Морфий

Морфий

Клинические данные
Произношение	/ М oʊ т е я п /
Торговые наименования	Statex, MSContin, Oramorph, Sevredol и другие [1]
AHFS / Drugs.com	Монография
Категория беременности	AU : C [2]
Ответственность за зависимость	Высоко
Ответственность за зависимость	Высокий [3]
Пути администрирования	Ингаляция ( курение ), инсуффляция (фырканье), через рот (PO), ректально , подкожно (SC), внутримышечно (IM), внутривенно (IV), эпидурально и интратекально (IT)
Класс препарата	опиоид
Код УВД	N02AA01 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	AU : S8 (контролируемый препарат) BR : класс A1 (наркотические средства) CA : Расписание I DE : Anlage III (требуется специальный бланк рецепта) Новая Зеландия : класс B Великобритания : класс A США : Список II / Список III: 50 мг / 100 мл Ref 9810. ООН : Списки наркотических средств I и III
Фармакокинетические данные
Биодоступность	20-40% (внутрь), 36-71% (ректально), [4] 100% (внутривенно / внутримышечно)
Связывание с белками	30–40%
Метаболизм	Печеночная 90%
Начало действия	5 минут (IV), 15 минут (IM), [5] 20 минут (PO) [6]
Ликвидация Период полураспада	2–3 часа
Продолжительность действия	3–7 часов [7] [8]
Экскреция	Почечный 90%, желчный 10%
Идентификаторы
Название ИЮПАК (4 R , 4a R , 7 S , 7a R , 12b S ) -3-Метил-2,3,4,4a, 7,7a-гексагидро-1 H -4,12-метанобензофуро [3,2- e ] изохинолин-7,9-диол
Количество CAS	57-27-2 64-31-3 (нейтральный сульфат),52-26-6 (гидрохлорид) Y
PubChem CID	5288826
IUPHAR / BPS	1627
DrugBank	DB00295 Y
ChemSpider	4450907 Y
UNII	76I7G6D29C
КЕГГ	D08233 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 17303 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL70 Y
Лиганд PDB	MOI ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID9023336
ECHA InfoCard	100.000.291
Химические и физические данные
Формула	C 17 H 19 N O 3
Молярная масса	285,343  г · моль -1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Растворимость в воде	HCl и сульфат: 60 мг / мл (20 ° C)
Улыбки CN1CC [C @] 23C4 = C5C = CC (O) = C4O [C @ H] 2 ​​[C @@ H] (O) C = C [C @ H] 3 [C @ H] 1C5
ИнЧИ InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 (15) 17) 8-11 (10) 18 / ч2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11 +, 13-, 16-, 17- / м0 / с1 Y Ключ: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Y
(проверять)

Морфин - это обезболивающее из семейства опиатов , которое естественным образом содержится в ряде растений и животных, включая человека. ^{[7] [9]} Он действует непосредственно на центральную нервную систему (ЦНС), уменьшая чувство боли. ^[7] Его можно принимать как при острой, так и при хронической боли, а также часто при боли от инфаркта миокарда , камней в почках и во время родов . ^[7] Морфин можно вводить перорально, путем инъекции в мышцу , инъекции под кожу ,внутривенно , инъекция в пространство вокруг спинного мозга или ректально . ^[7] Его максимальный эффект достигается примерно через 20 минут при внутривенном введении и через 60 минут при пероральном введении, а продолжительность его действия составляет 3–7 часов. ^{[7] [8]} Также существуют составы морфина пролонгированного действия. ^[7]

Потенциально серьезные побочные эффекты морфина включают снижение дыхательного усилия, рвоту , тошноту и низкое кровяное давление . ^[7] Морфин вызывает привыкание и склонен к злоупотреблению . ^[7] Если после длительного употребления уменьшить дозу, могут возникнуть симптомы отмены опиоидов . ^[7] Общие побочные эффекты морфина включают сонливость, рвоту и запор. ^[7] Рекомендуется с осторожностью использовать морфин во время беременности или кормления грудью , так как это может повлиять на здоровье ребенка. ^{[7] [2]}

Морфин был впервые выделен между 1803 и 1805 годами немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . ^[10] Обычно считается, что это первое выделение активного ингредиента из растения. ^{[11] Компания} Merck начала продавать его в коммерческих целях в 1827 году. ^[10] Морфин стал более широко использоваться после изобретения шприца для подкожных инъекций в 1853–1855 годах. ^{[10] [12]} Сертюрнер первоначально назвал это вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , так как оно вызывает сон. ^{[12] [13]}

Основной источник морфина является выделением из маковой соломы из опиумного мака . ^[14] В 2013 году было произведено около 523 тонн морфина. ^[15] Приблизительно 45 тонн были использованы непосредственно для обезболивания, что в четыре раза больше, чем за последние двадцать лет. ^[15] Чаще всего для этой цели использовались в развитых странах . ^[15] Около 70 процентов морфина используется для производства других опиоидов, таких как гидроморфон , оксиморфон и героин . ^{[15] [16] [17]} Это препарат Списка II вСША , ^[16] класс А в Соединенном Королевстве , ^[18] и Список I в Канаде . ^[19] Он также включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[20] Морфин продается под многими торговыми марками . ^[1] В 2017 году это было 155-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более четырех миллионов рецептов. ^{[21] [22]}

Медицинское использование [ править ]

Боль [ править ]

Морфин используется в первую очередь для лечения острой и хронической сильной боли . Его продолжительность обезболивания составляет от трех до семи часов. ^{[7] [8]} Побочные эффекты тошноты и запора редко бывают достаточно серьезными, чтобы потребовать прекращения лечения.

Он используется при болях из-за инфаркта миокарда и при схватках. ^[23] Однако существуют опасения, что морфин может увеличить смертность в случае инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . ^[24] Морфин также традиционно использовался при лечении острого отека легких . ^[23] Однако в обзоре 2006 г. было обнаружено мало доказательств, подтверждающих эту практику. ^[25] В Кокрановском обзоре 2016 г. сделан вывод о том, что морфин эффективен для облегчения боли при раке. ^[26]

Одышка [ править ]

Морфин полезен для уменьшения симптомов одышки, вызванной как раком, так и нераковыми причинами. ^{[27] [28]} При одышке в состоянии покоя или при минимальной нагрузке из-за таких состояний, как запущенный рак или терминальные кардиореспираторные заболевания, регулярные низкие дозы морфина с замедленным высвобождением значительно снижают одышку, а его преимущества сохраняются с течением времени. . ^{[29] [30]}

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов [ править ]

Морфин также доступен в виде препарата с замедленным высвобождением для заместительной опиатной терапии (ОЗТ) в Австрии, Германии, Болгарии, Словении и Канаде для наркоманов, которые не переносят ни метадон, ни бупренорфин . ^[31]

• Две капсулы (5 мг и 10 мг) морфина сульфата пролонгированного действия

• 1 миллилитровая ампула, содержащая 10 мг морфина

Противопоказания [ править ]

К относительным противопоказаниям морфина относятся:

• угнетение дыхания при отсутствии соответствующего оборудования ^[7]
• Хотя ранее считалось, что морфин противопоказан при остром панкреатите , обзор литературы не показывает никаких доказательств этого. ^[32]

Побочные эффекты [ править ]

Запор [ править ]

Подобно лоперамиду и другим опиоидам, морфин действует на мышечно -кишечное сплетение в кишечном тракте, снижая перистальтику кишечника, вызывая запоры. Желудочно-кишечные эффекты морфина в основном опосредуются μ-опиоидными рецепторами в кишечнике. Подавляя опорожнение желудка и уменьшая пропульсивную перистальтику кишечника, морфин снижает скорость кишечного транзита. Снижение секреции кишечника и повышенное всасывание кишечной жидкости также способствуют возникновению запора. Опиоиды также могут косвенно воздействовать на кишечник через тонические спазмы кишечника после подавления образования оксида азота . ^[34] Этот эффект был показан на животных, когда предшественник оксида азота,L-аргинин обращает вызванные морфином изменения моторики кишечника. ^[35]

