Эпизодическая атаксия
Эпизодическая атаксия ( ЭА ) — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся спорадическими приступами атаксии (тяжелая дискоординация) с миокимией (непрерывное движение мышц) или без нее. Признано семь типов, но большинство из них связано с двумя признанными организациями. [1] Атаксия может быть спровоцирована психологическим стрессом или испугом , или большими нагрузками, в том числе физическими упражнениями. Первые симптомы могут появиться в младенчестве. Существует по крайней мере шесть локусов для EA, из которых 4 являются известными генами. Некоторые пациенты с ЭА также имеют мигрень или прогрессирующие дегенеративные заболевания мозжечка, симптоматические либо семейной гемиплегической мигрени , либоспиноцеребеллярная атаксия . Некоторые пациенты реагируют на ацетазоламид , другие нет.
Как правило, эпизодическая атаксия проявляется в виде приступов атаксии , вызванных вздрагиванием, стрессом или физической нагрузкой. У некоторых пациентов также наблюдается непрерывный тремор различных двигательных групп, известный как миокимия . У других пациентов отмечаются нистагм , головокружение , шум в ушах , диплопия или судороги . [ нужна ссылка ]
Различные симптомы EA вызваны дисфункцией различных областей. Атаксия, наиболее распространенный симптом, возникает из-за осечки клеток Пуркинье в мозжечке . Это происходит либо из-за прямой неисправности этих клеток, например, в EA2, либо из-за неправильной регуляции этих клеток, например, в EA1. Судороги, вероятно, связаны с измененным возбуждением нейронов гиппокампа (по этой причине у мышей с нулевым KCNA1 возникают судороги). [ нужна ссылка ]
Эпизодическая атаксия 1-го типа (ЭА1) характеризуется приступами генерализованной атаксии , вызванной эмоциями или стрессом, с миокимией как во время, так и между приступами. Это расстройство также известно как эпизодическая атаксия с миокимией (ЭАМ), наследственная пароксизмальная атаксия с нейромиотонией и синдромом Исаакса-Мертенса. Начало EA1 происходит в период от раннего детства до подросткового возраста и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. Приступы длятся от секунд до минут. Мутации гена KCNA1 , который кодирует потенциалзависимый калиевый канал K V 1.1, ответственны за этот подтип эпизодической атаксии. K V 1.1 сильно экспрессируется в корзинчатых клетках и интернейронах, которые образуют ГАМКергические синапсы на клетках Пуркинье.. Каналы помогают в фазе реполяризации потенциалов действия, тем самым влияя на ингибирующий вход в клетки Пуркинье и, таким образом, на весь двигательный выход из мозжечка . EA1 является примером синаптопатии . В настоящее время существует 17 мутаций KV 1.1, связанных с EA1, Таблица 1 и Рисунок 1. 15 из этих мутаций были, по крайней мере, частично охарактеризованы в электрофизиологических анализах на основе клеточных культур , где 14 из этих 15 мутаций продемонстрировали резкие изменения в функции канала. Как показано в таблице 1, большинство известных мутаций, связанных с EA1, приводят к резкому снижению величины тока через KV .1.1 каналы. Кроме того, эти каналы имеют тенденцию активироваться при более положительных потенциалах и более медленных скоростях, о чем свидетельствуют положительные сдвиги их значений V½ и более медленных постоянных времени активации τ соответственно. Более того, некоторые из этих мутаций производят каналы, которые деактивируются с большей скоростью (деактивация τ), что также приводит к уменьшению тока через эти каналы. Хотя эти биофизические изменения в свойствах каналов, вероятно, лежат в основе некоторого снижения тока, наблюдаемого в экспериментах, многие мутации, по-видимому, также приводят к неправильной укладке или иным образом неправильному распределению каналов, что, вероятно, является основной причиной дисфункции и патогенеза заболевания. Предполагается, хотя и не доказано, что уменьшение K V1.1 опосредованный ток приводит к пролонгированным потенциалам действия в интернейронах и корзинчатых клетках. Поскольку эти каналы важны для регуляции активности клеток Пуркинье, вполне вероятно, что это приводит к усилению и аберрантному ингибиторному входу в клетки Пуркинье и, таким образом, к нарушению запуска клеток Пуркинье и выхода мозжечка. [ нужна ссылка ]
