Этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол

Клинические данные
Произношение	/ ˌ ɛ & thetas ; ɪ п ɪ л ˌ ɛ ы т г ə д aɪ . əl /
Торговые наименования	Многочисленные
Другие имена	Этинилэстрадиол; Этинилэстрадиол; Этинилэстрадиол; EE; EE2; 17α-этинилэстрадиол; 17α-этинилестра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол; NSC-10973 [1]
AHFS / Drugs.com	Международные названия лекарств
MedlinePlus	a604032
Данные лицензии	EU  EMA :  по INN
Категория беременности	X ( США )
Пути администрирования	• Внутрь ( таблетка ) • Трансдермальный ( пластырь ) • Вагинальный ( кольцо )
Класс препарата	Эстроген
Код УВД	G03CA01 ( ВОЗ ) L02AA03 ( ВОЗ )
Легальное положение
Легальное положение	В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	38–48% [2] [3] [4]
Связывание с белками	97–98% (до альбумина ; [5] не связывается с SHBG ) [6]
Метаболизм	Печень (в основном CYP3A4 ) [9]
Метаболиты	• Сульфат этинилэстрадиола [7] [8] • Прочие [7] [8]
Ликвидация Период полураспада	7–36 часов [9] [2] [10] [11]
Экскреция	Кал : 62% [10] Моча : 38% [10]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-этинил-13-метил-7,8,9,11,12,14,15,16-октагидро-6 H -циклопента [ a ] фенантрен-3,17-диол
Количество CAS	57-63-6 Y
PubChem CID	5991
IUPHAR / BPS	7071
DrugBank	DB00977 Y
ChemSpider	5770 Y
UNII	423D2T571U
КЕГГ	D00554 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 4903 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL691 Y
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5020576
ECHA InfoCard	100.000.311
Химические и физические данные
Формула	С 20 Н 24 О 2
Молярная масса	296,410  г · моль -1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	От 182 до 184 ° C (от 360 до 363 ° F)
Улыбки Oc1cc4c (cc1) [C @ H] 3CC [C @] 2 ([C @@ H] (CC [C @] 2 (C # C) O) [C @@ H] 3CC4) C
ИнЧИ InChI = 1S / C20H24O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,5,7,12,16-18,21-22H, 4,6,8-11H2,2H3 / t16-, 17-, 18 +, 19 +, 20 + / m1 / с1 Y Ключ: BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Y
(проверять)

Этинилэстрадиол ( ЭЭ ) - препарат эстрогена, который широко используется в противозачаточных таблетках в сочетании с прогестинами . ^{[7] [8]} В прошлом ЭЭ широко использовалась для различных показаний, таких как лечение симптомов менопаузы , гинекологических расстройств и некоторых гормоночувствительных видов рака . Обычно его принимают внутрь, но также используют в качестве пластыря и вагинального кольца . ^{[7] [12]}

Общие побочные эффекты ЭЭ включают болезненность и увеличение груди , головную боль , задержку жидкости и тошноту . ^[7] У мужчин ЭЭ может дополнительно вызывать развитие груди , феминизацию в целом, гипогонадизм и сексуальную дисфункцию . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , повреждение печени и рак матки . ^[7]

ЭЭ является эстроген , или агонист из рецепторов эстрогена , то биологическая мишень эстрогенов , таких как эстрадиол . ^[7] Это синтетическое производное из эстрадиола , А естественный эстроген, и отличается от него по - разному. ^[7] По сравнению с эстрадиолом, ЭЭ имеет значительно улучшенную биодоступность при приеме внутрь, более устойчив к метаболизму и проявляет относительно повышенное воздействие на определенные части тела, такие как печень и матка . ^[7]Эти различия делают ЭЭ более подходящим для использования в противозачаточных таблетках, чем эстрадиол, хотя также приводят к повышенному риску образования тромбов и некоторым другим редким побочным эффектам. ^[7]

