Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с эстрамустином .
Эстрамустин фосфат
Эстрамустин фосфат.svg
Молекула эстрамустин фосфата ball.png
Клинические данные
Торговые наименованияЭмцит, Эстрацит
Другие именаЭМИ; Leo 299; NSC-89199; Ro 21-8837 / 001; Эстрадиол, нормустин фосфат; Эстрадиол 3-нормустин 17β-фосфат; Эстрадиол 3- (бис (2-хлорэтил) карбамат) 17β- (дигидрофосфат)
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa608046
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаХимиотерапевтическое средство ; Эстроген ; Эстрогеновый эфир
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность44–75% (как эстрамустин и эстромустин) [1]
Связывание с белками• Эстрадиол: 98% [2]
• Эстрон: 96% [2]
МетаболизмПечень , кишечник [3] [1] [6]
Метаболиты• Эстрамустин [3] [1]
• Эстромустин [3] [1]
• Эстрадиол [3] [1]
• Эстрон [3] [1]
• Фосфорная кислота [3] [1]
• Нормустин [4]
Ликвидация Период полураспада• ЭМИ: 1,27 часа [5]
• Эстромустин: 10–14 часов [1]
• Эстрон: 15–17 часов [1]
ЭкскрецияЖелчь , кал (2,9–4,8%) [1] [6]
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • [(8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -13-метил-17-фосфоноокси-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-декагидроциклопента [ a ] фенантрен-3-ил] N , N - бис (2-хлорэтил) карбамат
Количество CAS
  • 4891-15-0
    52205-73-9 ( натрий )
    325726-21-4 ( меглумин )
PubChem CID
  • 259329
IUPHAR / BPS
  • 9076
DrugBank
  • DB01196
ChemSpider
  • 227633
UNII
  • MUZ9585Y7B
КЕГГ
  • D02398 + D06397
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 68643
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1756
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID7048667
ECHA InfoCard100.023.193
Химические и физические данные
ФормулаC 23 H 32 Cl 2 N O 6 P
Молярная масса520,38  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @@ H] 2OP (= O) (O) O) CCC4 = C3C = CC (= C4) OC (= O) N (CCCl) CCCl
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C23H32Cl2NO6P / c1-23-9-8-18-17-5-3-16 (31-22 (27) 26 (12-10-24) 13-11-25) 14-15 (17) 2-4-19 (18) 20 (23) 6-7-21 (23) 32-33 (28,29) 30 / ч 3,5,14,18-21H, 2,4,6-13H2,1H3, (H2,28,29,30) / t18-, 19-, 20 +, 21 +, 23 + / m1 / s1
  • Ключ: ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N

Эстрамустин фосфат ( EMP ), также известный как эстрадиол-нормустин-фосфат и продаваемый под торговыми марками Emcyt и Estracyt , представляет собой двойной эстроген и химиотерапевтический препарат, который используется при лечении рака простаты у мужчин. [7] [4] [8] [9] [10] [3] [1] [11] [5] [12] » Его принимают несколько раз в день перорально или путем инъекции в вену . [7] [8] [3] [1] [5] [12]

Побочные эффекты EMP включают тошноту , рвоту , гинекомастию , феминизацию , демаскулинизацию , сексуальную дисфункцию , тромбы и сердечно-сосудистые осложнения. [3] [9] [13] EMP является двойным цитостатическим и, следовательно, химиотерапевтическим средством и гормональным противораковым средством типа эстрогена . [1] [3] [14] [5] Это является пролекарством из эстрамустина иэстромустин с точки зрения его цитостатических эффектов и пролекарство эстрадиола в отношении его эстрогенных эффектов. [1] [3] EMP оказывает сильное эстрогенное действие при типичных клинических дозировках и, следовательно, имеет выраженный антигонадотропный и функциональный антиандрогенный эффект. [4] [1] [3] [14]

ЭМИ был введен для медицинского использования в начале 1970-х годов. [3] Он доступен в США , Канаде , Великобритании , других европейских странах и в других странах мира. [15] [16]

Медицинское использование [ править ]

ЭЙ указываются, в Соединенных Штатах , для паллиативного лечения от метастатического и / или прогрессивного рака простаты, [6] , тогда как в Соединенном Королевстве указываются для лечения или зависаний рецидивирующий рака простаты. [17] [5] [1] [10] Лекарство обычно предназначено для использования в случаях гормонорезистентного рака простаты, хотя оно также используется в качестве монотерапии первой линии. [3] Считается, что эффективность ЭМП при раке простаты эквивалентна традиционной терапии высокими дозами эстрогенов . [18]

Из-за относительно серьезных побочных эффектов и токсичности EMP редко использовался при лечении рака простаты. [4] Это особенно актуально сегодня в западных странах . [4] В результате, а также из-за редких побочных эффектов модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона (модуляторов гонадолиберина), таких как лейпрорелин , от ЭМП практически отказались. [3] Однако обнадеживающие результаты клинических исследований привели к возобновлению интереса к EMP для лечения рака простаты. [3]

EMP использовался в дозах от 140 до 1400 мг / день перорально. [19] Было обнаружено, что низкие дозы, такие как 280 мг / день, имеют сравнимую эффективность с более высокими дозами, но с улучшенной переносимостью и пониженной токсичностью. [4] Доза 140 мг / день была описана как очень низкая дозировка. [20] ЭМП использовался в дозах от 240 до 450 мг / день внутривенно. [1]

EMP и другие эстрогены, такие как фосфат полиэстрадиола и этинилэстрадиол , намного дешевле, чем новые методы лечения, такие как модуляторы GnRH, ацетат абиратерона и энзалутамид . [4] [21] [22] Кроме того, эстрогены могут иметь значительные преимущества по сравнению с другими средствами терапии по депривации андрогенов , например, в отношении потери костной массы и переломов , приливов , когнитивных способностей и метаболического статуса . [4] [22]

EMP использовался для предотвращения обострения тестостерона в начале терапии агонистом GnRH у мужчин с раком простаты. [23]

  • v
  • т
  • е
Дозировки эстрогена при раке простаты
Маршрут / формаЭстрогенДозировка
УстныйЭстрадиол1-2 мг 3 раза в день
Конъюгированные эстрогены1,25–2,5 мг 3 раза в день
Этинилэстрадиол0,15–3 мг / день
Сульфонат этинилэстрадиола1-2 мг 1 раз в неделю
Диэтилстильбестрол1–3 мг / день
Диенестрол5 мг / день
Гексэстрол5 мг / день
Фосфестрол100–480 мг 1–3 раза в день
Хлортрианизен12–48 мг / день
Квадросилан900 мг / день
Эстрамустин фосфат140–1400 мг / день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол2–6x 100 мкг / день
Мошонка: 1x 100 мкг / день
IM или SC инъекцияБензоат эстрадиола1,66 мг 3 раза в неделю
Дипропионат эстрадиола5 мг 1 раз в неделю
Эстрадиола валерат10-40 мг 1 раз в 1-2 недели
Эстрадиола ундецилат100 мг 1 раз в 4 недели
ПолиэстрадиолфосфатСамостоятельно: 160–320 мг 1 раз в 4 недели
При пероральном приеме ЭЭ : 40–80 мг 1 раз в 4 недели
Estrone2–4 мг 2–3 раза в неделю
Внутривенная инъекцияФосфестрол300–1200 мг 1–7 раз в неделю
Эстрамустин фосфат240–450 мг / день
Примечание. Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: см. Шаблон.