Гормональный дисбаланс [ править ]

Клинические исследования неизменно приходят к выводу, что морфин, как и другие опиоиды, часто вызывает гипогонадизм и гормональный дисбаланс у хронических потребителей обоих полов. Этот побочный эффект зависит от дозы и возникает как у терапевтических, так и у рекреационных пользователей. Морфин может мешать менструации у женщин, подавляя уровень лютеинизирующего гормона . Многие исследования показывают, что большинство (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают гипогонадизмом, вызванным опиоидами. Этот эффект может вызвать повышенную вероятность остеопороза и перелома костей, наблюдаемую у лиц, постоянно принимающих морфин. Исследования показывают, что эффект временный. По состоянию на 2013 год^{[Обновить]}влияние низких доз или острого употребления морфина на эндокринную систему неясно. ^{[36] [37]}

Влияние на работоспособность человека [ править ]

В большинстве обзоров делается вывод о том, что опиоиды вызывают минимальное ухудшение работоспособности человека при тестировании сенсорных, двигательных способностей или внимания. Однако недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфином, что неудивительно, учитывая, что морфин является депрессантом центральной нервной системы . Морфин привел к нарушению работы по критической частоте мерцания (показатель общего возбуждения ЦНС) и ухудшению результатов теста крыльев Мэддокса (мера отклонения осей зрения). В нескольких исследованиях изучалось влияние морфина на двигательные способности; высокая доза морфина может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать низкий постоянный уровень изометрической силы (т.е. нарушается контроль мелкой моторики),^[38], хотя никакие исследования не показали корреляции между морфином и крупными двигательными способностями.

С точки зрения познавательных способностей, одно исследование показало , что морфин может оказать негативное влияние на Антероградный и ретроградной памяти , ^[39] , но эти эффекты минимальны и кратковременны. В целом кажется, что острые дозы опиоидов у нетолерантных субъектов оказывают незначительное влияние на некоторые сенсорные и двигательные способности, а также, возможно, на внимание и познание. Вероятно, что эффекты морфина будут более выраженными у субъектов, ранее не принимавших опиоиды, чем у лиц, хронически употребляющих опиоиды.

У хронических потребителей опиоидов, например, получающих хроническую опиоидную анальгетическую терапию (ХОТ) для лечения тяжелой хронической боли , поведенческое тестирование в большинстве случаев показало нормальное функционирование восприятия, познания, координации и поведения. В одном исследовании 2000 г. ^[40] анализировались пациенты с COAT, чтобы определить, могут ли они безопасно управлять автомобилем. Результаты этого исследования показывают, что стабильное употребление опиоидов не оказывает значительного ухудшения способностей, присущих вождению (в том числе физических, когнитивных и перцептивных навыков). Пациенты COAT показали быстрое выполнение задач, которые требуют скорости ответа для успешного выполнения (например, Rey Complex FigureTest), но допустил больше ошибок, чем контролей. Пациенты с COAT не проявили дефицита зрительно-пространственного восприятия и организации (как показано в тесте дизайна блока WAIS-R ), но продемонстрировали нарушение немедленной и краткосрочной зрительной памяти (как показано в тесте Rey Complex Figure - Recall). У этих пациентов не было выявлено нарушений когнитивных способностей более высокого порядка (например, планирования). Пациенты COAT, по-видимому, с трудом следовали инструкциям и проявляли склонность к импульсивному поведению, но это не достигло статистической значимости. Важно отметить, что это исследование показывает, что пациенты с COAT не имеют доменно-специфических дефицитов, что подтверждает мнение о том, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное влияние на психомоторные , когнитивные или нейропсихологические функции. функционирует.

Нарушения подкрепления [ править ]

Зависимость [ править ]

Морфин вызывает сильное привыкание . В контролируемых исследованиях, сравнивающих физиологические и субъективные эффекты героина и морфина у лиц, ранее употреблявших опиаты, субъекты не показали предпочтения одного наркотика перед другим. Равнодействующие вводимые дозы имели сопоставимые курсы действия, без разницы в самооценке испытуемых ощущений эйфории, амбиций, нервозности, расслабления, сонливости или сонливости. ^[41] Краткосрочные исследования зависимости, проведенные теми же исследователями, показали, что толерантность развивается с одинаковой скоростью как к героину, так и к морфину. По сравнению с опиоидами гидроморфоном , фентанилом , оксикодоном и петидином /меперидин , бывшие наркоманы сильно отдавали предпочтение героину и морфину, что позволяет предположить, что героин и морфин особенно подвержены злоупотреблению и зависимости. Морфин и героин также с большей вероятностью вызывали эйфорию и другие положительные субъективные эффекты по сравнению с другими опиоидами. ^[41] Выбор героина и морфина среди других опиоидов бывшими наркоманами также может быть вызван тем, что героин (также известный как диацетат морфина, диаморфин или диацетилморфин) представляет собой сложный эфир морфина и пролекарство морфина , что по сути означает, что они являются идентичными наркотиками. in vivo . Героин превращается в морфин перед связыванием с опиоидными рецепторами.в головном и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, чего и добиваются зависимые люди. ^[42]

Терпимость [ править ]

Выдвигается несколько гипотез о том, как развивается толерантность, включая фосфорилирование опиоидных рецепторов (которое может изменить конформацию рецептора), функциональное отделение рецепторов от G-белков (приводящее к десенсибилизации рецепторов), ^[43] интернализация μ-опиоидных рецепторов или подавление рецепторов. (уменьшение количества доступных рецепторов для действия морфина) и активация пути цАМФ (механизм противодействия опиоидным эффектам) (обзор этих процессов см. у Koch and Hollt. ^[44] ) CCK может опосредовать некоторое противодействие -регуляторные пути, ответственные за толерантность к опиоидам. Препараты-антагонисты CCK, в частности проглумид, как было показано, замедляют развитие толерантности к морфину.

Зависимость и уход [ править ]

Прекращение приема морфина создает прототипный синдром отмены опиоидов, который, в отличие от барбитуратов , бензодиазепинов , алкоголя или седативно-снотворных средств, сам по себе не смертелен для здоровых людей.

Острая отмена морфина, как и отмена любого другого опиоида, проходит через несколько стадий. Другие опиоиды различаются по интенсивности и продолжительности приема каждого, а слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут иметь острые синдромы отмены, которые не достигают наивысшего уровня. Как обычно цитируется ^{[ кем? ]} , это:

• Стадия I , от 6 до 14 часов после последней дозы: тяга к наркотикам, беспокойство, раздражительность, потоотделение и дисфория от легкой до умеренной.
• Стадия II , от 14 до 18 часов после последней дозы: зевота, обильный потоотделение, легкая депрессия, слезотечение, плач, головные боли, насморк, дисфория , а также усиление вышеперечисленных симптомов, «йенский сон» (состояние, подобное трансу при пробуждении)
• Стадия III , от 16 до 24 часов после последней дозы: ринорея (насморк) и увеличение других из вышеперечисленных, расширение зрачков, пилоэрекция (мурашки по коже - предполагаемое происхождение фразы «холодная индейка», но на самом деле фраза возникли вне медикаментозного лечения) ^[45], мышечные судороги, приливы жара, простуды, боли в костях и мышцах, потеря аппетита и начало кишечных спазмов
• Стадия IV , от 24 до 36 часов после последней дозы: усиление всего вышеперечисленного, включая сильные спазмы и непроизвольные движения ног («отказ от привычки», также называемый синдромом беспокойных ног ), жидкий стул, бессонница, повышение артериального давления, умеренное повышение. по температуре тела, учащению дыхания и дыхательного объема, тахикардии ( учащенному пульсу), возбужденному состоянию, тошноте
• Стадия V , от 36 до 72 часов после последней дозы: усиление вышеуказанного положения плода, рвота, частая и свободная жидкая диарея, которая иногда может ускорять время прохождения пищи изо рта во вне системы, потеря веса на 2 кг. до 5 кг в сутки, повышенное количество лейкоцитов и другие изменения крови
• Стадия VI после выполнения вышеуказанного: восстановление аппетита и нормальной функции кишечника, начало перехода к постострым и хроническим симптомам, которые в основном являются психологическими, но могут также включать повышенную чувствительность к боли, гипертонию, колит или другие желудочно-кишечные расстройства, связанные с моторикой, и проблемы с контролем веса в любом направлении

