Эстроген сложный эфир представляет собой сложный эфир из эстрогена , наиболее типично из эстрадиола , но и других эстрогенов , такие как эстрон , эстриол , и даже нестероидные эстрогены , таких как диэтилстильбестрол . [1] [2] [3] Этерификация превращает эстрадиол в пролекарство эстрадиола с повышенной устойчивостью к метаболизму первого прохождения , что немного улучшает его пероральную биодоступность . [1] [2] [4] Кроме того, эфиры эстрогена обладают повышенной липофильностью., что приводит к более длительному введению при внутримышечной или подкожной инъекции из-за образования длительного локального депо в мышцах и жирах . [1] [2] [3] И наоборот, это не относится к внутривенным инъекциям или пероральному введению . [1] [5] Сложные эфиры эстрогена быстро гидролизуются эстеразами до исходного эстрогена, как только они высвобождаются из депо. [1] [2]Поскольку сложные эфиры эстрадиола являются пролекарствами эстрадиола, они считаются естественными и биоидентичными формами эстрогена. [2] [1] [6]
Эстроген сложные эфиры используются в гормональной терапии , гормональной контрацепции , и высокие дозы эстрогена терапии (например, для рака простаты и рака молочной железы ), среди других показаний. [1] [2] Первым эфиром эстрогена, поступившим на рынок, был бензоат эстрадиола в 1933 году, за которым последовали многие другие. [7] [8] Одним из наиболее широко используемого эстрадиола эфиры эстрадиол валерат , который впервые был представлен в 1954 году [9] Других крупного эстрадиолом сложных эфиров , которые являются или были использованы в медицине включает эстрадиол ацетат , эстрадиол ципионат, Эстрадиол дипропионат , эстрадиол энантат , эстрадиол undecylate и polyestradiol фосфат (эстроген полимер эфира), а также азотистый иприт алкилирующего противоопухолевого агент эстрамустинфосфат (эстрадиол normustine фосфат). [2] [10]
Наиболее распространенными носителями для инъекций стероидов и сложных эфиров стероидов являются масляные растворы , но также используются водные растворы , водные суспензии и эмульсии . [11] [ требуется дополнительная ссылка (и) ] Продолжительность приема эфиров эстрогена не увеличивается, если они вводятся перорально , вагинально или внутривенно . [11]
Фармакология [ править ]
Сложные эфиры эстрогена сами по себе по существу неактивны, при этом сложные эфиры, такие как валерат эстрадиола и сульфат эстрадиола, имеют примерно 2% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена . [12] Аналогичным образом, эфирный эфир эстрогена местранол (3-метиловый эфир этинилэстрадиола) имеет примерно 1% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена. [12] Эстрона сульфат имеет менее 1% сродства эстрадиола к рецептору эстрогена. [13] Таким образом, сложные эфиры эстрогена не связываются с рецептором эстрогена, за исключением чрезвычайно высоких концентраций. [14]Остаточное сродство сложных эфиров эстрогена к рецептору эстрогена в биоанализах может фактически быть связано с преобразованием в исходный эстроген, поскольку было обнаружено, что попытки предотвратить или ограничить это преобразование отменяют связывание с рецептором эстрогена и эстрогенность. [15] [16] [17]
| Лиганд | Другие имена | Относительное сродство связывания (RBA,%) a | Абсолютное сродство связывания (K i , нМ) a | Действие | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
| Эстрадиол | E2; 17β-эстрадиол | 100 | 100 | 0,115 (0,04–0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Эстроген |
| Estrone | E1; 17-кетоэстрадиол | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Эстроген |
| Эстриол | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63–0,7) | Эстроген |
| Эстетрол | E4; 15α, 16α-Ди-ОН-17β-E2 | 4.0 | 3.0 | 4.9 | 19 | Эстроген |
| Альфатрадиол | 17α-эстрадиол | 20,5 (7–80,1) | 8,195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43–1,2 | Метаболит |
| 16-эпиестриол | 16β-гидрокси-17β-эстрадиол | 7,795 (4,94–63) | 50 | ? | ? | Метаболит |
| 17-эпиестриол | 16α-гидрокси-17α-эстрадиол | 55,45 (29–103) | 79–80 | ? | ? | Метаболит |
| 16,17-эпиестриол | 16β-гидрокси-17α-эстрадиол | 1.0 | 13 | ? | ? | Метаболит |
| 2-гидроксиэстрадиол | 2-ОН-E2 | 22 (7–81) | 11–35 | 2,5 | 1.3 | Метаболит |
| 2-метоксиэстрадиол | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-гидроксиэстрадиол | 4-ОН-E2 | 13 (8–70) | 7–56 | 1.0 | 1.9 | Метаболит |
| 4-метоксиэстрадиол | 4-MeO-E2 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
| 2-гидроксиэстрон | 2-ОН-E1 | 2,0–4,0 | 0,2–0,4 | ? | ? | Метаболит |