Доступные формы [ править ]

EMP доступен или был доступен в форме как капсул (140 мг, 280 мг) для перорального введения, так и водных растворов (300 мг) для внутривенных инъекций . [19] [24] [25] [7]

Противопоказания [ править ]

EMP является противопоказанием при использовании у детей, больных сверхчувствительность к эстрогенам или азота горчица , те , с язвенной болезнью ( язвы в желудочно - кишечном тракте ), те , с сильно скомпрометированных функции печени , те со слабой сердечной мышцы (также известный как миокардиальной недостаточности ) , и те , при тромбоэмболических нарушениях или осложнениях, связанных с задержкой жидкости . [17]

Побочные эффекты [ править ]

В побочных эффектах от ОГО в целом были описаны как относительно жесткими. [3] Наиболее частыми побочными эффектами ЭМП являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота , рвота и диарея , при этом тошнота и рвота наблюдаются у 40% мужчин. [9] [1] Они обычно бывают легкой или средней степени тяжести, а тошноту и рвоту можно контролировать с помощью профилактических противорвотных препаратов. [9] Тем не менее, в тяжелых случаях побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме ЭМП может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. [1]Хотя тошнота и рвота, как сообщается, являются наиболее частыми побочными эффектами ЭМП, гинекомастия (развитие мужской груди), как было обнаружено, встречается у 83% мужчин, получавших ЭМИ, а частота эректильной дисфункции , возможно, аналогична таковой. или чуть меньше риска гинекомастии. [3] Как правило, считается , что феминизация , гиноидное распределение жира , демаскулинизация и импотенция происходят практически или почти у 100% мужчин, получающих терапию высокими дозами эстрогенов . [13] [26] Также сообщалось о снижении сексуальной активности у мужчин, получавших ЭМИ. [1]Эти побочные эффекты связаны с высоким уровнем эстрогена и низким уровнем тестостерона . [1] [3] Профилактическое облучение из груди может быть использовано , чтобы уменьшить частоту и тяжесть гинекомастия с эстрогенами. [13]

К серьезным побочным эффектам ЭМП относятся тромбоэмболические и сердечно-сосудистые осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии , тромбоз глубоких вен , инсульт , тромбофлебит , ишемическую болезнь сердца (ишемическая болезнь сердца; например, инфаркт миокарда ), тромбофлебит и застойная сердечная недостаточность с задержкой жидкости . [9] [1] ЭМИ вызывает сердечно-сосудистую токсичность, как и диэтилстильбестрол., но в меньшей степени по сравнению с низкими дозами (например, 280 мг / день перорального ЭМП против 1 мг / день перорального диэтилстильбестрола). [3] [27] Заболевание рака простаты также увеличивает риск тромбоэмболии, а комбинация с доцетакселом также может усилить риск тромбоэмболии. [9] Мета-анализ о клинических испытаниях было установлено , что общий риск тромбоэмболии с ЭМ составляет от 4 до 7%, по сравнению с 0,4% для химиотерапии схемы без ОГО. [9] Тромбоэмболия является основной связанной с токсичностью причиной прекращения приема ЭМП. [28] Антикоагулянтная терапия такими лекарствами, какаспирин , варфарин , нефракционированный и низкомолекулярный гепарин и антагонисты витамина К могут быть полезны для снижения риска тромбоэмболии с помощью EMP и других эстрогенов, таких как диэтилстильбэстрол и этинилэстрадиол . [9] [29] [4]

Неблагоприятные функциональные пробы печени обычно наблюдаются при приеме ЭМИ, но тяжелая дисфункция печени при приеме лекарства встречается редко. [1] Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы редко наблюдаются при ЭМП, хотя сообщалось об увеличении желудочков и пигментации нейронов у обезьян, получавших очень высокие дозы ЭМП (20–140 мг / кг / день) в течение 3–6 месяцев. [1] EMP, по-видимому, не оказывает цитостатического действия на нормальную ткань мозга . [1] У женщин, получавших EMP в клинических исследованиях, наблюдалось несколько случаев незначительных гинекологических кровотечений . [1] ЭМП описывается как относительно хорошо переносимая цитостатическими противоопухолевыми препаратами и азотно-ипритными агентами, редко или совсем не связана со значительной гематологической токсичностью, такой как миелосупрессия (подавление костного мозга), желудочно-кишечная токсичность или другая более выраженная токсичность, связанная с такими агентами. [5] [1] [30] В отличие от большинства других цитостатических агентов, которые часто вызывают миелосупрессии, лейкопении (снижение белых кровяных телец подсчет) и нейтропении (снижение нейтрофилов подсчет), ЭМИ на самом деле производит лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) как побочный эффект.[31] [32]

В небольшом исследовании низких доз с использованием 280 мг / день перорального ЭМП в течение 150 дней переносимость была значительно улучшена, при этом раздражение желудочно-кишечного тракта наблюдалось только у 15% мужчин, и не было случаев тяжелой сердечно-сосудистой токсичности или тромбоза глубоких вен. [3] [4] Кроме того, никаких других побочных эффектов, кроме незначительного преходящего повышения уровня печеночных ферментов, не наблюдалось. [3] Эти данные свидетельствуют о том, что более низкие дозы перорального ЭМП могут быть более безопасным вариантом, чем более высокие дозы для лечения рака простаты. [4]

  • v
  • т
  • е
Побочные эффекты эстрамустинфосфата (EMC)
Системный органОчень часто (≥10%)Обычный (1–10%)Частота неизвестна c
Нарушения со стороны крови и лимфатической системыАнемия ; ЛейкопенияТромбоцитопения
Со стороны иммунной системыГиперчувствительность
Нарушения обмена веществ и питанияЗадержка жидкости
Психиатрические расстройстваСостояние спутанности сознания ; Депрессия
Расстройства нервной системыВялость ; Головная боль
Сердечные расстройстваХроническая сердечная недостаточностьИнфаркт миокардаИшемия миокарда
Сосудистые расстройстваЭмболияГипертония
Желудочно-кишечные расстройстваТошнота b ; Рвота b ; Диарея b
Гепатобилиарные расстройстваНарушение функции печени
Заболевания кожи и подкожной клетчаткиАнгионевротический отек c ; Аллергический дерматит
Опорно - двигательный аппарат и соединительная тканьМышечная слабость
Репродуктивная система и заболевания грудиГинекомастияЭректильная дисфункция
Общие расстройства и состояния в месте введения Тромбоз места инъекции ( раствор для внутривенного введения )
Сноски: a = Невозможно оценить по имеющимся данным. b = Особенно в течение первых 2 недель терапии. с = Ангиодистрофия ( Квинке отек , гортани отек ) может произойти. Часто встречается в сочетании с ингибиторами АПФ . При возникновении ангионевротического отека следует немедленно прекратить прием ЭМИ. Источники: см. Шаблон.
  • v
  • т
  • е
Побочные эффекты эстрамустинфосфата (FDA)
Побочный эффектЭстрамустин фосфат (перорально
11,5–15,9 мг / кг / день) (n = 93) (%)		Диэтилстильбестрол (перорально
3,0 мг / день) (n = 93) (%)
Сердечно-сосудистые и респираторные
Остановка сердца02
Цереброваскулярное нарушение (инсульт)20
Инфаркт миокарда (сердечный приступ)31
Тромбофлебит37
Легочная эмболия25
Хроническая сердечная недостаточность32
Отек ( припухлость )1917
Одышка (одышка)113
Судороги ног811
Выделения из верхних дыхательных путей11
Охриплость10
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота158
Диарея1211
Незначительное расстройство желудочно-кишечного тракта116
Анорексия (потеря аппетита)43
Метеоризм20
Рвота11
Желудочно-кишечное кровотечение10
Горло горло10
Жажда10
Покровный
Сыпь14
Зуд (зуд)22
Сухая кожа20
Пигментные изменения03
Легкие синяки30
Промывка10
Ночные поты01
Шелушение кожи кончиков пальцев10
Истончение волос11
Изменения груди
Болезненность молочных желез6664
Увеличение груди ( гинекомастия или развитие мужской груди )
  Незначительный6054
  Умеренный1016
  Отмечен05
Разное
Вялость в одиночку43
Депрессия02
Эмоциональная лабильность20
Бессонница30
Головная боль11
Беспокойство10
Грудная боль11
Приливы01
Глазная боль01
Слезотечение (слезы из глаз)11
Тиннитус01
Лабораторные отклонения
Гематологический ( кровь )
Лейкопения (низкий уровень лейкоцитов )42
Тромбопения (низкие тромбоциты )12
Печеночный (печень)
Только билирубин15
Билирубин и ЛДГ01
Билирубин и АСТ21
Билирубин, ЛДГ и SGOT20
LDH и / или SGOT31 год28
Разное
Преходящая гиперкальциемия (высокое содержание кальция )01
Источники: [7]