На поздних стадиях абстиненции у некоторых пациентов было продемонстрировано ультразвуковое исследование панкреатита, которое предположительно связано со спазмом панкреатического сфинктера Одди . ^[46]

Симптомы отмены, связанные с зависимостью от морфина, обычно возникают незадолго до приема следующей запланированной дозы, иногда уже через несколько часов (обычно от 6 до 12 часов) после последнего приема. Ранние симптомы включают слезотечение, бессонницу, диарею, насморк, зевоту, дисфорию , потливость и, в некоторых случаях, сильную тягу к наркотикам. Сильная головная боль, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, ломота в теле, сильная боль в животе, тошнота и рвота, тремор и даже более сильная и интенсивная тяга к наркотикам появляются по мере прогрессирования синдрома. Очень часто бывает тяжелая депрессия и рвота. В период острой абстиненции систолическое и диастолическое артериальное давление повышается, обычно выше уровня преморфина, и увеличивается частота сердечных сокращений ^[47].которые могут вызвать сердечный приступ, сгусток крови или инсульт.

Озноб или приливы холода с мурашками (« холодная индейка »), чередующиеся с покраснением (приливы), пинками ногами («избавление от привычки» ^[42] ) и чрезмерным потоотделением также являются характерными симптомами. ^[48] Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, а также мышечные спазмы. В любой момент во время этого процесса можно ввести подходящий наркотик, который резко изменит симптомы отмены. Основные симптомы отмены достигают пика между 48 и 96 часами после приема последней дозы и проходят примерно через 8–12 дней. Внезапная абстиненция у сильно зависимых потребителей с плохим здоровьем очень редко заканчивается летальным исходом. Отмена морфина считается менее опасной, чем отмена алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов. ^[49][50]

Психологическая зависимость, связанная с морфиновой зависимостьюсложный и длительный. Спустя долгое время после того, как физическая потребность в морфине прошла, наркоман обычно будет продолжать думать и говорить об употреблении морфина (или других наркотиков) и чувствовать себя странно или подавленно, справляясь с повседневными делами, не находясь под влиянием морфина. Психологический отказ от морфина - обычно очень длительный и болезненный процесс. Наркоманы часто страдают тяжелой депрессией, тревогой, бессонницей, перепадами настроения, амнезией (забывчивостью), низкой самооценкой, замешательством, паранойей и другими психологическими расстройствами. Без вмешательства синдром пройдет, и большинство явных физических симптомов исчезнут в течение 7-10 дней, включая психологическую зависимость.После отмены морфина существует высокая вероятность рецидива, если не изменились ни физическая среда, ни поведенческие мотиваторы, которые способствовали злоупотреблению. Свидетельством того, что морфин вызывает привыкание и укрепляет его, является частота его рецидивов. У лиц, злоупотребляющих морфином (и героином), один из самых высоких показателей рецидивов среди всех потребителей наркотиков, составляющий до 98% по оценке некоторых медицинских экспертов.^[51]

Токсичность [ править ]

Большая передозировка может вызвать асфиксию и смерть от угнетения дыхания, если человеку не будет немедленно оказана медицинская помощь. ^[53] Лечение передозировки включает прием налоксона . Последний полностью отменяет действие морфина, но может привести к немедленному развитию синдрома отмены у лиц, зависимых от опиатов. Может потребоваться несколько доз. ^[53]

ЛД ₅₀ для человека сульфата морфина и других препаратов достоверно неизвестна. Одно низкокачественное исследование передозировки морфина среди солдат показало, что смертельная доза составила 0,78 мкг / мл для мужчин (~ 71 мг для среднего взрослого мужчины 90 кг) и 0,98 мкг / мл для женщин (~ 74 мг для среднего веса женщины 75 кг). ). Не указано, была ли доза пероральной, парентеральной или внутривенной. ^[54] Исследования на лабораторных животных обычно цитируются в литературе. При серьезной лекарственной зависимости (высокая переносимость) можно переносить 2000–3000 мг в день. ^[55]

Фармакология [ править ]

Морфин классически подразделяется на два класса, где класс I (также известный как «морфиновая основа») представляет собой коричневый нерастворимый в воде порошок, изготовленный из концентрированного опия, а класс II после химической обработки превращается в белый водорастворимый порошок. . (Некоторые таможенные службы по всему миру также определили коричневый героин как морфин класса III, а белый водорастворимый героин как морфин класса IV. ^{[ Необходима цитата ]} В качестве разрешенного законом лекарства используется только старый морфин класса II. ^[56]

Фармакодинамика [ править ]

Морфин является прототипом опиоидов и стандартом, по которому тестируются другие опиоиды. ^[62] Он взаимодействует преимущественно с гетеромером μ – δ-опиоидного (Mu-Delta) рецептора . ^{[63] [64]} Сайты связывания µ дискретно распределены в головном мозге человека , с высокой плотностью в задней миндалине , гипоталамусе , таламусе , хвостовом ядре , скорлупе и некоторых областях коры. Они также находятся на терминальных аксонах первичных афферентов в пределах пластинок I и II ( желатиновая субстанция) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничного нерва . ^[65]

Морфин является агонистом опиоидного рецептора фенантрена  - его основное действие заключается в связывании и активации μ-опиоидного рецептора (MOR) в центральной нервной системе . Его внутренняя активность на MOR сильно зависит от анализа и исследуемой ткани; в одних случаях это полный агонист , в других - частичный агонист или даже антагонист . ^[66] В клинических условиях морфин оказывает основное фармакологическое действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. . Его основные терапевтические действия - обезболивание и седативный эффект. Активация MOR связана с обезболиванием, седативным действием, эйфорией , физической зависимостью и угнетением дыхания . Морфин также является агонистом κ-опиоидных рецепторов (KOR) и δ-опиоидных рецепторов (DOR). Активация KOR связана со спинальной анальгезией, миозом (точечные зрачки) и психотомиметическими эффектами. Считается, что DOR играет роль в обезболивании. ^[65] Хотя морфин не связывается с σ-рецептором , было показано, что агонисты σ-рецепторов, такие как (+) - пентазоцин, ингибируют морфиновую анальгезию, а антагонисты σ-рецепторов усиливают морфиновую анальгезию ^[67], предполагая последующее участие σ-рецептора в действиях морфина.

Эффекту морфина можно противодействовать с помощью антагонистов опиоидных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон ; развитие толерантности к морфину может подавляться антагонистами рецептора NMDA, такими как кетамин или декстрометорфан . ^[68] Чередование морфина с химически разнородными опиоидами при долгосрочном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе, особенно агентов, которые, как известно, имеют значительно неполную перекрестную толерантность с морфином, такие как леворфанол , кетобемидон , пиритрамид , и метадони его производные; все эти препараты также обладают свойствами антагонистов NMDA. Считается, что сильным опиоидом с наиболее неполной перекрестной толерантностью с морфином является метадон или декстроморамид .

Экспрессия гена [ править ]

Исследования показали, что морфин может изменять экспрессию ряда генов . Было показано, что однократная инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов: белков, участвующих в митохондриальном дыхании, и белков, связанных с цитоскелетом . ^[69]

Воздействие на иммунную систему [ править ]

Давно известно, что морфин действует на рецепторы, экспрессируемые на клетках центральной нервной системы, что приводит к облегчению боли и обезболиванию . В 1970-х и 80-х годах свидетельства того, что у опиоидных наркоманов наблюдается повышенный риск инфицирования (например, учащение пневмонии , туберкулеза и ВИЧ / СПИДа ), заставили ученых поверить в то, что морфин также может влиять на иммунную систему . Эта возможность повысила интерес к влиянию хронического употребления морфина на иммунную систему.