| 2-метоксиэстрон | 2-MeO-E1 | <0,001– <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| 4-гидроксиэстрон | 4-ОН-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-метоксиэстрон | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| 16α-гидроксиэстрон | 16α-OH-E1; 17-кетоэстриол | 2,0–6,5 | 35 год | ? | ? | Метаболит |
| 2-гидроксиэстриол | 2-ОН-E3 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
| 4-метоксиэстриол | 4-MeO-E3 | 1.0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиола сульфат | E2S; Эстрадиол 3-сульфат | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
| Дисульфат эстрадиола | Эстрадиол 3,17β-дисульфат | 0,0004 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиол 3-глюкуронид | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиол 17β-глюкуронид | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфат | Э2-3Г-17С | 0,0001 | ? | ? | ? | Метаболит |
| Эстрона сульфат | E1S; Эстрон 3-сульфат | <1 | <1 | > 10 | > 10 | Метаболит |
| Бензоат эстрадиола | EB; Эстрадиол 3-бензоат | 10 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Эстрадиол 17β-бензоат | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Эстроген |
| Эстрон метиловый эфир | Эстрон 3-метиловый эфир | 0,145 | ? | ? | ? | Эстроген |
| энт- эстрадиол | 1-эстрадиол | 1,31–12,34 | 9,44–80,07 | ? | ? | Эстроген |
| Equilin | 7-дегидроэстрон | 13 (4,0–28,9) | 13,0–49 | 0,79 | 0,36 | Эстроген |
| Эквиленин | 6,8-дидегидроэстрон | 2,0–15 | 7,0–20 | 0,64 | 0,62 | Эстроген |
| 17β-дигидроэкилин | 7-дегидро-17β-эстрадиол | 7,9–113 | 7,9–108 | 0,09 | 0,17 | Эстроген |
| 17α-дигидроэкилин | 7-дегидро-17α-эстрадиол | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Эстроген |
| 17β-дигидроэквиленин | 6,8-дидегидро-17β-эстрадиол | 35–68 | 90–100 | 0,15 | 0,20 | Эстроген |
| 17α-дигидроэквиленин | 6,8-дидегидро-17α-эстрадиол | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Эстроген |
| Δ 8 -эстрадиол | 8,9-дегидро-17β-эстрадиол | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Эстроген |
| Δ 8 -Эстроне | 8,9-дегидроэстрон | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Эстроген |
| Этинилэстрадиол | EE; 17α-Этинил-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0–144) | 0,02–0,05 | 0,29–0,81 | Эстроген |
| Местранол | EE 3-метиловый эфир | ? | 2,5 | ? | ? | Эстроген |
| Моксестрол | RU-2858; 11β-метокси-EE | 35–43 | 5–20 | 0,5 | 2,6 | Эстроген |
| Метилэстрадиол | 17α-метил-17β-эстрадиол | 70 | 44 год | ? | ? | Эстроген |
| Диэтилстильбестрол | DES; Стилбестрол | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2–295) | 0,04 | 0,05 | Эстроген |
| Гексэстрол | Дигидродиэтилстильбестрол | 153,6 (31–302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Эстроген |
| Диенестрол | Дегидростильбестрол | 37 (20,4–223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Эстроген |
| Бензэстрол (B2) | - | 114 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Хлортрианизен | ТАСЕ | 1,74 | ? | 15.30 | ? | Эстроген |
| Трифенилэтилен | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Трифенилбромэтилен | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Эстроген |
| Тамоксифен | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3,4–9,69 | 2,5 | SERM |
| Афимоксифен | 4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ | 100,1 (1,7–257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
| Торемифен | 4-хлоротамоксифен; 4-CT | ? | ? | 7,14–20,3 | 15.4 | SERM |
| Кломифен | РСЗО-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1.2 | SERM |
| Циклофенил | F-6066; Сексовид | 151–152 | 243 | ? | ? | SERM |
| Наоксидин | U-11,000A | 30,9–44 | 16 | 0,3 | 0,8 | SERM |
| Ралоксифен | - | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188–0,52 | 20,2 | SERM |
| Арзоксифен | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
| Ласофоксифен | CP-336,156 | 10,2–166 | 19.0 | 0,229 | ? | SERM |
| Ормелоксифен | Centchroman | ? | ? | 0,313 | ? | SERM |
| Левормелоксифен | 6720-CDRI; NNC-460 020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
| Оспемифен | Deaminohydroxytoremifene | 0,82–2,63 | 0,59–1,22 | ? | ? | SERM |
| Базедоксифен | - | ? | ? | 0,053 | ? | SERM |
| Etacstil | GW-5638 | 4,30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
| ICI-164,384 | - | 63,5 (3,70–97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Антиэстроген |
| Фулвестрант | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1.3 | Антиэстроген |
| Пропилпиразолетриол | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Агонист ERα |