Передозировка [ править ]

Клинического опыта передозировки EMP нет. [7] Передозировка EMP может привести к выраженным проявлениям известных побочных эффектов лекарства. [7] Специфического антидота при передозировке ЭМП не существует. [17] В случае передозировки следует использовать промывание желудка для удаления содержимого желудка по мере необходимости, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. [7] [17] В случае опасно низкого уровня эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов , при необходимости может быть сдана цельная кровь .[17] Следует контролировать функцию печени при передозировке ЭМИ. [17] После передозировки EMPследует продолжать контролировать гематологические и печеночные параметры в течение как минимум 6 недель. [7]

EMP использовался в высоких дозах, до 1260 мг / день перорально и от 240 до 450 мг / день внутривенно . [3] [1]

Взаимодействия [ править ]

ЭМИ было сообщено , чтобы увеличить эффективность и токсичность из трициклических антидепрессантов , как амитриптилин и имипрамин . [17] Когда продукты, содержащие кальций , алюминий и / или магний , такие как молочные продукты, такие как молоко , различные пищевые пищевые добавки и антациды , потребляются одновременно с EMP, нерастворимым хелатным комплексом / фосфатной солью между EMP и этими металлами.могут образовываться, и это может заметно ухудшить абсорбцию и, следовательно, пероральную биодоступность EMP. [3] [1] [17] У тех, кто одновременно принимает ингибиторы АПФ, может быть повышенный риск отека Квинке . [17]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Смотрите также: Фармакодинамика эстрадиола
Эстрамустин , основная активная цитостатическая форма эстрамустинфосфата.
Эстрадиол , основная активная эстрогенная форма эстрамустинфосфата.

EMP, также известный как фосфат эстрадиола и нормустина, представляет собой комбинированный эфир эстрогена и азотистого эфира иприта . [1] [3] [14] Он состоит из эстрадиола , эстрогена , связанного с фосфатным эфиром, а также сложного эфира нормустина , азотистого иприта. [1] [3] [14] С точки зрения его фармакодинамических эффектов, ЭМИ является пролекарством из эстрамустина , estromustine и эстрадиола . [1] [3]В качестве пролекарства эстрадиола, ЭЙ является эстрогеном и , следовательно, агонист из рецепторов эстрогена . [1] [2] Сам по себе EMP имеет очень слабое сродство к рецепторам эстрогена. [1] Лекарство имеет молекулярную массу примерно на 91% выше, чем эстрадиол, из-за присутствия в нем C3 нормустина и сложных фосфатных эфиров C17β. [33] [15] Поскольку ЭМП является пролекарством эстрадиола, его можно рассматривать как естественную и биоидентичную форму эстрогена [14], хотя он обладает дополнительной цитостатической активностью через эстрамустин и эстрромустин. [1] [3]

EMP действует по двойному механизму действия : 1) прямая цитостатическая активность посредством ряда действий; и 2) как форма терапии высокими дозами эстрогена через антигонадотропные и функциональные антиандрогенные эффекты, опосредованные рецепторами эстрогена . [1] [3] [14] Антигонадотропные и функциональные антиандрогенные эффекты EMP состоят в сильном подавлении выработки гонадных андрогенов и, следовательно, уровней циркулирующих андрогенов, таких как тестостерон ; значительно повышенный уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и, следовательно, снижение доли свободных андрогенов в кровотоке; и прямое антиандрогенное действие на клетки простаты. [30] [1] [3] [4] [34] [35] [36] Индекс свободных андрогенов при пероральном ЭМП оказался в среднем в 4,6 раза ниже, чем при орхиэктомии . [35] Таким образом, терапия ЭМП приводит к значительно более сильной депривации андрогенов, чем орхиэктомия. [36] Метаболиты ЭМИ, в том числе эстрамустином, estromustine, эстрадиола и эстрона , как было обнаружено, действуют как слабые антагонисты этого рецептора андрогена ( EC 50 = 0.5-3.1 мкМ), хотя клиническое значение этого неизвестно.[37] [34] [3] [1]

Во время терапии ЭМП наблюдаются чрезвычайно высокие уровни эстрадиола и эстрона. [3] [4] Эстрогенные метаболиты EMP ответственны за его наиболее частые побочные эффекты и его сердечно-сосудистую токсичность . [1] В некоторых публикациях ЭМИ описывается как имеющий относительно слабый эстрогенный эффект. [5] [30] Тем не менее, он показал, по существу, те же уровни и степень эстрогенных эффектов, таких как болезненность груди , гинекомастия , сердечно-сосудистая токсичность, изменения синтеза белка в печени и подавление тестостерона, как и высокие дозы диэтилстильбэстрола иэтинилэстрадиол в клинических исследованиях. [7] [4] [30] [36] [38] Представление о том, что ЭМИ обладает относительно слабой эстрогеновой активностью, могло быть основано на исследованиях на животных , которые показали, что ЭМИ оказывает у крыс в 100 раз меньшее утеротрофическое действие, чем эстрадиол, и может также не были приняты во внимание очень высокие дозы ЭМИ, используемые клинически у людей. [38] [39]

Механизм действия цитостатических эффектов EMP сложен и изучен лишь частично. [1] EMP, как полагают, в основном является митотическим ингибитором , ингибирующим механизмы, участвующие в фазе митоза клеточного цикла . [1] [4] В частности, он связывается с микротрубочками белков , ассоциированных и / или к тубулина и производит деполимеризации из микротрубочек (K d = 10-20 мкМ для эстрамустином), в результате чего арест клеточного деления в G 2 / M фаза (в частностиметафаза ). [1] [4] [40] Первоначально считалось, что EMP опосредует его цитостатические эффекты как пролекарство нормустина , азотистого иприта , и, следовательно, считалось, что он является алкилирующим противоопухолевым агентом . [3] [10] [5] [14] Тем не менее, последующие исследования показали, что EMP лишен алкилирующего действия и что влияние EMP на микротрубочки опосредуется интактным эстрамустином и эстромустином, при этом нормустин или эстрадиол имеют лишь незначительные или незначительные эффекты. [1] [3] [41] Таким образом , уникальные свойства Estramustine и estromustine структур, Содержащий карбамата - эфирная связь , по- видимому, отвечаем за цитостатические эффекты ОГО. [1] В дополнение к антимитотическому действию, EMP также вызывает другие цитостатические эффекты, включая индукцию апоптоза , вмешательство в синтез ДНК , взаимодействие ядерного матрикса , изменения клеточной мембраны , индукцию активных форм кислорода (свободных радикалов кислорода), и, возможно, дополнительные механизмы. [1] [4] Было обнаружено, что ЭМИ оказывает радиосенсибилизирующее действие при раке простаты и глиоме.клетки, улучшающие также чувствительность к лучевой терапии . [1]