EE был разработан в 1930-х годах и был представлен для медицинского применения в 1943 году. ^{[13] [14]} Лекарство начали использовать в противозачаточных таблетках в 1960-х годах. ^[15] Сегодня ЭЭ содержится почти во всех комбинированных формах противозачаточных таблеток и является почти единственным эстрогеном, используемым для этой цели, что делает его одним из, если не самым широко используемым эстрогеном. ^{[16] [17]}

Медицинское использование [ править ]

EE имеет много применений. Он чаще всего используется в качестве контрацепции в комбинированных пероральных контрацептивах (КОК), также известных как противозачаточные средства , для предотвращения беременности после секса. EE в составе противозачаточных средств используется не только для предотвращения беременности, но также может применяться для лечения отсутствия менструации, симптомов во время менструации и угрей .

EE также используется в качестве гормональной терапии менопаузы . Основная причина использования ЗГТ у женщин в период менопаузы - облегчение общих вазомоторных симптомов, таких как приливы, ночная потливость и приливы. Исследования показали, что замена эстрогена помогает улучшить эти симптомы по сравнению с плацебо. ^[18] Другие общие симптомы менопаузы, такие как сухость влагалища (которая может вызывать боль во время полового акта), вагинальный зуд и подавленное настроение, могут быть полезны при ЗГТ. Помимо лечения симптомов менопаузы, ЭЭ использовалась как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин . ^[19] Однако он больше не используется и не рекомендуется для этой цели, сэстрадиол в значительной степени вытеснил его. ^[19]

ЭЭ также можно использовать для лечения гипогонадизма у женщин, профилактики остеопороза у женщин и в качестве паллиативной помощи при раке простаты у мужчин и раке груди у женщин. ^{[8] [20]}

ЭЭ или любой эстроген противопоказан женщинам с маткой из-за повышенного риска рака эндометрия ; давая прогестин с эстрогеном снижает риск. ^[21]

Доступные формы [ править ]

ЭЭ доступен в сочетании с прогестином в большом количестве КОК. ^[22] Он также доступен в комбинации с прогестинами в качестве трансдермального противозачаточного пластыря и вагинального противозачаточного кольца . ^[12] Кроме того, существует единственный препарат, содержащий очень низкие дозы EE (2,5 и 5 мкг) плюс прогестин в таблетках для перорального применения, которые продолжают использоваться для гормональной терапии в период менопаузы. ^[12] EE ранее был доступен под торговой маркой Estinyl в форме таблеток по 0,02, 0,05 и 0,5 мг (20, 50 и 500 мкг). ^[23]

Количество ЭЭ в КОК с годами снизилось. ^[8] Ранее КОК содержали высокие дозы ЭЭ, до 100 мкг / день. ^[24] Дозы более 50 мкг ЭЭ считаются высокими дозами, дозы 30 и 35 мкг ЭЭ считаются низкими, а дозы от 10 до 25 мкг ЭЭ считаются очень низкими дозами. ^[25] Сегодня КОК обычно содержат от 10 до 50 мкг ЭЭ. ^[25] Более высокие дозы ЭЭ были отменены из-за высокого риска ВТЭ и сердечно-сосудистых проблем. ^[24]

Противопоказания [ править ]

ЭЭ следует избегать у лиц с историей или известной предрасположенностью к артериальному или венозному тромбозу ( сгусткам крови ) из-за повышенного риска сердечно-сосудистых проблем, таких как венозная тромбоэмболия (ВТЭ), инфаркт миокарда и ишемический инсульт . ^[26] Сюда входят женщины с:

• История тромбоза глубоких вен (ТГВ) или эмболии легочной артерии (PE) , не получающих антикоагулянтов
• Острый ТГВ / ПЭ
• Длительная иммобилизация в связи с серьезным хирургическим вмешательством
• Продвинутый сахарный диабет с сосудистыми заболеваниями
• Мигрень с аурой
• Гипертония ≥160 / 100
• Сосудистые заболевания
• Текущее и анамнез ишемической болезни сердца
• Множественные факторы риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (например, пожилой возраст, курение, диабет, гипертония, низкий уровень ЛПВП, высокий уровень ЛПНП или высокий уровень триглицеридов)
• Возраст ≥35 и курение ≥15 сигарет в день
• История нарушения мозгового кровообращения
• Системная красная волчанка с положительными (или неизвестными) антифосфолипидными антителами
• Осложненный порок клапанов сердца

За исключением случаев, когда он используется для лечения, ЭЭ следует избегать у женщин с текущим раком груди из-за возможного ухудшения прогноза. ^[27]

Следует также избегать ЭЭ у кормящих женщин, у которых после родов осталось менее 21 дня из-за повышенного риска ВТЭ. ^[28] Использование ЭЭ у кормящих женщин, срок послеродового периода которых составляет не менее 21 дня, следует обсудить с врачом и включить в него информацию о преимуществах, недостатках и альтернативах использования ЭЭ. ^[28]

Из-за риска холестатической гепатотоксичности широко распространено мнение, что КОК, содержащие ЭЭ, следует избегать женщинам с холестазом в анамнезе во время беременности , опухолями печени , активным гепатитом и семейными нарушениями экскреции желчевыводящих путей. ^[29]

Побочные эффекты [ править ]

Выраженность побочных эффектов может варьироваться в зависимости от дозы и способа введения EE. ^[33] Общие побочные эффекты ЭЭ такие же, как и у других эстрогенов, и включают болезненность груди , головную боль , задержку жидкости ( вздутие живота ), тошноту , головокружение и увеличение веса . ^{[10] [29]} Эстрогеновый компонент оральных контрацептивов, который почти всегда является ЭЭ, может вызвать болезненность и полноту груди . ^[23] У мужчин ЭЭ имеет дополнительные побочные эффекты, включая гинекомастию (развитие груди),феминизация в целом, гипогонадизм , бесплодие и сексуальная дисфункция (например, снижение либидо и эректильная дисфункция ). У мужчин, которые получали терапию эстрогенами в высоких дозах с пероральным приемом ЭЭ 200 мкг / день в течение более трех месяцев, гинекомастия встречалась у 98%, а снижение либидо - у 42-73%. ^[34]

Долгосрочные эффекты [ править ]

Сгустки крови [ править ]

ВТЭ - это сгусток крови в вене , включающий тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). ^{[7] [36] [37]} Эстрогены , как известно, увеличивают риск ВТЭ из - за их влияния на синтез печени из факторов свертывания крови . ^{[7] [36] [37]} ЭЭ несет больший риск образования тромбов и ВТЭ, чем природный эстрадиол , что, как полагают, связано со структурными различиями между двумя соединениями и различной чувствительностью к инактивации печени . ^[7]

По данным метаанализа 2012 года , абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин для EE и противозачаточных таблеток, содержащих левоноргестрел , и от 10 до 15 на 10 000 женщин для противозачаточных таблеток, содержащих EE и третий или четвертое поколение прогестин , такой как дезогестрел или дроспиренон . ^[38] Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается от 1 до 5 на 10 000 женщин в год для неиспользования, от 5 до 20 на 10 000 женщин в год для беременности и от 40 до 65 на 10 000 женщин в год для беременных. послеродовой период. ^[38]Современные КОК связаны с примерно в 2–4 раза более высоким риском ВТЭ, чем их неиспользование. ^[38] путь введения ЭО - видимому, не влияет на VTE риск, так как EE / прогестин-содержащие противозачаточные вагинальные кольца и противозачаточные пластыри имеют одинаковые или даже более высокий риск ВТЭ , чем КОК. ^{[38] [39]} Беременность связана с повышением риска ВТЭ примерно в 4,3 раза. ^[38] Было подсчитано, что по крайней мере от 300 до 400 здоровых молодых женщин ежегодно умирают в Соединенных Штатах из-за ВТЭ, вызванного противозачаточными таблетками, содержащими ЭЭ. ^[40]