Первым шагом для определения того, что морфин может влиять на иммунную систему, было установить, что рецепторы опиатов, которые, как известно, экспрессируются на клетках центральной нервной системы, также экспрессируются на клетках иммунной системы. Одно исследование успешно показало, что дендритные клетки , являющиеся частью врожденной иммунной системы, отображают опиатные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за выработку цитокинов , которые являются инструментами коммуникации в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически обработанные морфином во время их дифференцировки, производят больше интерлейкина-12 (IL-12), цитокина, ответственного за ускорение пролиферации, роста и дифференцировки Т-клеток (другой клетки адаптивной иммунной системы) и менееинтерлейкин-10 (IL-10), цитокин, ответственный за стимулирование B-клеточного иммунного ответа (B-клетки вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией). ^[70]

Эта регуляция цитокинов, по-видимому, происходит через зависимый от p38 MAPKs (митоген-активируемая протеинкиназа) путь . Обычно р38 в дендритной клетке экспрессирует TLR 4 (толл-подобный рецептор 4), который активируется через лиганд LPS ( липополисахарид ). Это вызывает фосфорилирование p38 MAPK . Это фосфорилирование активирует p38 MAPK.чтобы начать производство IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки хронически подвергаются действию морфина в процессе их дифференцировки, а затем обрабатываются ЛПС, производство цитокинов меняется. После обработки морфином p38 MAPK не вырабатывает IL-10, а способствует выработке IL-12. Точный механизм, благодаря которому продукция одного цитокина увеличивается в пользу другого, неизвестен. Скорее всего, морфин вызывает повышенное фосфорилирование p38 MAPK. Взаимодействие на уровне транскрипции между IL-10 и IL-12 может дополнительно увеличивать продукцию IL-12, если IL-10 не продуцируется. Это увеличенное производство IL-12 вызывает усиленный иммунный ответ Т-клеток.

Дальнейшие исследования влияния морфина на иммунную систему показали, что морфин влияет на выработку нейтрофилов и других цитокинов . Поскольку цитокины продуцируются как часть немедленного иммунологического ответа ( воспаления ), было высказано предположение, что они также могут влиять на боль. Таким образом, цитокины могут быть логической мишенью для развития анальгетиков. Недавно в одном исследовании использовалась модель на животных (разрез задней лапы), чтобы наблюдать эффекты введения морфина на острый иммунологический ответ. После разреза задней лапы измеряли болевой порог и продукцию цитокинов. Обычно выработка цитокинов в ране и вокруг нее увеличивается для борьбы с инфекцией.и контролировать заживление (и, возможно, контролировать боль), но предоперационное введение морфина (от 0,1 мг / кг до 10,0 мг / кг) уменьшало количество цитокинов, обнаруживаемых вокруг раны, в зависимости от дозы. Авторы предполагают, что введение морфина в остром посттравматическом периоде может снизить резистентность к инфекции и может ухудшить заживление раны. ^[71]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение и метаболизм [ править ]

Морфин можно принимать перорально , сублингвально , буккально , ректально , подкожно , интраназально , внутривенно , интратекально или эпидурально и вдыхать через небулайзер. Как рекреационный наркотик, его все чаще используют вдыхание (« Погоня за драконом »), но для медицинских целей наиболее распространенным методом введения является внутривенная (IV) инъекция. Морфин подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения.(большая часть расщепляется в печени), поэтому при пероральном приеме только от 40% до 50% дозы достигает центральной нервной системы. Результирующие уровни в плазме после подкожной (SC), внутримышечной (IM) и IV инъекции сопоставимы. После внутримышечных или подкожных инъекций уровни морфина в плазме достигают пика примерно через 20 минут, а после перорального введения - примерно через 30 минут. ^[72] Морфин метаболизируется в основном в печени, и примерно 87% дозы морфина выводится с мочой в течение 72 часов после приема. Морфин метаболизируется в основном в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) ^[73] черезглюкуронирование ферментом метаболизма фазы II UDP-глюкуронозилтрансферазой-2B7 ( UGT2B7 ). Около 60% морфина превращается в M3G и от 6% до 10% превращается в M6G. ^[74] Метаболизм происходит не только в печени, но также может происходить в мозге и почках. M3G не связывается с опиоидными рецепторами и не оказывает обезболивающего. M6G связывается с μ-рецепторами и является в два раза слабее анальгетика, чем морфин, для человека. ^[74] Морфин также может метаболизироваться в небольшие количества норморфина , кодеина и гидроморфона . Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетическим составом, болезненным состоянием (если таковое имеется) и использованием других лекарств. УстранениеПериод полувыведения морфина составляет примерно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут быть небольшие различия. Морфин может накапливаться в жире, поэтому его можно обнаружить даже после смерти. Морфин может проникать через гематоэнцефалический барьер , но из-за плохой растворимости липидов, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизации он не проходит легко. Героин , полученный из морфина, легче проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его более эффективным. ^[75]

Расширенная версия [ править ]

Существуют составы с пролонгированным высвобождением перорального морфина, действие которых длится дольше, и которые можно вводить один раз в день. Торговые марки этого препарата морфина включают Avinza, ^[76] Kadian, ^[76] MS Contin ^[76] и Dolcontin. ^[77] При постоянной боли успокаивающий эффект морфина пролонгированного действия, вводимого один раз (для Кадиан) ^[78] или два раза (для MS Contin) ^[78] каждые 24 часа, примерно такой же, как при многократном введении немедленного высвобождения (или " обычный ") морфин. ^[79]Морфин с пролонгированным высвобождением можно вводить вместе с «спасательными дозами» морфина с немедленным высвобождением по мере необходимости в случае внезапной боли, каждая из которых обычно составляет от 5% до 15% от 24-часовой дозы с пролонгированным высвобождением. ^[79]

Обнаружение в биологических жидкостях [ править ]

Морфин и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, могут быть обнаружены в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммуноанализа . Хроматографию можно использовать для тестирования каждого из этих веществ индивидуально. Некоторые процедуры тестирования гидролизуют продукты метаболизма в морфин перед иммуноанализом, что необходимо учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин также может быть выделен из образцов цельной крови твердофазной экстракцией (ТФЭ) и обнаружен с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

Проглатывание кодеина или продуктов, содержащих семена мака, может вызвать ложные срабатывания. ^[80]

В обзоре 1999 г. было установлено, что относительно низкие дозы героина (который немедленно превращается в морфин) обнаруживаются с помощью стандартных анализов мочи в течение 1–1,5 дней после употребления. ^[81] Обзор 2009 года определил, что, когда аналитом является морфин и предел обнаружения составляет 1  нг / мл, 20  мг внутривенная (IV) доза морфина обнаруживается в течение 12–24 часов. Предел обнаружения 0,6  нг / мл дал аналогичные результаты. ^[82]

Естественное явление [ править ]

Морфин - самый распространенный опиум, содержащийся в опиуме , высушенном латексе, извлеченном путем неглубокой обработки незрелых семенных коробочек мака Papaver somniferum . Морфин обычно составляет 8–14% от сухой массы опия ^[83], хотя специально выведенные сорта достигают 26% или вообще производят мало морфина (менее 1%, возможно, до 0,04%). Последние разновидности, включая сорта опийного мака Przemko и Norman, используются для производства двух других алкалоидов, тебаина и орипавина , которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин.и некоторые другие виды наркотиков. P. bracteatum не содержит морфина, кодеина или других наркотических алкалоидов фенантренового типа. Этот вид скорее является источником тебаина . ^[84] Наличие морфина в других Papaverales и Papaveraceae , а также в некоторых видах хмеля и тутовых деревьев не подтверждено. Морфин вырабатывается в основном на ранних этапах жизненного цикла растения. За пределами оптимальной точки для экстракции различные процессы в растении производят кодеин, тебаин и, в некоторых случаях, незначительные количества гидроморфона ,дигидроморфин , дигидрокодеин , тетрагидротебаин и гидрокодон (эти соединения скорее синтезируются из тебаина и орипавина).