В цитостатических метаболитах EMP накапливаются в тканях в селективном образом, например , в раке простаты клеток . [5] [1] [4] Это может быть связано с присутствием специфического эстрамустин-связывающего белка (EMBP) (K d = 10–35 нМ для эстрамустина), также известного как простатин или белок секрета простаты (PSP), который был обнаружен в клетках рака простаты, глиомы , меланомы и рака груди . [1] [4] [42]Считается, что из-за своей тканевой селективности EMP оказывает минимальное цитостатическое действие в здоровых тканях, и его тканевая селективность может быть ответственной за его терапевтическую цитостатическую эффективность против клеток рака простаты. [5] [4] [1]

Первоначально EMP был разработан как пролекарство с двумя сложными эфирами эстрогена и нормустина в качестве противоопухолевого средства, алкилирующего азотистый иприт, которое из-за сродства эстрогенового фрагмента к рецепторам эстрогена будет избирательно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена и, следовательно, в опухоли, положительной по рецептору эстрогена клетки. [4] [14] [2] Следовательно, считалось, что EMP будет предпочтительно доставлять алкилирующую нормустиновую составляющую в эти ткани, что позволяет снизить цитостатические эффекты в здоровых тканях и, следовательно, улучшить эффективность и переносимость . [4] Однако последующие исследования показали, что расщепление очень ограниченное и медленное.сложного эфира нормустина, и этот ЭМП лишен алкилирующей активности. [4] [1] [3] [30] Кроме того, похоже, что эстрамустин и эстромустин могут преимущественно накапливаться в тканях-мишенях эстрогена не из-за сродства к рецепторам эстрогена, а из-за сродства к отдельным EMBP. [1] [3]

Чрезвычайно высокие, беременность -как уровни эстрадиола может быть ответственна за лейкоцитоз (увеличение лейкоцитов счетов), которое наблюдается у лиц , получавших ЭЙ. [31] [32] Этот побочный эффект отличается от большинства других цитотоксических агентов, которые вместо этого вызывают миелосупрессию ( подавление костного мозга ), лейкопению (снижение количества лейкоцитов) и нейтропению (снижение количества нейтрофилов ). [ необходима цитата ]

Антигонадотропные эффекты [ править ]

Было обнаружено, что ЭМП в дозе 280 мг / день подавляет уровни тестостерона у мужчин до кастратного диапазона (до 30 нг / дл) в течение 20 дней и до низкого уровня кастрации (до 10 нг / дл) в течение 30 дней. [3] Точно так же доза EMP в 70 мг / день подавляла уровни тестостерона до кастрированного диапазона в течение 4 недель. [3]

Фармакокинетика [ править ]

Смотрите также: Фармакокинетика эстрадиола.
Уровни эстрадиола и тестостерона во время терапии пероральным приемом ЭМП 280 мг / день у мужчин с раком простаты (n = 11). [3]
Фармакокинетика эстромустина после однократного приема ЭМП у мужчин с раком простаты (n = 5)
ПараметрВнутривенно 300 мгПерорально 420 мг
C макс506 ± 61 нг / мл362 ± 38 нг / мл
Т макс2,6 ± 0,4 часа2,2 ± 0,2 часа
т 1/210,3 ± 0,95 часов13,6 ± 3,09 часов
AUC 0–324,82 ± 0,622,88 ± 0,34
Биодоступность100,0%43,7% ± 4,6%
Источники: [30]

Уровни метаболитов ЭМП при непрерывной терапии пероральным приемом ЭМП 560 мг / день у мужчин
МетаболитПлазмаСоотношение
Эстрамустин20 000–23 000 пг / мл1: 9,6–9,8
Эстромустин191 000–267 000 пг / мл
Эстрадиол4900–9000 пг / мл1: 9,4–11,8
Estrone71 000–85 000 пг / мл
Источники: [30]

После перорального приема внутрь , ЭЙ быстро и полностью дефосфорилировали с помощью фосфатаза в эстрамустин во время первого прохода в желудочно - кишечном тракте. [1] [4] [5] [43] Эстрамустин также частично , но существенно окисляется в estromustine от 17β-гидроксистероид дегидрогеназы во время первого прохода. [5] [1] [12] [44] Таким образом, EMP попадает в кровоток в виде эстрамустина и эстромустина и основного метаболита.ЭМП - это эстромустин. [1] [12] ограниченное количество приблизительно от 10 до 15% от эстрамустина и estromustine далее медленно метаболизируется с помощью гидролиза в normustine эфира в эстрадиол и эстрон соответственно. [1] [4] [30] Эта реакция , как полагают, катализируемой с помощью carbamidases , хотя гены , кодирующие ферменты , ответственные не были охарактеризованы. [1] [45] [46] Уровни циркулирующего нормустина, образованного из ЭМИ, незначительны.[41] [47] Выделение азота горчичного газа из normustineпомощью расщепления кислоты карбоновой группы не было продемонстрированои кажется, не происходит. [40] [30]

Пероральная биодоступность EMP низкая, что связано с глубоким метаболизмом первого прохождения; в частности, дефосфорилирование EMP. [1] Пероральная биодоступность ЭМП, в частности эстрамустина и эстромустина, составляет от 44 до 75%, что позволяет предположить, что всасывание может быть неполным. [1] В любом случае существует линейная зависимость между пероральной дозой EMP и циркулирующими уровнями эстрамустина и эстрромустина. [1] Потребление кальция , алюминия или магния с пероральным ЭМИ может заметно ухудшить его биодоступность из-за пониженного всасывания.из кишечника, и это может повлиять на его терапевтическую эффективность в низких дозах. [3] [17]

После однократного перорального приема 420 мг ЭМП у мужчин с раком предстательной железы максимальные уровни эстромустина составляли от 310 до 475 нг / мл (475 000 пг / мл) и возникали через 2–3 часа. [1] Было обнаружено, что уровни эстрадиола при пероральном приеме ЭМП 280 мг / день увеличиваются до очень высоких концентраций в течение одной недели терапии. [3] В одном исследовании уровни эстрадиола превышали 20 000 пг / мл через 10 дней, составляли около 30 000 пг / мл через 30 дней и достигали пика примерно 40 000 пг / мл через 50 дней. [3] Другое исследование выявило более низкие уровни эстрадиола от 4900 до 9000 пг / мл во время хронической терапии пероральным приемом ЭМП 560 мг / день. [30] Дополнительное исследование показало, что уровни эстрадиола составляют около 17000 пг / мл при пероральном приеме ЭМИ 140 мг / день и 38000 пг / мл при пероральном приеме 280 мг / мл.[ необходима цитата ] Сообщалось, что циркулирующие уровни эстрадиола и эстрона во время терапии ЭМП превышают нормальные уровни у мужчин более чем в 100 и 1000 раз соответственно. [4] [30] Уровни эстрамустина и эстрадиола в кровотоке заметно ниже, чем у эстромустина и эстрона, соответственно, с соотношением примерно 1:10 в обоих случаях. [1] [30] Тем не менее, уровни эстрадиола во время терапии ЭМП, похоже, аналогичны уровням, которые наблюдаются в середине и на поздних сроках беременности , и колеблются от 5000 до 40 000 пг / мл. [48] ​​При пероральном введении в кровотоке не наблюдается неизменного ЭМИ. [1]