Современные КОК содержат от 10 до 35 мкг ЭЭ, но обычно 20, 30 или 35 мкг. ^{[38] [41]} Первоначальные рецептуры КОК, которые были представлены в 1960-х годах, содержали от 100 до 150 мкг ЭЭ. ^{[42] [32] [41]} Однако вскоре было обнаружено, что ЭЭ ассоциируется с повышенным риском ВТЭ и что этот риск зависит от дозы. ^[41] После этих событий доза ЭЭ была значительно снижена и теперь всегда составляет менее 50 мкг. ^{[43] [44] [45]} Эти более низкие дозы значительно снижают риск ВТЭ без потери противозачаточной эффективности. ^[41]Герстман и др. (1991) обнаружили, что КОК, содержащие более 50 мкг ЭЭ, в 1,7 раза, а КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ, в 1,5 раза превышают риск ВТЭ для КОК, содержащих менее 50 мкг. ^[30] Кокрановский обзор 2014 года показал, что КОК, содержащие 50 мкг ЭЭ с левоноргестрелом, имели в 2,1–2,3 раза больше риска, чем КОК, содержащие 30 мкг или 20 мкг ЭЭ с левоноргестрелом, соответственно. ^[38] КОК, содержащие 20 мкг ЭЭ, также связаны со значительно более низким риском сердечно-сосудистых событий, чем КОК, содержащие 30 или 40 мкг ЭЭ. ^[46] Однако прекращение приема КОК чаще встречается при дозах ЭЭ от 10 до 20 мкг из-за проблемных изменений характера кровотечений. ^[47]

Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при использовании EE-содержащих контрацептивов, чем женщины без тромбофилии. ^{[38] [39]} В зависимости от состояния, риск ВТЭ может быть увеличен в 5-50 раз по сравнению с неиспользованием у таких женщин. ^{[38] [39]}

Гормон-связывающего глобулина Секс уровни (SHBG) указывают на печеночную эстрогенной воздействия и может быть суррогатным маркером для коагуляции и риска ВТЭ с эстрогенной терапией, хотя эта тема уже обсуждалась. ^{[48] [49] [50]} Уровни ГСПГ при приеме противозачаточных таблеток, содержащих различные прогестины, повышаются в 1,5–2 раза при приеме левоноргестрела , в 2,5–4 раза при приеме дезогестрела и гестодена , в 3,5–4 раза при приеме дроспиренона и диеногеста. и в 4-5 раз с ацетатом ципротерона . ^[48] Противозачаточные вагинальные кольца иПротивозачаточные пластыри также повышают уровень SHBG в 2,5 и 3,5 раза соответственно. ^[48] Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (> 50 мкг), могут повышать уровень SHBG в 5-10 раз, что аналогично увеличению, которое происходит во время беременности. ^[51] И наоборот, повышение уровня SHBG намного ниже при приеме эстрадиола , особенно при парентеральном применении. ^{[52] [53] [54] [55] [56]} Было обнаружено, что парентеральная терапия высокими дозами полиэстрадиолфосфата повышает уровень ГСПГ примерно в 1,5 раза. ^[55]

Сердечно-сосудистые проблемы [ править ]

При пероральном применении в высоких дозах, например, как форма терапии высокими дозами эстрогенов у мужчин с раком простаты и у женщин с раком груди, синтетические и небиоидентичные эстрогены, такие как EE и диэтилстильбестрол , связаны с довольно высокой частотой тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. такие как ВТЭ, инфаркт миокарда и инсульт . ^{[20] [57] [58]} Диэтилстильбестрол был связан с 35% риском сердечно-сосудистой токсичности и смерти и 15% случаев ВТЭ у мужчин, получавших его от рака простаты. ^{[57] [58]} ЭЭ имеет в некоторой степени более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний.осложнений, чем диэтилстильбестрол при лечении рака простаты у мужчин. ^[8] Тем не менее, как ЭЭ, так и диэтилстильбэстрол оказывают крайне непропорциональное воздействие на синтез белка в печени , что, как считается, является причиной их сердечно-сосудистой токсичности. ^{[7] [58]}