В мозге млекопитающих морфин обнаруживается в следовых концентрациях в постоянных концентрациях. ^[9] Человеческий организм также производит эндорфины , которые представляют собой химически родственные эндогенные опиоидные пептиды, которые действуют как нейропептиды и имеют эффекты, аналогичные действию морфина. ^[85]

Биосинтез человека [ править ]

Морфин - это эндогенный опиоид у человека, который может синтезироваться и высвобождаться из различных клеток человека, включая лейкоциты . ^{[9] [86] [87]} CYP2D6 , изофермент цитохрома P450 , катализирует биосинтез морфина из кодеина и дофамина из тирамина по пути биосинтеза морфина у людей. ^{[9] [88]} Путь биосинтеза морфина у людей происходит следующим образом: ^[9]
L-тирозин → пара- тирамин или L-ДОФА → дофамин → ( S ) -норлауданозолин → ( S) - reticuline → 1,2-dehydroretinulinium → ( R ) -reticuline → salutaridine → salutaridinol → тебаин → neopinone → codeinone → кодеин → морфин
( S ) -Norlaudanosoline (также известный как tetrahydropapaveroline) также могут быть синтезированы из 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (ДОПАЛ), метаболит L-ДОФА и дофамина. ^[9] Было обнаружено, что концентрация эндогенного кодеина и морфина в моче значительно увеличивается у лиц, принимающих L-ДОФА для лечения болезни Паркинсона.. ^[9]

Биосинтез опийного мака [ править ]

Морфин биосинтезируется в опийном маке из тетрагидроизохинолинового ретикулина . Он превращается в салутаридин , тебаин и орипавин . Ферменты, участвующие в этом процессе, - это салутаридинсинтаза , салутаридин: НАДФН-7-оксидоредуктаза и кодеинонредуктаза . ^[89] Исследователи пытаются воспроизвести биосинтетический путь, который производит морфин в генно-инженерных дрожжах . ^[90] В июне 2015 года S- ретикулин можно было производить из сахара и R-ретикулин может быть преобразован в морфин, но промежуточная реакция не может быть проведена. ^[91] В августе 2015 года было сообщено о первом полном синтезе тебаина и гидрокодона в дрожжах, но процесс должен быть в 100 000 раз более продуктивным, чтобы его можно было использовать в коммерческих целях. ^{[92] [93]}

Химия [ править ]

В этом разделе несколько вопросов. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения . ( Узнайте, как и когда удалить эти сообщения-шаблоны ) В этом разделе не процитировать любые источники . Пожалуйста, помогите улучшить этот раздел , добавив цитаты из надежных источников . Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален . ( Февраль 2020 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) Этот раздел, возможно, содержит оригинальные исследования . Пожалуйста, улучшите его , проверив сделанные утверждения и добавив встроенные цитаты . Заявления, содержащие только оригинальные исследования, следует удалить. ( Февраль 2020 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Элементы структуры морфина были использованы для создания полностью синтетических лекарств, таких как семейство морфинана ( леворфанол , декстрометорфан и другие) и другие группы, в которых много членов с морфиноподобными качествами. ^{[ необходима цитата ]} Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических материалов также привела к появлению ненаркотических препаратов с другим использованием, таких как рвотные средства, стимуляторы, противокашлевые, холинолитики, миорелаксанты, местные анестетики, общие анестетики и другие. ^{[ необходима цитата ]} Также были разработаны препараты - агонисты-антагонисты морфина . ^{[ цитата необходима]}

Описание структуры [ править ]

Морфин - это бензилизохинолиновый алкалоид с двумя дополнительными замыканиями кольца. ^{[ необходимая цитата ]} Как заявил Джек ДеРуитер из Департамента открытия и разработки лекарств (ранее - Pharmacal Sciences) Фармацевтической школы Харрисона Обернского университета в своих примечаниях к курсу осени 2000 года для курса «Принципы действия лекарственных средств 2» того же факультета, Исследование молекулы морфина выявляет следующие структурные особенности, важные для его фармакологического профиля ...

1. Жесткая пентациклическая структура, состоящая из бензольного кольца (A), двух частично ненасыщенных циклогексановых колец (B и C), пиперидинового кольца (D) и тетрагидрофуранового кольца (E). Кольца A, B и C представляют собой кольцевую систему фенантрена . Эта кольцевая система имеет небольшую конформационную гибкость ...
2. Две гидроксильные функциональные группы: C3- фенольная [гидроксильная группа] (p K _a 9,9) и C6- аллильная [гидроксильная группа],
3. Эфира связь между С4 и С5,
4. Ненасыщенность между C7 и C8,
5. Основная, [третичная] -аминовая функция в положении 17, [и]
6. [Пять] центров хиральности (C5, C6, C9, C13 и C14) с морфином, демонстрирующим высокую степень стереоселективности анальгетического действия ». ^{[94] [ требуется лучший источник ] [ требуется обновление ]}

Морфин и большинство его производных не проявляют оптической изомерии, хотя некоторые более дальние родственники, такие как ряд морфинана (леворфанол, дексторфан и исходный рацемический химический рацеморфан), имеют ^{[ цитата ]} и, как отмечалось выше, стереоселективность in vivo является важной проблемой. ^{[ необходима цитата ]}

Использование и производные [ править ]

Большая часть произведенного законного морфина используется для производства кодеина путем метилирования. ^{[ необходима цитата ]} Он также является предшественником многих наркотиков, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон). ^{[ необходима цитата ]} Большинство полусинтетических опиоидов, как морфина, так и подгруппы кодеина , создаются путем изменения одного или нескольких из следующего: ^{[ необходима цитата ]}

• Галогенирование или другие модификации в положениях 1 или 2 углеродного скелета морфина.
• Метильная группа, которая превращает морфин в кодеин, может быть удалена или добавлена ​​обратно или заменена другой функциональной группой, такой как этил и другие, для создания аналогов кодеина лекарств, производных морфина, и наоборот. Аналоги кодеина препаратов на основе морфина часто служат пролекарствами более сильного препарата, как, например, кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т. Д.
• Насыщение, раскрытие или другие изменения связи между положениями 7 и 8, а также добавление, удаление или модификация функциональных групп в этих положениях; насыщение, восстановление, удаление или иное изменение связи 7-8 и присоединение функциональной группы в положении 14 дает гидроморфинол ; окисление гидроксильной группы до карбонила и замена связи 7-8 на одинарную с двойной превращает кодеин в оксикодон.
• Присоединение, удаление или модификация функциональных групп в положениях 3 или 6 (дигидрокодеин и родственные ему, гидрокодон, никоморфин); в случае перемещения метильной функциональной группы из положения 3 в положение 6 кодеин становится гетерокодеином , который в 72 раза сильнее и, следовательно, в шесть раз сильнее, чем морфин.
• Присоединение функциональных групп или другая модификация в положении 14 (оксиморфон, оксикодон, налоксон)
• Модификации в положениях 2, 4, 5 или 17, обычно вместе с другими изменениями молекулы в другом месте морфинового скелета. Часто это делается с помощью лекарств, полученных путем каталитического восстановления, гидрирования, окисления и т.п., с получением сильных производных морфина и кодеина.