В фармакокинетиках ЭХ разные с внутривенной инъекцией . [1] После однократной внутривенной инъекции 300 мг EMP уровни EMP были выше, чем уровни его метаболитов в течение первых 8 часов. [1] Вероятно, это связано с обходом метаболизма первого прохождения. [1] Однако через 24 часа после введения дозы неизмененный ЭМИ больше не обнаруживался в кровотоке. [1] клиренс ЭМП из плазмы крови составляет 4,85 ± 0,684 л / ч. [1] В объемах распределенияЭМИ при внутривенном введении были небольшими; в модели с двумя отсеками объем распределения для центрального отсека составлял 0,043 л / кг, а для периферийного отсека составлял 0,11 л / кг. [1] связывание белков плазмы ЭМП высока. [1] Эстрамустин накапливается в опухолевой ткани, например в ткани рака простаты и глиомы , при этом уровни эстрамустина в этих тканях намного выше, чем в плазме (например, в 6,3 и 15,9 раза соответственно). [1] И наоборот, уровни эстромустина в опухоли по сравнению с плазмой аналогичны (1,0 и 0,5 раза соответственно). [1] Эстрамустин и эстромустин накапливаются вжировая ткань . [1]

Полувыведения из estromustine с оральной EMP составили 13,6 часов в среднем, с диапазоном от 8,8 до 22,7 часов. [1] Напротив, период полувыведения эстромустина при внутривенной инъекции составлял 10,3 часа с диапазоном от 7,36 до 12,3 часа. [1] Для сравнения, соответствующие периоды полувыведения эстрона составляли 16,5 и 14,7 часа при пероральном и внутривенном введении соответственно. [1] Эстрамустин и эстромустин в основном выводятся с желчью и, следовательно, с калом . [1] [30] Считается, что они не выводятся с мочой . [1]

Метаболизм перорального эстрамустинфосфата у человека. [5] [1] [30] [45] [46]

Химия [ править ]

См. Также: Сложный эфир эстрогена , Список сложных эфиров эстрогена § Сложные эфиры эстрадиола и Список гормональных цитостатических противоопухолевых средств

ЭМИ, также известный как эстрадиол 3-normustine 17b-фосфата или как эстрадиол 3- (бис (2-хлорэтил) карбамата) 17β- (дигидрофосфат), является синтетическим эстрана стероид и производное от эстрадиола . [33] [15] Это сложный эфир эстрогена ; В частности, ЭЙ является диэфиром эстрадиола с С3 normustine ( азотистый иприт - карбамат фрагмента ) эфиром и C17β фосфатного эфиром. [33] [15] ЭЙ обеспечиваются как натрий или меглумин соль . [33][15] [24] EMP похож на соединение с другими сложными эфирами эстрадиола, такими как эстрадиолсульфат и эстрадиолвалерат , но отличается присутствием азотистых составляющих сложного эфира иприта. [33] [15] Противоопухолевые препараты, относящиеся к ЭМП, хотя ни один из них не поступал в продажу, включают алестрамустин , атримустин , цитестрол ацетат , эстрадиоловый иприт , ICI-85966 и фенестрол . [33] [15]

Из-за своей гидрофильной части сложного фосфатного эфира EMP является легко растворимым в воде соединением. [49] [50] [51] В этом отличие от большинства других эфиров эстрадиола, которые представляют собой сложные эфиры жирных кислот и липофильные соединения, которые не особенно растворимы в воде . [2] В отличие от EMP, эстрамустин обладает высокой липофильностью, практически не растворим в воде и неионизируется . [19] Фосфатный эфир EMP был включен в молекулу, чтобы увеличить ее растворимость в воде и сделать возможным внутривенное введение . [7]

  • v
  • т
  • е
Структурные свойства избранных эфиров эстрадиола
ЭстрогенСтруктураСложный эфир (ы)Относительная
мол. масса		Относительное содержание
E2 b		logP c
Должность (я)Moiet (ы)ТипДлина а
Эстрадиол
----1,001,004.0
Эстрадиола ацетат
C3Этановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью21,150,874.2
Бензоат эстрадиола
C3Бензолкарбоновая кислотаАроматическая жирная кислота- (~ 4–5)1,380,724,7
Дипропионат эстрадиола
C3, C17βПропановая кислота (× 2)Жирная кислота с прямой цепью3 (× 2)1,410,714.9
Эстрадиола валерат
C17βПентановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью51,310,765,6–6,3
Бутират бензоата эстрадиола
C3, C17βБензойная кислота , масляная кислотаСмешанная жирная кислота- (~ 6, 2)1,640,616.3
Эстрадиола ципионат
C17βЦиклопентилпропановая кислотаАроматическая жирная кислота- (~ 6)1,460,696.9
Эстрадиол энантат
C17βГептановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью71,410,716,7–7,3
Эстрадиола диенантат
C3, C17βГептановая кислота (× 2)Жирная кислота с прямой цепью7 (× 2)1,820,558,1–10,4
Эстрадиола ундецилат
C17βУндекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью111,620,629,2–9,8
Стеарат эстрадиола
C17βОктадекановая кислотаЖирная кислота с прямой цепью181,980,5112,2–12,4
Дистеарат эстрадиола
C3, C17βОктадекановая кислота (× 2)Жирная кислота с прямой цепью18 (× 2)2,960,3420,2
Эстрадиола сульфат
C3Серная кислотаВодорастворимый конъюгат-1,290,770,3–3,8
Эстрадиол глюкуронид
C17βГлюкуроновая кислотаВодорастворимый конъюгат-1,650,612,1–2,7
Эстрамустин фосфат d
C3, C17βНормустин , фосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат-1,910,522,9–5,0
Полиэстрадиолфосфат е
C3 – C17βФосфорная кислотаВодорастворимый конъюгат-1,23 f0,81 f2,9 г
Сноски: а = длина сложного эфира в атомах углерода для жирных кислот с прямой цепью или приблизительная длина эфира в атомах углерода для ароматических жирных кислот . b = относительное содержание эстрадиола по массе (т. е. относительное воздействие эстрогенов ). c = Экспериментальный или прогнозируемый коэффициент распределения октанол / вода (т.е. липофильность / гидрофобность ). Получено из PubChem , ChemSpider и DrugBank . d = Также известен как эстрадиол нормустин фосфат. е = Полимер из эстрадиола фосфата (~ 13 повторяющихся структурных единиц ). f = относительная молекулярная масса или содержание эстрадиола на повторяющуюся единицу. g = logP повторяющейся единицы (например, фосфат эстрадиола). Источники: см. Отдельные статьи.

История [ править ]

EMP был впервые синтезирован в середине 1960-х годов и запатентован в 1967 году. [40] Первоначально он был разработан для лечения рака груди . [1] Идея EMP была вдохновлена ​​поглощением и накоплением радиоактивно меченных эстрогенов в ткани рака груди. [1] Однако первоначальные клинические результаты ЭМП у женщин с раком груди были разочаровывающими. [1] Впоследствии было обнаружено, что радиоактивно меченый ЭМП поглощается и накапливается в предстательной железе крысы , и это открытие привело к тому, что лекарство было перепрофилировано для лечения рака простаты . [1] [3]ЭМИ был введен для использования в медицине при лечении этого состояния в начале 1970-х годов и был одобрен в Соединенных Штатах для этого показания в 1981 году. [1] [3] [52] Изначально ЭМИ был введен для использования путем внутривенных инъекций. [30] Впоследствии был введен пероральный препарат, а от внутривенного препарата почти отказались в пользу перорального варианта. [30]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

EMP предоставляется в виде натриевой соли для перорального введения , которая имеет общие названия эстрамустинфосфат натрия ( USAN ) и эстрамустинфосфат натрия ( BANM , JAN ), а также в виде соли меглумина для внутривенного введения , имеющей общее название эстрамустинфосфат меглумин . [24] [33] [15] [53] [16] INNM является эстрамустинфосфатом . [33] Название эстрамустина фосфат.представляет собой сокращение эстрадиола и нормустин фосфата . [33] [16] EMP также известен под кодовыми названиями Leo 299 , Ro 21-8837 и Ro 21-8837 / 001 . [33] [15] [16]

Торговые марки [ править ]

EMP чаще всего продается под торговыми марками Estracyt и Emcyt, но также продается под рядом других торговых марок, включая Amsupros, Biasetyl, Cellmustin, Estramustin HEXAL, Estramustina Filaxis, Estranovag, Multosin, Multosin Injekt, Proesta, Prostamustin, и Сулопрост. [15] [16] [24]

Доступность [ править ]

См. Также: Список эстрогенов, доступных в США.