| 16α-LE2 | 16α-лактон-17β-эстрадиол | 14,6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Агонист ERα |
| 16α-Йодо-E2 | 16α-йод-17β-эстрадиол | 30,2 | 2.30 | ? | ? | Агонист ERα |
| Метилпиперидинопиразол | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Антагонист ERα |
| Диарилпропионитрил | ДПН | 0,12–0,25 | 6,6–18 | 32,4 | 1,7 | Агонист ERβ |
| 8β-VE2 | 8β-винил-17β-эстрадиол | 0,35 | 22,0–83 | 12,9 | 0,50 | Агонист ERβ |
| Prinaberel | ЕРБ-041; ПУТЬ-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Агонист ERβ |
| ЕРБ-196 | ПУТЬ-202 196 | ? | 180 | ? | ? | Агонист ERβ |
| Эртеберел | СЕРБА-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Агонист ERβ |
| СЕРБА-2 | - | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Агонист ERβ |
| Куместрол | - | 9,225 (0,0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0,07–27,0 | Ксеноэстроген |
| Геништейн | - | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2,6–126 | 0,3–12,8 | Ксеноэстроген |
| Equol | - | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Daidzein | - | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2.0 | 85,3 | Ксеноэстроген |
| Биоханин А | - | 0,04 (0,022–0,15) | 0,6225 (0,010–1,2) | 174 | 8.9 | Ксеноэстроген |
| Кемпферол | - | 0,07 (0,029–0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Нарингенин | - | 0,0054 (<0,001–0,01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| 8-пренилнарингенин | 8-PN | 4.4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Кверцетин | - | <0,001–0,01 | 0,002–0,040 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Иприфлавон | - | <0,01 | <0,01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Мироэстрол | - | 0,39 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Дезоксимироэстрол | - | 2.0 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| β-ситостерин | - | <0,001–0,0875 | <0,001–0,016 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Ресвератрол | - | <0,001–0,0032 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| α-Зеараленол | - | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| β-Зеараленол | - | 0,6 (0,032–13) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Зеранол | α-Зеараланол | 48–111 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Талеранол | β-Зеараланол | 16 (13–17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Ксеноэстроген |
| Зеараленон | ZEN | 7,68 (2,04–28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Зеараланон | ZAN | 0,51 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Бисфенол А | BPA | 0,0315 (0,008–1,0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 год | Ксеноэстроген |
| Эндосульфан | EDS | <0,001– <0,01 | <0,01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Кепоне | Хлордекон | 0,0069–0,2 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| о, р ' -DDT | - | 0,0073–0,4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| р, р ' -DDT | - | 0,03 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Метоксихлор | п, п ' -Диметокси-ДДТ | 0,01 (<0,001–0,02) | 0,01–0,13 | ? | ? | Ксеноэстроген |
| HPTE | Гидроксихлор; п, п ' -ОН-ДДТ | 1,2–1,7 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
| Тестостерон | Т; 4-Андростенолон | <0,0001– <0,01 | <0,002–0,040 | > 5000 | > 5000 | Андроген |
| Дигидротестостерон | DHT; 5α-Андростанолон | 0,01 (<0,001–0,05) | 0,0059–0,17 | 221–> 5000 | 73–1688 | Андроген |
| Нандролон | 19-нортестостерон; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Андроген |
| Дегидроэпиандростерон | ДГЭА; Прастерон | 0,038 (<0,001–0,04) | 0,019–0,07 | 245–1053 | 163–515 | Андроген |
| 5-Андростендиол | A5; Андростендиол | 6 | 17 | 3,6 | 0,9 | Андроген |
| 4-Андростендиол | - | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Андроген |
| 4-Андростендион | A4; Андростендион | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Андроген |
| 3α-Андростандиол | 3α-Адиол | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Андроген |
| 3β-Андростандиол | 3β-Адиол | 3 | 7 | 6 | 2 | Андроген |
| Андростандион | 5α-Андростандион | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Андроген |
| Этиохоландион | 5β-Андростандион | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Андроген |
| Метилтестостерон | 17α-метилтестостерон | <0,0001 | ? | ? | ? | Андроген |
| Этинил-3α-андростандиол | 17α-этинил-3α-адиол | 4.0 | <0,07 | ? | ? | Эстроген |
| Этинил-3β-андростандиол | 17α-этинил-3β-адиол | 50 | 5,6 | ? | ? | Эстроген |