Многие производные морфина можно также производить с использованием тебаина или кодеина в качестве исходного материала. ^{[ необходимая цитата ]} Замена N -метильной группы морфина на N- фенилэтильную группу приводит к продукту, который в 18 раз более эффективен, чем морфин, по его опиатному агонисту. ^{[ необходима цитата ]} Сочетание этой модификации с заменой 6- гидроксила на 6- метиленовую группу дает соединение примерно в 1443 раза более мощное, чем морфин, более сильное, чем соединения Бентли, такие как эторфин(M99, дротик с транквилизатором Immobilon) по некоторым параметрам. ^{[ необходима цитата ]} Тесно связаны с морфином опиоиды морфин- N- оксид (геноморфин), который является фармацевтическим препаратом, который больше не используется; ^{[ необходима цитата ]} и псевдоморфин, алкалоид, который существует в опиуме, образуются как продукты разложения морфина. ^{[ необходима цитата ]}

В результате обширного изучения и использования этой молекулы с последней четверти XIX века было разработано более 250 производных морфина (включая кодеин и родственные ему препараты). ^{[ необходима цитата ]} Эти препараты варьируются от 25% анальгетической силы кодеина (или чуть более 2% от силы морфина) до нескольких тысяч раз сильнее морфина, до мощных антагонистов опиоидов, включая налоксон (Наркан), налтрексон ( Trexan), дипренорфин (M5050, реверсивный агент для Immobilon dart) и налорфин (Nalline). ^{[ необходима цитата ]}Некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты также являются производными морфина. ^{[ необходима цитата ]} Профиль активации рецепторов полусинтетических производных морфина широко варьируется, и некоторые из них, такие как апоморфин , лишены наркотических эффектов. ^{[ необходима цитата ]}

Соли [ править ]

И морфин, и его гидратированная форма плохо растворимы в воде. По этой причине фармацевтические компании производят сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, которые более чем в 300 раз растворимы в воде, чем их исходная молекула. ^{[ требуется разъяснение ] [ необходима цитата ]} В то время как pH насыщенного раствора гидрата морфина составляет 8,5, соли являются кислыми. ^{[ необходима цитата ]} Поскольку они происходят от сильной кислоты, но слабого основания, они оба имеют pH около 5; ^{[ требуется разъяснение ] [ необходима ссылка ]} как следствие, соли морфина смешиваются с небольшими количествами NaOHчтобы сделать их пригодными для инъекций. ^{[ необходима цитата ]}

Используют ряд солей морфина, из которых наиболее распространенными в настоящее время клиническими применениями являются гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; ^{[ необходима цитата ]} реже метобромид, гидробромид, гидроиодид, лактат, хлорид и битартрат, а также другие перечисленные ниже. ^{[ необходима цитата ]} Морфина диацетат (героин) не является солью, а скорее производным, ^{[ необходима цитата ]} см. выше. ^[95]

Меконат морфина является основной формой алкалоида в маке, как и пектинат морфина, нитрат, сульфат и некоторые другие. ^{[ необходима цитата ]} Подобно кодеину, дигидрокодеину и другим (особенно более старым) опиатам, морфин использовался в качестве салицилатной соли некоторыми поставщиками и может быть легко смешан, что обеспечивает терапевтическое преимущество как опиоидов, так и НПВП ; ^{[ необходима цитата ]} в прошлом также использовались несколько барбитуратов морфина, как и валерат морфина, соль кислоты являлась активным началом валерианы . ^{[ необходима цитата ]} морфенат кальцияявляется промежуточным звеном в различных латексных и маковых методах производства морфина, реже его место занимает морфенат натрия. ^{[ необходима цитата ]} Аскорбат морфина и другие соли, такие как таннат, цитрат и ацетат, фосфат, валерат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от метода приготовления. ^{[ необходима цитата ] [96]}

Соли, перечисленные Управлением по борьбе с наркотиками США для целей отчетности, в дополнение к некоторым другим, следующие: ^{[ необходима цитата ]}

Производство [ править ]

В опийном маке алкалоиды связаны с меконовой кислотой . Метод заключается в экстракции из измельченного растения разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем меконовая кислота, но не настолько сильной, чтобы реагировать с молекулами алкалоидов. Экстракции выполняется во многих шагов (один размер дробленого завода экстрагируют по меньшей мере , от шести до десяти раз, так что практически каждый алкалоидпереходит в раствор). Из раствора, полученного на последней стадии экстракции, алкалоиды осаждают гидроксидом аммония или карбонатом натрия. Последний шаг - очистка и отделение морфина от других алкалоидов опия. В некоторой степени похожий процесс Грегори был разработан в Соединенном Королевстве во время Второй мировой войны, который начинается с тушения всего растения, в большинстве случаев, за исключением корней и листьев, в простой или слегка подкисленной воде, с последующим этапом концентрирования, экстракции и тушения. и очистка алкалоидов. ^{[ необходима цитата ] В} других методах обработки «маковой соломы» (например, сушеных стручков и стеблей) используется пар, один или несколько из нескольких типов спирта или другие органические растворители.

Методы с использованием маковой соломы преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а латексный метод наиболее распространен в Индии. Латексный метод может включать в себя вертикальное или горизонтальное разрезание незрелых стручков ножом с двумя-пятью лезвиями с защитой, разработанной специально для этой цели, на глубину до долей миллиметра, а надрезание стручков может производиться до в пять раз. Альтернативный латексный метод, который иногда использовался в Китае в прошлом, - это отрезать маковые головки, пропустить через них большую иглу и собрать высохший латекс через 24-48 часов. ^{[ необходима цитата ]}

В Индии опий, собранный лицензированными фермерами опийного мака, обезвоживается до одинакового уровня гидратации в государственных перерабатывающих центрах, а затем продается фармацевтическим компаниям, которые извлекают морфин из опия. Однако в Турции и Тасмании морфин получают путем сбора и обработки полностью созревших сухих семенных коробочек с прикрепленными стеблями, называемых маковой соломой . В Турции используется процесс водной экстракции, а на Тасмании - процесс экстракции растворителем. ^{[ необходима цитата ]}

В опийном маке содержится не менее 50 различных алкалоидов, но большинство из них имеют очень низкую концентрацию. Морфин является основным алкалоидом опия-сырца и составляет примерно 8–19% от общего веса опия (в зависимости от условий выращивания). ^[75] Некоторые специально разработанные сорта мака в настоящее время производят опий с содержанием морфина до 26% по весу. ^{[ необходимая цитата ]} Примерное практическое правило для определения содержания морфина в измельченной сушеной маковой соломе состоит в том, чтобы разделить процентное содержание, ожидаемое для штамма или урожая с помощью латексного метода, на восемь или эмпирически определенный коэффициент, который часто находится в диапазоне 5 до 15. ^{[ необходима цитата ]} Нормандский штамм P. Somniferum, также разработанный в Тасмании , производит до 0,04% морфина, но с гораздо большим количеством тебаина и орипавина , которые могут использоваться для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других лекарств, таких как стимуляторы, рвотные средства, антагонисты опиоидов, холинолитики и смягчающие средства. мышечные агенты. ^{[ необходима цитата ]}

В 1950-х и 1960-х годах Венгрия поставляла почти 60% всего европейского производства морфина для медицинских целей. По сей день выращивание мака в Венгрии разрешено законом, но выращивание мака по закону ограничено 2 акрами (8 100 м ² ). Также законно продавать сушеный мак в цветочных магазинах для использования в цветочных композициях.

В 1973 году было объявлено, что группа специалистов из Национального института здравоохранения США разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Первоначальной причиной исследования была нехватка средств от кашля класса кодеин-гидрокодон (все они могут быть получены из морфина в один или несколько этапов, а также из кодеина или тебаина).

Большая часть морфина, производимого для фармацевтического использования во всем мире, фактически превращается в кодеин, поскольку концентрация последнего как в опиуме-сырце, так и в маковой соломе намного ниже, чем в морфине; в большинстве стран использование кодеина (как конечного продукта, так и прекурсора) по крайней мере равно или больше, чем у морфина по весу.