EMP продается в США , [54] Канаде и Мексике под торговой маркой Emcyt, тогда как лекарство продается под торговой маркой Estracyt в Великобритании и других странах Европы, а также в Аргентине , Чили и Гонконге. . [15] Он был прекращен в ряде стран, включая Австралию , Бразилию , Ирландию и Норвегию . [55]

Исследование [ править ]

EMP был изучен при лечении других видов рака, таких как глиома и рак груди . [1] Было обнаружено, что он незначительно улучшает качество жизни людей с глиомой в течение первых 3 месяцев терапии. [1]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx Автор: bz ca cb cc cd ce cf cg Bergenheim AT, Henriksson R (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустинфосфата».Clin Pharmacokinet.34(2): 163–72.DOI:10.2165 / 00003088-199834020-00004.PMID 9515186.
  2. ^ а б в г е Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 .  
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar Kitamura T (февраль 2001 г. ). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (EMP) как варианта лечения монотерапии первой линии при распространенном раке простаты».Int. J. Urol . 8 (2): 33–6. DOI : 10.1046 / j.1442-2042.2001.00254.x . PMID  11240822 .
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш х у г Inoue, Такахиро (2018). «Роль эстрамустинфосфата и других эстрогенов в устойчивом к кастрации раке простаты». Гормональная терапия и устойчивость к кастрации рака простаты . С. 249–256. DOI : 10.1007 / 978-981-10-7013-6_26 . ISBN 978-981-10-7012-9.
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m Perry CM, McTavish D (июль 1995 г.). «Эстрамустин фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическая эффективность при раке простаты». Наркотики старения . 7 (1): 49–74. DOI : 10.2165 / 00002512-199507010-00006 . PMID 7579781 . 
  6. ^ a b c «Дозирование Emcyt (эстрамустина), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD . Проверено 8 февраля 2014 года .
  7. ^ a b c d e f g h i j https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/018045s023lbl.pdf
  8. ^ a b Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хан П, Сюй З, Ю И, Ян С, Ван С, Сюй Т, Сюй З, Цзоу Q (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения кастрационно-резистентного рака простаты: систематический обзор и метаанализ» . Медицина (Балтимор) . 95 (39): e4801. DOI : 10.1097 / MD.0000000000004801 . PMC 5265899 . PMID 27684806 .  
  9. ^ a b c d e f g h Равери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж. К., Кулин С., Гравис Дж., Хеннекен С., Зербиб М. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении рака простаты на поздних стадиях» . BJU Int . 108 (11): 1782–6. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2011.10201.x . PMID 21756277 . 
  10. ^ a b c Симпсон, D; Вагстафф, AJ (2003). «Эстрамустин фосфат натрия». Американский журнал рака . 2 (5): 373–390. DOI : 10.2165 / 00024669-200302050-00013 . S2CID 70507026 . 
  11. ^ Hudes G (февраль 1997). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семин. Урол. Онкол . 15 (1): 13–9. PMID 9050135 . 
  12. ^ а б в г Крейс В. (1995). «Возвращение к эстрамустину». Лечение рака. Res . Лечение рака и исследования. 78 : 163–84. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-2007-8_8 . ISBN 978-1-4613-5829-9. PMID  8595142 .
  13. ^ a b c Гэлбрейт С.М., Дюшен Г.М. (апрель 1997 г.). «Андрогены и рак простаты: биология, патология и гормональная терапия». Евро. J. Рак . 33 (4): 545–54. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (96) 00444-3 . PMID 9274433 . 
  14. ^ a b c d e f g h Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. С. 540–. ISBN 978-3-642-60107-1.
  15. ^ a b c d e f g h i j k Номинальный индекс 2000: Международный справочник лекарственных средств . Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 406–407. ISBN 978-3-88763-075-1.
  16. ^ а б в г д https://www.drugs.com/international/estramustine.html
  17. ^ a b c d e f g h i j "Капсулы с эстрацитом - Сводка характеристик продукта (SPC)" . Электронный сборник лекарств . Pfizer Limited. 12 августа 2013 . Проверено 8 февраля 2014 года .
  18. ^ Аурел Lupulescu (24 октября 1990). Гормоны и витамины в лечении рака . CRC Press. С. 40–. ISBN 978-0-8493-5973-6.
  19. ^ a b c Валентино Стелла; Рональд Борчардт; Майкл Хагеман; Реза Олияи, Ханс Мааг, Джефферсон Тилли (12 марта 2007 г.). Пролекарства: проблемы и награды . Springer Science & Business Media. С. 174–. ISBN 978-0-387-49782-2.CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  20. ↑ Китамура Т., Сузуки М., Нисимацу Н., Куросаки Т., Эномото Ю., Фукухара Н., Куме Н., Такеучи Т., Мяо Л., Цзянган Н., Сяоцян Л. (январь 2010 г.). «Окончательный отчет о монотерапии низкими дозами эстрамустинфосфата (EMP) и терапии очень низкими дозами EMP в сочетании с агонистом LH-RH для ранее нелеченного распространенного рака простаты». Aktuelle Urologie . 41 Приложение 1: S34–40. DOI : 10,1055 / с-0029-1224657 . PMID 20094950 . 
  21. ^ Сайед Y, Taxel P (2003). «Применение терапии эстрогенами у мужчин». Curr Opin Pharmacol . 3 (6): 650–4. DOI : 10.1016 / j.coph.2003.07.004 . PMID 14644018 . 
  22. ^ a b Hedlund PO, Henriksson P (2000). «Парентеральное введение эстрогена по сравнению с полным удалением андрогенов при лечении прогрессирующей карциномы простаты: влияние на общую выживаемость и сердечно-сосудистую смертность. Скандинавская группа рака простаты (SPCG) -5 Trial Study». Урология . 55 (3): 328–33. DOI : 10.1016 / s0090-4295 (99) 00580-4 . PMID 10699602 . 
  23. ↑ Симидзу Т.С., Сибата Й, Дзинбо Х, Сато Дж, Яманака Х (1995). «Эстрамустин фосфат для предотвращения обострения при терапии депо аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона». Евро. Урол . 27 (3): 192–5. DOI : 10.1159 / 000475159 . PMID 7541359 . 
  24. ^ a b c d Мюллер (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: европейские регистрации лекарств, четвертое издание . CRC Press. с. 245, 454. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  25. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 2153–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  26. ^ Tammela T (ноябрь 2004). «Эндокринное лечение рака простаты». J. Steroid Biochem. Мол. Биол . 92 (4): 287–95. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2004.10.005 . PMID 15663992 . 
  27. ^ Cox RL, Crawford ED (декабрь 1995). «Эстрогены в лечении рака простаты». J. Urol . 154 (6): 1991–8. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (01) 66670-9 . PMID 7500443 . 