| Прогестерон | P4; 4-прегненедион | <0,001–0,6 | <0,001–0,010 | ? | ? | Прогестаген |
| Норэтистерон | СЕТЬ; 17α-этинил-19-NT | 0,085 (0,0015– <0,1) | 0,1 (0,01–0,3) | 152 | 1084 | Прогестаген |
| Норэтинодрел | 5 (10) -норэтистерон | 0,5 (0,3–0,7) | <0,1–0,22 | 14 | 53 | Прогестаген |
| Тиболон | 7α-метилноретинодрел | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2–0,076 | ? | ? | Прогестаген |
| Δ 4 -Тиболон | 7α-метилноэтистерон | 0,069– <0,1 | 0,027– <0,1 | ? | ? | Прогестаген |
| 3α-гидрокситиболон | - | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6–0,8 | ? | ? | Прогестаген |
| 3β-гидрокситиболон | - | 1,6 (0,75–1,9) | 0,070–0,1 | ? | ? | Прогестаген |
| Сноски: a = (1) Значения привязки имеют формат «медиана (диапазон)» (# (# - #)), «диапазон» (# - #) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. . Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания определяли посредством исследований замещения в различных системах in vitro с меченым эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые представляют собой ERβ крысы). Источники: см. Страницу с шаблоном. | ||||||
| Эстроген | Другие имена | РБА (%) a | REP (%) b | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ER | ERα | ERβ | ||||
| Эстрадиол | E2 | 100 | 100 | 100 | ||
| Эстрадиол 3-сульфат | E2S; E2-3S | ? | 0,02 | 0,04 | ||
| Эстрадиол 3-глюкуронид | E2-3G | ? | 0,02 | 0,09 | ||
| Эстрадиол 17β-глюкуронид | E2-17G | ? | 0,002 | 0,0002 | ||
| Бензоат эстрадиола | EB; Эстрадиол 3-бензоат | 10 | 1.1 | 0,52 | ||
| Эстрадиол 17β-ацетат | E2-17A | 31–45 | 24 | ? | ||
| Диацетат эстрадиола | EDA; Эстрадиол 3,17β-диацетат | ? | 0,79 | ? | ||
| Эстрадиола пропионат | EP; Эстрадиол 17β-пропионат | 19–26 | 2,6 | ? | ||
| Эстрадиола валерат | EV; Эстрадиол 17β-валерат | 2–11 | 0,04–21 | ? | ||
| Эстрадиола ципионат | ЕС; Эстрадиол 17β-ципионат | ? c | 4.0 | ? | ||
| Эстрадиола пальмитат | Эстрадиол 17β-пальмитат | 0 | ? | ? | ||
| Стеарат эстрадиола | Эстрадиол 17β-стеарат | 0 | ? | ? | ||
| Estrone | E1; 17-кетоэстрадиол | 11 | 5,3–38 | 14 | ||
| Эстрона сульфат | E1S; Эстрон 3-сульфат | 2 | 0,004 | 0,002 | ||
| Глюкуронид эстрона | E1G; Эстрон 3-глюкуронид | ? | <0,001 | 0,0006 | ||
| Этинилэстрадиол | EE; 17α-этинилэстрадиол | 100 | 17–150 | 129 | ||
| Местранол | EE 3-метиловый эфир | 1 | 1,3–8,2 | 0,16 | ||
| Quinestrol | EE 3-циклопентиловый эфир | ? | 0,37 | ? | ||
| Сноски: a = Относительное сродство связывания (RBA) определяли посредством in vitro замещения меченого эстрадиола от рецепторов эстрогена (ER), как правило, цитозоля матки грызунов . В этих системах сложные эфиры эстрогенов по-разному гидролизуются до эстрогенов (более короткая длина сложноэфирной цепи -> большая скорость гидролиза), и ER RBA сложных эфиров сильно уменьшаются, когда гидролиз предотвращается. b = Относительная эстрогенная активность (REP) рассчитывалась из полумаксимальных эффективных концентраций (EC 50 ), которые определялись с помощью Анализы продукции in vitro β-галактозидазы (β-gal) и зеленого флуоресцентного белка (GFP) в дрожжах, экспрессирующих ERα человека и ERβ человека . И клетки млекопитающих, и дрожжи обладают способностью гидролизовать сложные эфиры эстрогена. с = Сродство эстрадиола ципионата для ОЭ подобно таковым из эстрадиола валерата и эстрадиол бензоит ( фигур ). Источники: см. Страницу с шаблоном. | ||||||
Как правило, чем длиннее цепь сложного эфира жирной кислоты сложного эфира эстрогена, тем выше его липофильность и тем больше продолжительность действия сложного эфира эстрогена при внутримышечной инъекции. [1] [10] Было сказано, что при внутримышечной инъекции продолжительность приема бензоата эстрадиола (со сложным эфиром с 1 атомом углерода плюс бензольное кольцо ) составляет от 2 до 3 дней, дипропионата эстрадиола (с двумя сложными эфирами с длиной каждого атома углерода ). 2 атома углерода) составляет от 1 до 2 недель, валерата эстрадиола (сложный эфир с 5 атомами углерода) составляет от 1 до 3 недель, а ципионата эстрадиола (сложный эфир с 3 атомами углерода плюс циклопентановое кольцо) составляет от 3 до 4 недель. [18] Энантат эстрадиола (сложный эфир 7 атомов углерода) имеет продолжительность около 20 дней. [2] [19] [20] Аналогичным образом, ундецилат эстрадиола (сложный эфир с 10 атомами углерода) имеет очень длительный срок действия, который больше, чем у всех вышеупомянутых сложных эфиров. [10] [21] [22]
| Эстроген | Доза | C макс | Т макс | Продолжительность |
|---|---|---|---|---|