В отличие от пероральных синтетических эстрогенов, таких как ЭЭ и диэтилстильбестрол, высокие дозы полиэстрадиолфосфата и трансдермального эстрадиола не повышают риск сердечно-сосудистой смертности или тромбоэмболии у мужчин с раком простаты. ^{[58] [59] [60]} Однако при применении высоких доз полиэстрадиолфосфата наблюдалось значительное повышение сердечно-сосудистой заболеваемости . ^{[58] [59] [60]} В любом случае, эти эстрогены считаются более безопасными, чем синтетические эстрогены для перорального применения, такие как ЭЭ и диэтилстильбестрол. ^{[58] [59] [60]} Кроме того,этинилэстрадиолсульфонат (EES), пероральное, но парентерально -подобное пролекарство длительного действия, используется при лечении рака простаты и, как утверждается, имеет значительно лучший профиль сердечно-сосудистой безопасности, чем EE. ^[8]

Из-за непропорционального воздействия на синтез белка в печени и связанных с ним сердечно-сосудистых рисков синтетические эстрогены, такие как ЭЭ и диэтилстильбестрол, больше не используются в гормональной терапии менопаузы. ^[8] Они также заменяются парентеральными формами эстрадиола, такими как фосфат полиэстрадиола и трансдермальный эстрадиол при лечении рака простаты. ^[58]

Повреждение печени [ править ]

ЭЭ редко (в низких дозах, которые сейчас используются в КОК) был связан с холестатической гепатотоксичностью, как 17α-алкилированные андрогены / анаболические стероиды и 17α-этинилированные прогестины 19-нортестостерона . ^{[61] [62]} глюкуронид метаболитов ЭО, через воздействие на ABCB11 (BSEP) и MRP2 (ABCC2) белков и последующие изменения в желчи потока и желчных солей экскреции , по- видимому, отвечает за холестазе. ^[63] Высокие концентрации эстрадиола через его метаболит.глюкуронид эстрадиола также участвует в холестазе, например, в холестазе беременных . ^[62] Однако частота и тяжесть холестатической гепатотоксичности, по-видимому, намного выше у ЭЭ, чем у эстрадиола, что связано с его 17α-этинил-замещением и, как следствие, снижением метаболизма. ^[29]

Рак матки [ править ]

Высокие дозы ЭЭ, которые использовались в ранних КОК, были связаны со значительно повышенным риском рака эндометрия при приеме некоторых препаратов, например препаратов, содержащих прогестаген диметистерон . ^{[64] Не} встречавшиеся противодействия эстрогены, такие как ЭЭ, оказывают канцерогенное действие на эндометрий, а прогестагены защищают от этих эффектов, но диметистерон является относительно слабым гестагеном и не может адекватно противодействовать канцерогенным эффектам ЭЭ на эндометрий, что, в свою очередь, приводит к увеличению риска рака эндометрия . ^[64] С тех пор прием КОК, содержащих диметистерон, был прекращен (вместо них использовались более сильнодействующие гестагены), а дозы ЭЭ в КОК в целом были резко снижены, что исключило риск.^[64] В свою очередь, большинство исследований современных КОК выявили снижение риска рака эндометрия. ^[65]

Экологические эффекты [ править ]