Химический синтез [ править ]

Первый общий синтез морфина , разработанный Маршаллом Д. Гейтсом младшим в 1952 году, остается широко используемым примером полного синтеза . ^[97] Сообщалось о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Райса, ^[98] Эванса, ^[99] Фукса, ^[100] Паркера, ^[101] Овермана, ^[102] Мульцер-Траунера, ^[103] Уайта, ^{[ 104]} Табер, ^[105] Трост, ^[106] Фукуяма, ^[107] Гиллоу, ^[108] и Аист. ^[109]Из-за стереохимической сложности и, как следствие, проблем с синтезом, представляемых этой полициклической структурой, Майкл Фримантл выразил мнение, что «очень маловероятно», что химический синтез когда-либо окажется таким рентабельным, чтобы он мог конкурировать со стоимостью производства морфина из опийный мак. ^[110]

Прекурсор других опиоидов [ править ]

Фармацевтика [ править ]

Морфин является прекурсором при производстве ряда опиоидов, таких как дигидроморфин , гидроморфон , гидрокодон и оксикодон, а также кодеина , который сам имеет большое семейство полусинтетических производных. ^[111]

Незаконный [ править ]

Незаконный морфин производится, хотя и редко, из кодеина, который содержится в безрецептурных лекарствах от кашля и обезболивающих. ^{[ необходима цитата ]} Другим незаконным источником является морфин, извлеченный из продуктов морфина с пролонгированным высвобождением. ^[112] Затем можно использовать химические реакции для превращения морфина, дигидроморфина и гидрокодона в героин или другие опиоиды [например, диацетилдигидроморфин (паралаудин) и табак ]. ^{[ необходимая цитата ]} Другие подпольные преобразования - морфина в кетоны класса гидроморфонов или другие производные, такие как дигидроморфин (параморфан), дезоморфин (пермонид),метопон и т. д., а также кодеина в гидрокодон (дикодид), дигидрокодеин (паракодин) и т. д. - требуют большего опыта, а также типов и количества химикатов и оборудования, которые труднее найти и поэтому они реже используются незаконно ( но случаи зафиксированы). ^{[ необходима цитата ]}

История [ править ]

Опиум на основе эликсир был приписан алхимиками из византийских времен, но конкретная формула была потеряна во время османского завоевания Константинополя ( Стамбул ). ^[113] Около 1522 года Парацельс упомянул об эликсире на основе опия, который он назвал лауданумом от латинского слова laudare , что означает «хвалить». Он описал его как сильнодействующее болеутоляющее, но рекомендовал использовать его умеренно. Приведенный рецепт существенно отличается от рецепта современной прачечной. ^[114]

Морфин был обнаружен как первый активный алкалоид, извлеченный из опийного мака в декабре 1804 года в Падерборне немецким фармацевтом Фридрихом Сертюрнером . ^{[11] [115]} В 1817 году Сертюрнер сообщил об экспериментах, в которых он вводил морфин себе, трем мальчикам, трем собакам и мыши; все четыре человека чуть не погибли. ^[116] Сертюрнер первоначально назвал вещество морфием в честь греческого бога сновидений Морфея , так как оно имеет тенденцию вызывать сон. ^{[12] [117]}Морфий Сертюрнера был в шесть раз сильнее опиума. Он предположил, что, поскольку необходимы более низкие дозы препарата, он вызывает меньшее привыкание. Однако Сертюрнер пристрастился к этому наркотику, предупредив, что «я считаю своим долгом привлечь внимание к ужасным эффектам этого нового вещества, которое я назвал морфием, чтобы предотвратить несчастье». ^[118]

Препарат был впервые продан на рынок широкой публике компанией Sertürner and Company в 1817 году как обезболивающее , а также как средство от опиумной и алкогольной зависимости. Впервые он был использован в качестве яда в 1822 году, когда доктор Эдме Кастен из Франции был осужден за убийство пациента. ^[119] Коммерческое производство началось в Дармштадте, Германия, в 1827 году аптекой, которая стала фармацевтической компанией Merck, и продажи морфина были значительной частью их раннего роста. ^{[ необходима цитата ]} В 1850-х Александр Вуд сообщил, что в качестве эксперимента он вводил морфин своей жене Ребекке; миф гласит, что это убило ее из-за угнетения дыхания, ^[116]но она пережила своего мужа на десять лет. ^[120]

Позже было обнаружено, что морфин вызывает большее привыкание, чем алкоголь или опиум, и его широкое употребление во время Гражданской войны в США якобы привело к более чем 400 000 ^{[121] людей,} страдающих «солдатской болезнью» морфиновой зависимости. ^[122] Эта идея была предметом споров, поскольку высказывались предположения, что такая болезнь на самом деле была выдумкой; Первое документально подтвержденное использование фразы «солдатская болезнь» было в 1915 году. ^{[123] [124]}

Диацетилморфин (более известный как героин ) был синтезирован из морфина в 1874 году и выпущен на рынок компанией Bayer в 1898 году. Героин примерно в 1,5–2 раза сильнее, чем морфин. Благодаря липидной растворимости диацетилморфина он может преодолевать гематоэнцефалический барьер быстрее, чем морфин, что впоследствии увеличивает усиливающий компонент зависимости. ^[125] Используя различные субъективные и объективные критерии, одно исследование оценило относительную эффективность героина по отношению к морфину, введенному внутривенно пост-наркоманам, как 1,80–2,66 мг сульфата морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина). ^[41]

Морфин стал контролируемым веществом в США в соответствии с Законом Харрисона о налоге на наркотики 1914 года, и хранение без рецепта в США является уголовным преступлением. Морфин был самым распространенным наркотическим анальгетиком в мире, пока героин не был синтезирован и не стал использоваться. В целом, до синтеза дигидроморфина (около 1900 г.), дигидроморфинонового класса опиоидов (1920-е гг.), Оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов не существовало других препаратов с таким же диапазоном эффективности, как опий, морфин и героин. до синтетики еще несколько лет ( петидин был изобретен в Германии в 1937 году), а опиоидные агонисты среди полусинтетических средств были аналогами и производными кодеина, такими какдигидрокодеин (паракодин), этилморфин (дионин) и бензилморфин (перонин). Даже сегодня морфин является наиболее востребованным наркотиком, отпускаемым по рецепту, среди героиновых наркоманов в условиях дефицита героина при прочих равных условиях; местные условия и предпочтения пользователя могут привести к тому, что гидроморфон , оксиморфон , высокие дозы оксикодона или метадона, а также декстроморамид в определенных случаях, таких как Австралия 1970-х годов, возглавляют этот конкретный список. Самыми быстрыми наркотиками, которые употребляет наибольшее абсолютное число наркоманов, употребляющих героин, вероятно, является кодеин, со значительным использованием также дигидрокодеин , производные маковой соломы, такие как стручок мака и чай из семян мака.пропоксифен и трамадол .

Структурная формула морфина была определена к 1925 году Робертом Робинсоном . ^[127] По крайней мере, три метода полного синтеза морфина из исходных материалов, таких как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, были запатентованы, первый из которых был объявлен в 1952 году доктором Маршаллом Д. Гейтсом младшим из Университета Рочестера. . ^[128] Тем не менее, подавляющее большинство морфина получают из опийного мака либо традиционным методом сбора латекса из порезанных, незрелых стручков мака, либо процессами с использованием маковой соломы, сушеных стручков и стеблей растения, Самый распространенный из них был изобретен в Венгрии в 1925 году и объявлен в 1930 году венгерским фармакологом Яношом Кабаем .^[129]

В 2003 году был открыт эндогенный морфин, естественным образом встречающийся в организме человека. Тридцать лет спекуляций по этому поводу велись, потому что существовал рецептор, который, как оказалось, реагировал только на морфин: μ 3 -опиоидный рецептор в тканях человека. ^[130] Было обнаружено, что клетки человека, которые образуются в ответ на раковые клетки нейробластомы , содержат следовые количества эндогенного морфина. ^[87]

Общество и культура [ править ]

Правовой статус [ править ]