| Бензоат эстрадиола | 5 мг | E2 : 940 пг / мл E1 : 343 пг / мл | E2 : 1,8 дня E1 : 2,4 дня | 4–5 дней |
| Эстрадиола валерат | 5 мг | E2 : 667 пг / мл E1 : 324 пг / мл | E2 : 2,2 дня E1 : 2,7 дня | 7–8 дней |
| Эстрадиола ципионат | 5 мг | E2 : 338 пг / мл E1 : 145 пг / мл | E2 : 3,9 дня E1 : 5,1 дня | 11 дней |
| Примечания: Все через им инъекции из масляного раствора . Определение с помощью радиоиммуноанализа с хроматографическим разделением . Источники: см. Шаблон. | ||||
| Эстроген | Форма | Доза (мг) | Продолжительность по дозе (мг) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| EPD | CICD | ||||
| Эстрадиол | Aq. солн. | ? | - | <1 дн. | |
| Масло солн. | 40–60 | - | 1–2 ≈ 1–2 дня | ||
| Aq. Susp. | ? | 3.5 | 0,5–2 ≈ 2–7 дней; 3,5 ≈> 5 дней | ||
| Микросф. | ? | - | 1 ≈ 30 дней | ||
| Бензоат эстрадиола | Масло солн. | 25–35 | - | 1,66 ≈ 2–3 дня; 5 ≈ 3–6 дней | |
| Aq. Susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 сут. | ||
| Эмульсия | ? | - | 10 ≈ 14–21 сут. | ||
| Дипропионат эстрадиола | Масло солн. | 25–30 | - | 5 ≈ 5–8 дней | |
| Эстрадиола валерат | Масло солн. | 20–30 | 5 | 5 ≈ 7–8 дней; 10 ≈ 10–14 дней; 40 ≈ 14–21 сут; 100 ≈ 21–28 дней | |
| Эстрадиол бенз. бутират | Масло солн. | ? | 10 | 10 ≈ 21 день | |
| Эстрадиола ципионат | Масло солн. | 20–30 | - | 5 ≈ 11–14 дней | |
| Aq. Susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14–24 дня | ||
| Эстрадиол энантат | Масло солн. | ? | 5–10 | 10 ≈ 20–30 дней | |
| Эстрадиола диенантат | Масло солн. | ? | - | 7,5 ≈> 40 дней | |
| Эстрадиола ундецилат | Масло солн. | ? | - | 10–20 ≈ 40–60 д; 25–50 ≈ 60–120 дней | |
| Полиэстрадиолфосфат | Aq. солн. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 дней; 80 ≈ 60 дн .; 160 ≈ 120 дней | |
| Estrone | Масло солн. | ? | - | 1–2 ≈ 2–3 дня | |
| Aq. Susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 дней | ||
| Эстриол | Масло солн. | ? | - | 1–2 ≈ 1–4 дня | |
| Полиэстриолфосфат | Aq. солн. | ? | - | 50 ≈ 30 дн .; 80 ≈ 60 дней | |
Примечания и источники Примечания: Все водные суспензии имеют микрокристаллический размер частиц . Продукция эстрадиола во время менструального цикла составляет 30–640 мкг / день (всего 6,4–8,6 мг в месяц или цикл). Вагинальный эпителий созревания доза эстрадиола бензоат или эстрадиол валерат , согласно сообщениям, от 5 до 7 мг / неделю. Эффективная овуляция , ингибирующая доза из эстрадиола undecylate составляет 20-30 мг / месяца. Источники: см. Шаблон. | |||||
Полиэстрадиолфосфат представляет собой нетипичный эфир эстрадиола. [23] [24] Это является фосфорной кислотой , сложный эфир эстрадиола в виде полимера , со средней длиной цепи полимера приблизительно 13 повторяющихся звеньев из эстрадиола фосфата . [23] Он медленно расщепляется фосфатазами на эстрадиол и фосфорную кислоту . [23] По сравнению с обычными эфирами эстрадиола, фосфат полиэстрадиола имеет чрезвычайно длительный срок действия; его период полувыведения составляет примерно 70 дней. [24]В то время как обычные эфиры эстрадиола образуют длительное депо в мышцах и жирах в месте инъекции [1], это не относится к фосфату полиэстрадиола. [25] Вместо этого, полиэстрадиолфосфат быстро попадает в кровоток после инъекции (на 90% в течение 24 часов), где он циркулирует, и накапливается в ретикулоэндотелиальной системе . [25] В отличие от других эфиров эстрадиола, фосфат полиэстрадиола устойчив к гидролизу, что может быть связано с тем, что он является ингибитором фосфатазы и может подавлять свой собственный метаболизм . [23]
Эстроген сложные эфиры также встречаются в природе в организме, например , эстроген конъюгатов , таких как сульфат эстрона и эстрона глюкуронида и очень долгоживущих lipoidal эстрадиола , который образован ультра-длинноцепочечных сложных эфиров , как эстрадиол пальмитат (эфир 16 атомов углерода) и эстрадиола стеарат (эфир 18 атомов углерода). [1] [2] [26]
Химия [ править ]
Сложные эфиры эстрадиола имеют сложноэфирную составляющую , обычно жирную кислоту с прямой цепью (например, валериановую кислоту ) или ароматическую жирную кислоту (например, бензойную кислоту ), присоединенную в положениях C3 и / или C17β стероидного ядра . Эти алкоксильные группы замещены вместо гидроксильных групп, присутствующих в неэтерифицированной молекуле эстрадиола. Эфиры жирных кислот увеличивают липофильность эстрадиола, увеличивая его растворимость в жире . Это заставляет их образовывать депо при внутримышечном илиподкожная инъекция и дает им большую продолжительность при введении этими путями.