  28. ^ Fizazi K, Le Maitre A, Hudes G, Berry WR, Келли WK, Eymard JC, Logothetis CJ, Pignon JP, Michiels S (2007). «Добавление эстрамустина к химиотерапии и выживаемость пациентов с рефрактерным к кастрации раком простаты: метаанализ индивидуальных данных пациента». Ланцет Онкол . 8 (11): 994–1000. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (07) 70284-X . PMID 17942366 . 
  29. ^ Petrioli R, G Roviello, Fiaschi А.И., Laera л, Bianco В, Ponchietti R, Barbanti , G, Е Франчини (октябрь 2015 г.). «Низкие дозы эстрамустинфосфата и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты у пациентов с тяжелым предварительным лечением с прогрессирующим устойчивым к кастрации раком простаты». Clin Genitourin Cancer . 13 (5): 441–6. DOI : 10.1016 / j.clgc.2015.03.004 . PMID 25920994 . 
  30. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Gunnarsson PO, Forshell GP (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 Suppl): 22–7. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80093-X . PMID 6375076 . 
  31. ^ a b Александр NC, Хэнкок AK, Масуд МБ, Пит Б.Г., Прайс Дж. Дж., Тернер Р. Л., Стоун Дж., Уорд А. Дж. (март 1979 г.). «Эстрацит в запущенной карциноме груди: исследование фазы II». Clin Radiol . 30 (2): 139–47. DOI : 10.1016 / S0009-9260 (79) 80133-6 . PMID 86404 . 
  32. ^ a b Daponte D, Sylvester R, De Pauw M, Fryszman A, Smith RM, Smith PH (август 1983). «Изменение количества лейкоцитов при лечении запущенного рака простаты эстрамустинфосфатом и стильбоэстролом». Br J Urol . 55 (4): 408–12. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.1983.tb03333.x . PMID 6349745 . 
  33. ^ a b c d e f g h i j J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 502–503. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  34. ^ a b Ван LG, Лю XM, Kreis W, Budman DR (май 1998 г.). «Антагонистический эффект андрогенов метаболитов эстрамустинфосфата (EMP) на рецепторы андрогенов дикого типа и мутировавшие». Biochem. Pharmacol . 55 (9): 1427–33. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (97) 00657-6 . PMID 10076535 . 
  35. ^ а б Ван Поппель Х., Вербрук П.В., Берт Л. (1990). «Влияние эстрамустинфосфата на свободные андрогены. Сравнительное исследование влияния орхиэктомии и эстрамустинфосфата на свободные андрогены у пациентов с раком простаты». Acta Urol Belg . 58 (4): 89–95. PMID 2093302 . 
  36. ^ a b c Карр Дж. П., Вайсман З., Кирдани Р. Ю., Мерфи Г. П., Сандберг А. А. (август 1980 г.). «Влияние диэтилстильбэстрола и эстрамустинфосфата на сывороточный глобулин, связывающий половые гормоны, и уровни тестостерона у пациентов с раком простаты». J. Urol . 124 (2): 232–6. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (17) 55383-5 . PMID 7190620 . 
  37. ↑ Olson KB, Pienta KJ (май 2000 г.). «Последние достижения в химиотерапии запущенного рака простаты». Curr Urol Rep . 1 (1): 48–56. DOI : 10.1007 / s11934-000-0035-Z . PMID 12084341 . 
  38. ^ a b Дэлин Л., Дамбер Дж. Э., фон Шульц Б., Бергман Б. (август 1986 г.). «Эстрогенные эффекты этинилэстрадиола / полиэстрадиолфосфата и эстрамустинфосфата у пациентов с карциномой простаты. Сравнительное исследование эстроген-чувствительных белков печени, гонадотропинов и пролактина». Br J Urol . 58 (4): 412–6. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.1986.tb09095.x . PMID 3092893 . 
  39. Перейти ↑ Fredholm, B., Jensen, G., Lindskog, M., & Muntzing, J. (1974, январь). Влияние эстрамустинфосфата (эстрацита) на рост DMBA-индуцированных опухолей молочной железы у крыс. В Acta Pharmacologica et Toxicologica (Vol. 35, pp. 28-28). 35 Norre Sogade, PO Box 2148, DK-1016 Копенгаген, Дания: Munksgaard Int Publ Ltd.
  40. ^ a b c Punzi JS, Duax WL, Strong P, Griffin JF, Flocco MM, Zacharias DE, Carrell HL, Tew KD, Glusker JP (март 1992). «Молекулярная конформация эстрамустина и двух аналогов» . Мол. Pharmacol . 41 (3): 569–76. PMID 1545778 . 
  41. ↑ a b Hauser AR, Merryman R (май 1984). «Эстрамустин фосфат натрия». Препарат Интелл Клин Фарм . 18 (5): 368–74. DOI : 10.1177 / 106002808401800502 . PMID 6373212 . S2CID 25303747 .  
  42. Перейти ↑ Tew KD, Stearns ME (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт / стероид с антимикротрубочковой активностью». Pharmacol. Ther . 43 (3): 299–319. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (89) 90012-0 . PMID 2682681 . 
  43. ^ Франко Кавалли; Стэн Б. Кэй; Heine H Hansen; Джеймс О Армитидж; Мартина Пикар-Гебхарт (12 сентября 2009 г.). Учебник медицинской онкологии, четвертое издание . CRC Press. С. 442–. ISBN 978-0-203-09289-7.
  44. Перейти ↑ Gunnarsson O, Andersson SB, Johansson SA (1983). «Гидролиз эстрамустинфосфата; исследования in vitro». Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 8 (4): 395–402. DOI : 10.1007 / BF03188772 . PMID 6673977 . S2CID 22105700 .  
  45. ^ a b Озэки Т., Такеучи М., Судзуки М., Китамура Т., Такаянаги Р., Йокояма Н., Ямада Ю. (октябрь 2009 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы гена 17бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 7: механизм побочных реакций, связанных с эстрамустином?». Int. J. Urol . 16 (10): 836–41. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.2009.02374.x . PMID 19735314 . 
  46. ^ Б Suzuki M, S, Muto Хара K, T, Озэки Ямада Y, T, Кадоваки Томита K, S, Kameyama Китамурой T (февраль 2005 г.). «Однонуклеотидные полиморфизмы в генах 17-бета-гидроксистероид дегидрогеназы могут предсказывать риск побочных эффектов натрия эстрамустинфосфата у пациентов с раком простаты» . Int. J. Urol . 12 (2): 166–72. DOI : 10.1111 / j.1442-2042.2005.01004.x . PMID 15733111 . 
  47. ^ Ворота, Лоран; Тью, Кеннет Д. (2011). «Алкилирующие агенты». Лечение рака у человека: химиотерапия, биологическая терапия, гипертермия и поддерживающие меры . С. 61–85. DOI : 10.1007 / 978-90-481-9704-0_4 . ISBN 978-90-481-9703-3.
  48. ^ http://www.ilexmedical.com/files/PDF/Estradiol_ARC.pdf
  49. ^ Торстейнн Loftsson (25 января 2014). Стабильность лекарств для ученых-фармацевтов . Академическая пресса. С. 77–. ISBN 978-0-12-411562-0.
  50. ↑ С. Бернал (21 августа 1997 г.). Лекарственная устойчивость в онкологии . CRC Press. С. 287–. ISBN 978-1-4200-0209-6.
  51. ^ Samuel J. Murff (20 февраля 2012). Справочник по безопасности и здоровью цитотоксических препаратов . Правительственные институты. С. 89–. ISBN 978-1-60590-705-5.
  52. ^ Уильям Д. Фигг; Синди Х. Чау; Эрик Дж. Смолл (14 сентября 2010 г.). Медикаментозное лечение рака простаты . Springer Science & Business Media. С. 402–. ISBN 978-1-60327-829-4.
  53. ^ И. К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. С. 114–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  54. ^ «Наркотики @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 29 января 2017 года .
