин-2

Структура [ править ]

Оба эндоморфина-1 и 2 - тетрапептиды, состоящие из четырех аминокислот. Эндоморфин-1 имеет аминокислотную последовательность Tyr-Pro-Trp-Phe, а эндоморфин-2 имеет последовательность Tyr-Pro-Phe-Phe. [2] Конкретные аминокислоты в этих последовательностях определяют складывание и результирующее поведение, а именно способность связывать μ-опиоидные рецепторы этих молекул.

Функция [ править ]

Эндоморфины поддерживают множество функций. Механически они связывают ингибирующие рецепторы μ-опиоидных G-белков, которые закрывают каналы для ионов кальция и открывают каналы для ионов калия в мембранах связанных нейронов. [3] Устранение притока кальция и облегчение оттока ионов калия предотвращает деполяризацию нейронов, подавляет генерацию потенциалов действия и подавляет активность возбуждающих нейронов. [3] В других случаях связывание эндоморфина вызывает возбуждение, когда его активация фосфолипазы С и аденилатциклазы инициирует увеличение концентрации ионов кальция, клеточную деполяризацию и высвобождение норэпинефрина и серотонина . [4]

Конкретные роли эндоморфинов в значительной степени остаются неопределенными и зависят от рассматриваемого пути. [3] Опиоидные системы влияют на физиологические процессы боли, вознаграждения и стресса. Они также играют роль в иммунных реакциях и функциях желудочно-кишечной , дыхательной , сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем. [3]

Концентрация и результирующий эффект большинства нейромедиаторов, включая эндоморфины, определяется скоростью синтеза и распада. Деградация включает в себя разрушение функциональных молекул до дефектных конфигураций или частей, тем самым снижая общую активность типа молекулы. Фермент DPP IV расщепляет эндоморфин на дефектные части, регулируя, таким образом, активность эндоморфина. [7]

Местоположение [ править ]

Локализация активности эндоморфина была определена с помощью радиоиммуноанализа и иммуноцитохимии в нервной системе человека, мышей, крыс и обезьян. [2] Оба тетрапептида эндоморфина можно найти в определенных областях мозга. В среднем мозге эндоморфин-1 может быть обнаружен в гипоталамусе, таламусе и полосатом теле. Внутри конечного мозга эндоморфин-1 был обнаружен в прилежащем ядре и боковой перегородке. В заднем мозге было обнаружено больше нейронов, реагирующих на эндоморфин-1, по сравнению с эндоморфином-2. [2] С другой стороны, эндоморфин-2 преимущественно находится в спинном мозге, особенно в пресинаптических окончаниях.из афферентных нейронов в спинной области рога. Было обнаружено , колокализуются с кальцитониной , а также болями транспортирующего нейромедиатора, веществами Р . Ни эндоморфин-1, ни эндоморфин 2 не были идентифицированы в миндалевидном теле или гиппокампе . [2]

μ-опиоидный рецептор

Клиническое применение [ править ]

Помимо эндоморфинов, морфин и морфиноподобные опиаты нацелены на μ-опиоидный рецептор. Таким образом, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков и заменителей морфина. [4] Оценка эндоморфинов как анальгетиков in vitro выявляет сходное поведение с морфином и другими опиатами, при этом толерантность к лекарствам приводит к зависимости и зависимости. Развиваются другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как вазодилатация , угнетение дыхания , задержка мочи и желудочно-кишечные реакции. [4]Однако побочные эффекты, вызванные эндоморфином, оказываются несколько менее серьезными, чем у анальгетиков на основе морфина, обычно используемых сегодня. Кроме того, эндоморфины потенциально обладают более сильным обезболивающим действием, чем их аналоги, полученные из морфина. [4]

Несмотря на их фармацевтическую пригодность, низкая проницаемость мембран и уязвимость эндоморфинов к ферментативной деградации ограничивают их включение в лекарственные препараты. В результате генерируются аналоги эндоморфина, которые позволяют переноситься через гематоэнцефалический барьер , повышают стабильность и уменьшают побочные эффекты. [8] Две модификации эндоморфина, которые решают эти проблемы, включают гликозилирование и липидирование. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфина, позволяя им проходить через мембраны через переносчики глюкозы. Липидирование добавляет липоаминокислоты или жирные кислоты к молекулам эндоморфина, увеличивая гидрофобность и, следовательно, проницаемость мембран молекул.[8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Куб, Джордж Ф. (2014). Наркотики, зависимость и мозг . Академическая пресса. С. 133–171. ISBN 978-0-12-386937-1.
  2. ^ Б с д е е Боднар, Ричард J (2018). «Эндогенные опиаты и поведение: 2016». Пептиды . 101 : 167–212. DOI : 10.1016 / j.peptides.2018.01.011 . PMID 29366859 . S2CID 3542686 .  
  3. ^ a b c d e Хорват, Дьёнджи (2000). «Эндоморфин-1 и эндоморфин-2: фармакология селективных эндогенных агонистов µ-опиоидных рецепторов». Фармакология и терапия . 88 (3): 437–63. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (00) 00100-5 . PMID 11337033 . 
  4. ^ Б с д е е гу, Zheng-Hui; Ван, Бо; Коу, Чжэнь-Чжэнь; Бай, Ян; Чен, Дао; Донг, Ю-Линь; Ли, Хуэй; Ли, Юнь-Цин (2017). «Эндоморфины: многообещающие эндогенные опиоидные пептиды для разработки новых анальгетиков» . Нейросигналы . 25 (1): 98–116. DOI : 10.1159 / 000484909 . PMID 29132133 . 
  5. ^ а б в г Purves (2018). Неврология . Sinauer Associates. п. 137. ISBN 978-1-60535-380-7.
  6. ^ Лазарь, Лоуренс H; Окада, Йошио (2012). «Инженерные препараты эндоморфина: современное состояние» . Экспертное заключение о терапевтических патентах . 22 (1): 1–14. DOI : 10.1517 / 13543776.2012.646261 . PMC 3253703 . PMID 22214283 .  
  7. ^ Fichna, J; Янецкая, А; Костентин, Дж; До Рего, J.C (2007). «Эндоморфиновая система и ее развивающаяся нейрофизиологическая роль». Фармакологические обзоры . 59 (1): 88–123. DOI : 10,1124 / pr.59.1.3 . PMID 17329549 . S2CID 1512871 .  
  8. ^ а б Варамини, Пегах; Тот, Иштван (2013). «Эндоморфины, модифицированные липидами и сахаром: новые цели для лечения нейропатической боли» . Границы фармакологии . 4 : 155. DOI : 10.3389 / fphar.2013.00155 . PMC 3862115 . PMID 24379782 .