Некоторые сложные эфиры эстрадиола содержат другие фрагменты вместо жирных кислот в виде сложных эфиров. К таким сложным эфирам относятся серная кислота (как в сульфате эстрадиола ), сульфаминовая кислота (как в сульфамате эстрадиола ), фосфорная кислота (как в фосфате эстрадиола ), глюкуроновая кислота (как в глюкурониде эстрадиола) и другие (например, фосфат эстрамустина (эстрадиол 3-нормустин) 17β-фосфат)). Все эти сложные эфиры гидрофильны и обладают большей растворимостью в воде.чем эстрадиол или сложные эфиры эстрадиола жирных кислот. В отличие от сложных эфиров эстрадиола жирных кислот, водорастворимые эфиры эстрадиола можно вводить внутривенной инъекцией .
Некоторые эфиры эстрогена представляют собой полимеры . Они включают polyestradiol фосфат и polyestriol фосфат , которые являются полимерами эстрадиол фосфата и эстриол фосфата мономеров , соответственно. Мономеры в обоих случаях связаны фосфатными группами через положения C3 и C17β. Полиэстрадиолфосфат имеет среднюю длину полимерной цепи приблизительно 13 повторяющихся единиц эстрадиолфосфата. [23] То есть каждая молекула полиэстрадиолфосфата представляет собой полимер, состоящий в среднем из 13 молекул эстрадиолфосфата, связанных вместе. [23]Эти полимерные сложные эфиры эстрогена гидрофильны и водорастворимы. При внутримышечной инъекции они не образуют депо, а вместо этого быстро всасываются в кровоток. Однако они медленно расщепляются на мономеры и, как следствие, имеют очень долгое время в организме, даже дольше, чем многие эфиры эстрогена с более длинной цепью жирных кислот.
Эстрадиол
Эстрадиола ацетат
Бензоат эстрадиола
Дипропионат эстрадиола
Эстрадиола валерат
Эстрадиола ципионат
Эстрадиола энантат
Эстрадиола ундецилат
Полиэстрадиолфосфат
| Эстроген | Структура | Сложный эфир (ы) | Относительная мол. масса | Относительное содержание E2 b | logP c | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Позиция (я) | Moiet (ы) | Тип | Длина а | ||||||
| Эстрадиол | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
| Эстрадиола ацетат | C3 | Этановая кислота | Жирная кислота с прямой цепью | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
| Бензоат эстрадиола | C3 | Бензолкарбоновая кислота | Ароматическая жирная кислота | - (~ 4–5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
| Дипропионат эстрадиола | C3, C17β | Пропановая кислота (× 2) | Жирная кислота с прямой цепью | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
| Эстрадиола валерат | C17β | Пентановая кислота | Жирная кислота с прямой цепью | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
| Бутират бензоата эстрадиола | C3, C17β | Бензойная кислота , масляная кислота | Смешанные жирные кислоты | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
| Эстрадиола ципионат | C17β | Циклопентилпропановая кислота | Ароматическая жирная кислота | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6.9 | ||
| Эстрадиол энантат | C17β | Гептановая кислота | Жирная кислота с прямой цепью | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
| Эстрадиола диенантат | C3, C17β | Гептановая кислота (× 2) | Жирная кислота с прямой цепью | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8,1–10,4 | ||
| Эстрадиола ундецилат | C17β | Ундекановая кислота | Жирная кислота с прямой цепью | 11 | 1,62 | 0,62 | 9,2–9,8 | ||
| Стеарат эстрадиола | C17β | Октадекановая кислота | Жирная кислота с прямой цепью | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2–12,4 | ||
| Дистеарат эстрадиола | C3, C17β | Октадекановая кислота (× 2) | Жирная кислота с прямой цепью | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
| Эстрадиола сульфат | C3 | Серная кислота | Водорастворимый конъюгат | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
| Глюкуронид эстрадиола | C17β | Глюкуроновая кислота | Водорастворимый конъюгат | - | 1,65 | 0,61 | 2,1–2,7 | ||
| Эстрамустин фосфат d | C3, C17β | Нормустин , фосфорная кислота | Водорастворимый конъюгат | - | 1,91 | 0,52 | 2,9–5,0 | ||