• В Австралии морфин классифицируется как препарат Списка 8 в соответствии с законами штатов и территорий, которые имеют различные названия.
• В Канаде морфин классифицируется как препарат Списка I в соответствии с Законом о контролируемых лекарствах и веществах .
• Во Франции морфин входит в самый строгий список контролируемых веществ в соответствии с французским законом о контролируемых веществах от декабря 1970 года.
• В Германии морфин относится к verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel, перечисленным в Anlage III (аналог CSA Schedule II) Betäubungsmittelgesetz . ^[131]
• В Швейцарии морфин внесен в законную классификацию наркотиков в Германии.
• В Японии морфин классифицируется как наркотик в соответствии с Законом о контроле над наркотиками и психотропами (麻 薬 及 び 向 精神 薬 取締 法, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō ).
• В Нидерландах морфин классифицируется как препарат Списка 1 в соответствии с Законом об опиуме .
• В Соединенном Королевстве морфин внесен в список лекарств класса А в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками 1971 года и в Список 2 контролируемых препаратов в соответствии с Положениями о злоупотреблении наркотиками 2001 года .
• В Соединенных Штатах морфин классифицируется как контролируемое вещество Списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах в соответствии с основным административным кодексом контролируемых веществ №  9300. Морфиновые фармацевтические препараты подлежат ежегодным производственным квотам; в 2017 году эти квоты составляли 35,0 тонны продукции для продажи и 27,3 тонны продукции в качестве промежуточного продукта или химического прекурсора для преобразования в другие лекарственные средства. ^[132] Морфин, произведенный для использования в чрезвычайно разбавленных составах, исключен из производственной квоты. ^{[ необходима цитата ]}
• На международном уровне (ООН) морфин входит в Список I в соответствии с Единой конвенцией о наркотических средствах . ^[133]

Немедицинское использование [ править ]

Эйфория, полное облегчение дистресса и, следовательно, всех аспектов страдания, поощрение общительности и сочувствия, «кайф тела» и анксиолиз, обеспечиваемые наркотическими средствами, включая опиоиды, могут вызывать употребление высоких доз при отсутствии боли в течение длительного периода. , что может вызвать у потребителя болезненную тягу к наркотику. То, что он является прототипом всего класса опиоидных препаратов, означает, что морфин обладает свойствами, которые могут способствовать его неправильному использованию. Морфиновая зависимость - это модель, на которой основано нынешнее восприятие зависимости. ^{[ требуется медицинская цитата ]}

Исследования на животных и людях, а также клинический опыт подтверждают утверждение о том, что морфин является одним из самых вызывающих эйфорию наркотиками, и что героин и морфин не могут быть различимы при любом введении, кроме внутривенного, согласно исследованиям, поскольку героин является пролекарством для доставки системного морфина. Химические изменения в молекуле морфина приводят к появлению других эйфоригенных веществ, таких как дигидроморфин , гидроморфон (Дилаудид, Гидал) и оксиморфон (Нуморфан, Опана), а также метилированные эквиваленты последних трех дигидрокодеин , гидрокодон и оксикодон соответственно; помимо героина есть дипропаноилморфин , диацетилдигидроморфини другие члены категории 3,6-диэфиров морфина, такие как никоморфин, и другие подобные полусинтетические опиаты, такие как дезоморфин , гидроморфинол и т. д., которые клинически используются во многих странах мира, но во многих случаях также производятся незаконно в редких случаях. ^{[ требуется медицинская цитата ]}

Как правило, немедицинское использование морфина влечет за собой прием морфина в большем количестве, чем предписано, или вне медицинского наблюдения, инъекции пероральных препаратов, смешивание их с неутвержденными усилителями, такими как алкоголь, кокаин и т. или превращение в порошок для нюхания или приготовления инъекций. Последний метод может быть таким же трудоемким и сложным, как и традиционные методы курения опиума. Это, а также тот факт, что печень уничтожает большой процент препарата при первом прохождении, влияет на сторону спроса в уравнении подпольных перепродавцов, поскольку многие клиенты не пользуются иглами и, возможно, были разочарованы пероральным приемом препарата. Поскольку морфин обычно так же трудно или труднее отвести, чем оксикодонво многих случаях морфин в любой форме редко встречается на улице, хотя очень популярны ампулы и флаконы с инъекцией морфина, чистый фармацевтический порошок морфина и растворимые многоцелевые таблетки там, где они доступны. ^{[ требуется медицинская цитата ]}

Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которую можно курить отдельно или превращать в растворимую соль и вводить инъекциями; то же самое касается предпоследних продуктов процессов Kompot (Польский героин) и черной смолы. Из маковой соломы, как и из опия, может быть получен морфин различной степени чистоты - от макового чая до морфина почти фармацевтического уровня - отдельно или вместе со всеми более чем 50 другими алкалоидами. Он также является активным наркотическим ингредиентом опия и всех его форм, производных и аналогов, а также образуется в результате распада героина и иным образом присутствует во многих партиях незаконного героина в результате неполного ацетилирования. ^{[ требуется медицинская цитата ]}

Имена [ править ]

Морфин продается под разными торговыми марками в разных частях мира. ^[1] Раньше на британском английском языке назывался Morphia. ^[134]

Неофициальные названия морфина включают: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Морфо, Мать, MS, Мисс Эмма, Грязь, Нью-Джек Свинг (если смешать с героином ), Сестра, Таб, Унки, Унки Уайт и прочее. ^[135]

Таблетки MS Contin известны как мисти, а таблетки с расширенным высвобождением 100 мг - как грейс и блокбастеры. « Спидбол » может использовать морфин в качестве опиоидного компонента, который сочетается с кокаином, амфетаминами , метилфенидатом или подобными наркотиками. «Синий бархат» представляет собой комбинацию морфина с антигистаминным препаратом трипеленнамином.(Пирабензамин, PBZ, пеламин), принимаемый путем инъекции, или, реже, смесь при проглатывании или использование в качестве удерживающей клизмы; также известно, что это название относится к комбинации трипеленнамина и дигидрокодеина или таблеток или сиропов кодеина, принимаемых внутрь. «Морфия» - это более старый официальный термин, обозначающий морфин, также используемый в качестве жаргонного термина. «Вождение мисс Эммы» - это внутривенное введение морфина. Многоцелевые таблетки (легко растворимые подкожные таблетки, которые также можно проглотить или растворить под языком или между щекой и челюстью) известны, как и некоторые бренды гидроморфона, такие как Shake & Bake или Shake & Shoot.

Можно курить морфин, особенно диацетилморфин (героин), наиболее распространенным методом является метод «Погоня за драконом». Выполнение относительно грубого ацетилирования для превращения морфина в героин и родственные ему наркотики непосредственно перед употреблением известно как AAing (для уксусного ангидрида) или домашняя выпечка, а результат процедуры также известен как домашняя выпечка или Blue Heroin ( не путать с героином Blue Magic или линктусом, известным как Blue Morphine или Blue Morphone, или смесью Blue Velvet, описанной выше).

Доступ в развивающихся странах [ править ]

Хотя морфин дешев, люди в более бедных странах часто не имеют к нему доступа. По оценке Международного комитета по контролю над наркотиками за 2005 год , шесть стран (Австралия, Канада, Франция, Германия, Великобритания и США) потребляют 79% морфина в мире. Менее обеспеченные страны, на которые приходится 80% населения мира, потребляли лишь около 6% мировых поставок морфина. ^[136] Некоторые страны ^{[ какие? ]} практически не импортируют морфин, а в других ^{[ какой? ]} препарат редко доступен даже для облегчения сильной боли при смерти. ^[137]

Эксперты по обезболиванию связывают недостаточное распределение морфина с необоснованным страхом перед потенциальной зависимостью от этого препарата и злоупотреблением им. Хотя морфин явно вызывает привыкание, западные врачи считают, что стоит использовать это лекарство, а затем отучить пациента от груди, когда лечение закончится. ^[138]

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

Викискладе есть медиафайлы по теме морфина .

• «Морфин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• Морфин и героин в Периодической таблице видео (Ноттингемский университет)
• Видео: Внутривенное введение морфина (Vimeo) (YouTube) - короткое обучающее видео, в котором медработники обучаются основным моментам внутривенного введения анальгетиков, в частности морфина.