  55. ^ Sweetman, S, изд. (12 февраля 2013 г.). «Эстрамустин натрия фосфат». Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press . Проверено 8 февраля 2014 года .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Тью К.Д. (сентябрь 1983 г.). «Механизм действия эстрамустина». Семин. Онкол . 10 (3 Suppl 3): 21–6. PMID  6364362 .
  • Hoisaeter PA, Bakke A (сентябрь 1983 г.). «Эстрамустин фосфат (эстрацит): экспериментальные и клинические исследования в Европе». Семин. Онкол . 10 (3 Дополнение 3): 27–33. PMID  6364363 .
  • Сандберг А.А. (сентябрь 1983 г.). «Метаболические аспекты и действия, уникальные для Estracyt». Семин. Онкол . 10 (3 Suppl 3): 3–15. PMID  6364364 .
  • Хаукаас С.А. (1984). «Иммунологические эффекты диэтилстильбэстрола и эстрамустинфосфата». Scand J Urol Nephrol Suppl . 83 : 1–32. PMID  6387896 .
  • Хаузер А. Р., Мерриман Р. (май 1984 г.). «Эстрамустин фосфат натрия». Препарат Интелл Клин Фарм . 18 (5): 368–74. DOI : 10.1177 / 106002808401800502 . PMID  6373212 . S2CID  25303747 .
  • Сандберг А.А. (июнь 1984 г.). «Метаболические параметры эстрацита, имеющие отношение к его эффектам при раке простаты». Урология . 23 (6 Suppl): 11–21. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80092-8 . PMID  6375075 .
  • Gunnarsson PO, Forshell GP (июнь 1984 г.). «Клиническая фармакокинетика эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 Suppl): 22–7. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80093-X . PMID  6375076 .
  • Форсгрен Б., Бьорк П. (июнь 1984 г.). «Специфическое связывание эстрамустина с белками простаты». Урология . 23 (6 Suppl): 34–8. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80095-3 . PMID  6375077 .
  • Калланд Т., Хаукаас С.А. (июнь 1984 г.). «Иммунологические эффекты эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 Suppl): 39–45. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80096-5 . PMID  6375078 .
  • Høisaeter PA (июнь 1984 г.). «Механизм действия Эмцита». Урология . 23 (6 Suppl): 46–8. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80097-7 . PMID  6375079 .
  • Müntzing J, Gunnarsson K (июнь 1984 г.). «Доклиническая фармакология и токсикология эстрамустинфосфата». Урология . 23 (6 Suppl): 6–10. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80091-6 . PMID  6375082 .
  • Slack NH, Murphy GP (июнь 1984 г.). «Клиническая токсичность и отдаленные результаты терапии Эмцитом рака простаты». Урология . 23 (6 Suppl): 73–7. DOI : 10.1016 / S0090-4295 (84) 80103-X . PMID  6375085 .
  • Hedlund PO (1985). «Механизм действия эстрамустинфосфата при гормонозависимом и гормононезависимом раке простаты». Прог. Clin. Биол. Res . 185А : 197–202. PMID  3898129 .
  • Hedlund PO (1987). «Эстрацит - механизм действия и клинический опыт». Прог. Clin. Биол. Res . 243B : 215–9. PMID  3309981 .
  • Мерфи Г.П. (1987). «Текущий обзор клинического опыта с Estracyt». Прог. Clin. Биол. Res . 243B : 221–5. PMID  3309982 .
  • Форсгрен Б. (1988). «Эстрамустин-связывающий белок в простате крысы и человека». Scand J Urol Nephrol Suppl . 107 : 56–8. PMID  3287598 .
  • Тью К.Д., Стернс М.Э. (1989). «Внутриклеточные эффекты эстрамустина (Estracyt / Emcyt)». Прог. Clin. Биол. Res . 303 : 169–75. PMID  2674983 .
  • Тью К.Д., Стернс М.Э. (1989). «Эстрамустин - азотистый иприт / стероид с антимикротрубочковой активностью». Pharmacol. Ther . 43 (3): 299–319. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (89) 90012-0 . PMID  2682681 .
  • Кёнивес I (1989). «Эстрамустин фосфат (эстрацит) в лечении рака предстательной железы». Int Urol Nephrol . 21 (4): 393–7. DOI : 10.1007 / BF02559635 . PMID  2693392 .
  • Бенсон Р., Хартли-Асп Б. (1990). «Механизмы действия и клиническое применение эстрамустина». Рак Инвест . 8 (3–4): 375–80. DOI : 10.3109 / 07357909009012056 . PMID  2207764 .
  • Ван Поппель Х, Берт Л. (1991). «Настоящая роль эстрамустинфосфата в распространенном раке простаты». Прог. Clin. Биол. Res . 370 : 323–41. PMID  1924466 .
  • Янкнегт Р.А. (1992). «Эстрамустин фосфат и другие цитотоксические препараты в лечении прогрессирующего рака простаты с плохим прогнозом». Prostate Suppl . 4 : 105–10. DOI : 10.1002 / pros.2990210516 . PMID  1574449 . S2CID  40562112 .
  • Tew KD, Glusker JP, Hartley-Asp B, Hudes G, Speicher LA (декабрь 1992 г.). «Доклинические и клинические перспективы использования эстрамустина в качестве антимитотического средства». Pharmacol. Ther . 56 (3): 323–39. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (92) 90023-S . PMID  1301594 .
  • Крейс В. (1995). «Возвращение к эстрамустину». Лечение рака. Res . Лечение рака и исследования. 78 : 163–84. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-2007-8_8 . ISBN 978-1-4613-5829-9. PMID  8595142 .
  • Перри С.М., Мактавиш Д. (июль 1995 г.). «Эстрамустин фосфат натрия. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическая эффективность при раке простаты». Наркотики старения . 7 (1): 49–74. DOI : 10.2165 / 00002512-199507010-00006 . PMID  7579781 .
  • Худес Г. (февраль 1997 г.). «Химиотерапия на основе эстрамустина». Семин. Урол. Онкол . 15 (1): 13–9. PMID  9050135 .
  • Bergenheim AT, Henriksson R (февраль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика эстрамустинфосфата». Clin Pharmacokinet . 34 (2): 163–72. DOI : 10.2165 / 00003088-199834020-00004 . PMID  9515186 .
  • Китамура Т. (февраль 2001 г.). «Необходимость переоценки эстрамустинфосфата натрия (EMP) в качестве варианта лечения для монотерапии первой линии при распространенном раке простаты». Int. J. Urol . 8 (2): 33–6. DOI : 10.1046 / j.1442-2042.2001.00254.x . PMID  11240822 .
  • Симпсон, Д.; Вагстафф, AJ (2003). «Эстрамустин фосфат натрия». Американский журнал рака . 2 (5): 373–390. DOI : 10.2165 / 00024669-200302050-00013 . S2CID  70507026 .
  • Равери В., Физази К., Удар С., Друэ Л., Эймар Дж. К., Кулин С., Гравис Дж., Хеннекен С., Зербиб М. (декабрь 2011 г.). «Использование эстрамустинфосфата в современном лечении рака простаты на поздних стадиях» . BJU Int . 108 (11): 1782–6. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2011.10201.x . PMID  21756277 .
  • Цинь З, Ли Х, Чжан Дж, Тан Дж, Хан П, Сюй З, Ю И, Ян Ц, Ван С, Сюй Т, Сюй З, Цзоу Цзюй (сентябрь 2016 г.). «Химиотерапия с эстрамустином или без него для лечения кастрационно-резистентного рака простаты: систематический обзор и метаанализ» . Медицина (Балтимор) . 95 (39): e4801. DOI : 10.1097 / MD.0000000000004801 . PMC  5265899 . PMID  27684806 .
  • Иноуэ, Такахиро (2018). «Роль эстрамустинфосфата и других эстрогенов в устойчивом к кастрации раке простаты». Гормональная терапия и устойчивость к кастрации рака простаты . С. 249–256. DOI : 10.1007 / 978-981-10-7013-6_26 . ISBN 978-981-10-7012-9.