| Полиэстрадиолфосфат е | C3 – C17β | Фосфорная кислота | Водорастворимый конъюгат | - | 1,23 ж | 0,81 f | 2,9 г | ||
| Сноски: a = длина сложного эфира в углеродных атомах для жирных кислот с прямой цепью или приблизительная длина сложного эфира в углеродных атомах для ароматических жирных кислот . b = относительное содержание эстрадиола по массе (т. е. относительное эстрогенное воздействие). c = Экспериментальный или прогнозируемый коэффициент распределения октанол / вода (т.е. липофильность / гидрофобность ). Получено из PubChem , ChemSpider и DrugBank . d = Также известен как эстрадиол нормустин фосфат. е = Полимер из эстрадиола фосфата (~ 13 повторяющихся структурных единиц ). f = относительная молекулярная масса или содержание эстрадиола на повторяющуюся единицу. g = logP повторяющейся единицы (например, фосфат эстрадиола). Источники: см. Отдельные статьи. | |||||||||
См. Также [ править ]
- Фармакокинетика эстрадиола
- Список эфиров эстрогена
- Список эстрогенов
- Стероидный эфир
- Эфир прогестагена
- Андрогенный эфир
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f g h i j Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 .
- ^ a b c d e f g h я Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. С. 235–237, 261, 271. ISBN 978-3-642-60107-1.
Рассматриваемые здесь природные эстрогены включают: [...] сложные эфиры 17β-эстрадиола, такие как валерат эстрадиола, бензоат эстрадиола и ципионат эстрадиола. Этерификация направлена либо на лучшее всасывание после перорального приема, либо на замедленное высвобождение из депо после внутримышечного введения. Во время абсорбции сложные эфиры расщепляются эндогенными эстеразами и высвобождается фармакологически активный 17β-эстрадиол; поэтому сложные эфиры считаются природными эстрогенами.
- ^ a b Р. С. Сатоскар; С.Д. Бхандаркар и Нирмала Н. Реге (1969). Фармакология и фармакотерапия (новое пересмотренное 21-е изд.) . Популярный Пракашан. п. 24. ISBN 978-81-7991-527-1. Проверено 29 мая 2012 года .
- ^ Гордон Л. Амидон; Пинг И. Ли; Элизабет М. Топп (2000). Транспортные процессы в фармацевтических системах . CRC Press. С. 188–189. ISBN 978-0-8247-6610-8. Проверено 29 мая 2012 года .
- ↑ Parkes AS (февраль 1938 г.). «Эффективное всасывание гормонов» . Br , J Med . 1 (4024): 371–3. DOI : 10.1136 / bmj.1.4024.371 . PMC 2085798 . PMID 20781252 .
- ^ Düsterberg B, Нисино Y (декабрь 1982). «Фармакокинетические и фармакологические особенности эстрадиола валерата». Maturitas . 4 (4): 315–24. DOI : 10.1016 / 0378-5122 (82) 90064-0 . PMID 7169965 .
- ↑ J. Elks (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. С. 897–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
- ^ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарств . Тейлор и Фрэнсис США. 2000. С. 404–406. ISBN 978-3-88763-075-1. Проверено 13 сентября 2012 года .
- ↑ William Andrew Publishing (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства, 3-е издание . Эльзевир. С. 1477–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
- ^ a b c Ориово М.А., Ландгрен Б.М., Стенстрём Б., Дицфалуси Э. (апрель 1980 г.). «Сравнение фармакокинетических свойств трех эфиров эстрадиола». Контрацепция . 21 (4): 415–24. DOI : 10.1016 / s0010-7824 (80) 80018-7 . PMID 7389356 .
- ^ a b К. В. Эмменс (22 октября 2013 г.). Гормональный анализ . Elsevier Science. С. 394–395. ISBN 978-1-4832-7286-3.
- ^ a b Гудерманн, Т. (2005). «Эндокринфармакология». Klinische Endokrinologie für Frauenärzte . С. 187–220. DOI : 10.1007 / 3-540-26406-X_10 . ISBN 3-540-44162-X.
- ^ Койпер Г.Г., Carlsson В, Grandien К, ЭНМАРК Е, Häggblad J, S Nilsson, Густафссон JA (март 1997). «Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов в тканях рецепторов эстрогена альфа и бета» . Эндокринология . 138 (3): 863–70. DOI : 10.1210 / endo.138.3.4979 . PMID 9048584 .
- ↑ Hochberg RB (июнь 1998 г.). «Биологическая этерификация стероидов» . Endocr. Ред . 19 (3): 331–48. DOI : 10.1210 / edrv.19.3.0330 . PMID 9626557 .
- ^ Janocko L, Ларнер JM, Гохберг РБ (апрель 1984). «Взаимодействие сложных эфиров эстрадиола C-17 с рецептором эстрогена». Эндокринология . 114 (4): 1180–6. DOI : 10,1210 / эндо-114-4-1180 . PMID 6705734 .
- ^ Bjerregaard-Ольсен C, M Ghisari, Kjeldsen LS, Wielsøe M, Бонефельд-Йоргенсен EC (январь 2016). «Сульфат эстрона и сульфат дегидроэпиандростерона: трансактивация рецептора эстрогена и андрогена». Стероиды . 105 : 50–8. DOI : 10.1016 / j.steroids.2015.11.009 . PMID 26666359 .
- ^ Кларк, Барбара Дж .; Prough, Russell A .; Клинге, Кэролайн М. (2018). «Механизмы действия дегидроэпиандростерона». Дегидроэпиандростерон . Витамины и гормоны. 108 . С. 29–73. DOI : 10.1016 / bs.vh.2018.02.003 . ISBN 9780128143612. ISSN 0083-6729 . PMID 30029731 .
- ↑ HJ Buchsbaum (6 декабря 2012 г.). Менопауза . Springer Science & Business Media. С. 62–. ISBN 978-1-4612-5525-3.
- ^ Recio R, Гарса-Флорес Дж, Schiavon R, Рейес А, Диас-Санчес В, Валлес В, Лус де ла Круз D, G Оропеза, Perez-Palacios G (июнь 1986). «Фармакодинамическая оценка дигидроксипрогестерона ацетофенида плюс эстрадиолэнантат в качестве ежемесячного инъекционного контрацептива». Контрацепция . 33 (6): 579–89. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (86) 90046-6 . PMID 3769482 .
- ^ Wiemeyer JC, Fernandez M, Moguilevsky JA, Сагаста CL (1986). «Фармакокинетические исследования энантата эстрадиола у женщин в период менопаузы». Arzneimittelforschung . 36 (11): 1674–7. PMID 3814225 .
- ^ Vermeulen A (1975). «Стероидные препараты длительного действия». Acta Clin Belg . 30 (1): 48–55. DOI : 10.1080 / 17843286.1975.11716973 . PMID 1231448 .
- ^ RS Satoskar; С.Д. Бхандаркар и Нирмала Н. Реге (1973). Фармакология и фармакотерапия . Популярный Пракашан. С. 934–. ISBN 978-81-7991-527-1.
- ^ Б с д е е Gunnarsson PO, Норлен BJ (1988). «Клиническая фармакология полиэстрадиолфосфата». Простаты . 13 (4): 299–304. DOI : 10.1002 / pros.2990130405 . PMID 3217277 .
- ^ a b Stege R, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Olsson P, Pousette A, Carlström K (1996). «Фармакокинетика и подавление тестостерона однократной дозы полиэстрадиолфосфата (эстрадурина) у больных раком предстательной железы». Простаты . 28 (5): 307–10. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0045 (199605) 28: 5 <307 :: AID-PROS6> 3.0.CO; 2-8 . PMID 8610057 .
- ^ а б Диннендаль, V; Fricke, U, eds. (2010). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 4 (23-е изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-98-46-3.
- ^ Хехберга RB, Pahuja SL, Ларнер JM, Зелинский JE (1990). «Эстрадиол-эфиры жирных кислот. Эндогенные долгоживущие эстрогены». Анна. NY Acad. Sci . 595 : 74–92. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1990.tb34284.x . PMID 2197972 .
- ^ Shellenberger, TE (1986). «Фармакология эстрогенов». Климактерический период в перспективе . С. 393–410. DOI : 10.1007 / 978-94-009-4145-8_36 . ISBN 978-94-010-8339-3.
Дальнейшее чтение [ править ]
- Вермёлен А (1975). «Стероидные препараты длительного действия». Acta Clin Belg . 30 (1): 48–55. DOI : 10.1080 / 17843286.1975.11716973 . PMID 1231448 .
- Ориово М.А., Ландгрен Б.М., Стенстрём Б., Дицфалуси Э. (1980). «Сравнение фармакокинетических свойств трех эфиров эстрадиола». Контрацепция . 21 (4): 415–24. DOI : 10.1016 / s0010-7824 (80) 80018-7 . PMID 7389356 .
- Дюстерберг Б., Нишино Ю. (1982). «Фармакокинетические и фармакологические особенности эстрадиола валерата». Maturitas . 4 (4): 315–24. DOI : 10.1016 / 0378-5122 (82) 90064-0 . PMID 7169965 .
- Пел GW (1994). «Фармакодинамические эффекты раз в месяц комбинированных инъекционных контрацептивов». Контрацепция . 49 (4): 361–85. DOI : 10.1016 / 0010-7824 (94) 90033-7 . PMID 8013220 .