Сточные воды содержат различные эстрогены, включая ЭЭ, которые не полностью разрушаются при очистке сточных вод . ^[66] Поступление искусственных эстрогенов в пресноводные экосистемы влияет на популяции рыб и земноводных . Хроническое воздействие низких уровней ЭЭ в течение семи лет привело к исчезновению популяций толстоголовых гольянов в экспериментальном озере в Онтарио, Канада . ^[66] ЭЭ изменил оогенез у самок рыб и феминизированных самцов, так что они продуцировали белок, связанный с созреванием икры , вителлогенин., а также яйца на ранних стадиях. ^[66] У амфибий воздействие ЭЭ может снизить успешность вылупления и повлиять на развитие гонад . ^[67] Воздействие гормонов может изменить развитие гонад лягушек, даже если оно закодировано в их генах . ^[67] Исследование норковых лягушек показало, что у тех, кто экспериментально подвергался воздействию ЭЭ, больше головастиков- интерсексуалов, чем у тех, кто не подвергался ЭЭ, а у зеленых лягушек показатели успешности вылупления были гораздо ниже. ^[67]

Передозировка [ править ]

Эстрогены, подобные ЭЭ, относительно безопасны при острой передозировке . ^{[ необходима цитата ]}

Взаимодействия [ править ]

EE метаболизируется некоторыми изоформами цитохрома P450 , включая CYP3A4 и CYP2C9 . ^[68] Таким образом, индукторы ферментов, такие как CYP3A4, могут снижать циркулирующие концентрации ЕЕ. ^[29] Примеры индукторов включают противосудорожные средства, такие как фенитоин , примидон , этосуксимид , фенобарбитал и карбамазепин ; азольные противогрибковые средства, такие как флуконазол ; и рифамициновые антибиотики, такие как рифампицин ( рифампицин). ^[29] И наоборот, ингибиторы CYP3A4 и других ферментов цитохрома P450 могут повышать уровни ЕЕ в крови. ^[29] Примером является тролеандомицин , который является мощным и высокоселективным ингибитором CYP3A4. ^[29]

Было обнаружено, что парацетамол (ацетаминофен) конкурентно ингибирует сульфатирование EE, при этом предварительная обработка 1000 мг парацетамола значительно увеличивает уровни AUC EE (на 22%) и снижает уровни AUC сульфата этинилэстрадиола (сульфата EE) у женщин. ^[29] То же самое было обнаружено для аскорбиновой кислоты (витамин C) и EE, хотя значение взаимодействия было расценено как сомнительное. ^[29]

В отличие от эстрадиола маловероятно, что существует фармакокинетическое взаимодействие между курением (которое сильно индуцирует определенные ферменты цитохрома P450 и заметно увеличивает 2-гидроксилирование эстрадиола) и ЭЭ. ^[29] Это говорит о том, что эстрадиол и EE метаболизируются различными ферментами цитохрома P450. ^[29] Однако существует повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений при курении и ЭЭ, как и в случае курения и других эстрогенов. ^[29]

Е.Е. , как известно, ингибируют несколько цитохрома P450 ферменты, в том числе CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 , и, возможно , индуктором из CYP2A6 . ^[69] В результате он может повлиять на метаболизм и концентрацию многих других лекарств. ^[69] Примеры известных взаимодействий включают бупропион , кофеин , мефенитоин , мидазолам , никотин , нифедипин , омепразол ,пропранолол , прогуанил , селегилин , теофиллин и тизанидин . ^{[69] [29]} Одним из наиболее заметных взаимодействий является то, что ЭЭ сильно увеличивает уровень селегилина , субстрата CYP2B6 и CYP2C19. ^[69] ЭЭ может также вызывать глюкуронирование и, возможно, изменять сульфатирование . ^[69] Было обнаружено, что он увеличивает клиренс и снижает концентрацию различных препаратов, которые, как известно, являются глюкуронидирующими. ^[69] Примеры включают клофибрат , ламотриджин , лоразепам ,оксазепам и пропранолол . ^[69]

Прогестины, которые часто используются в сочетании с EE, также известны как ингибирующие ферменты цитохрома P450, и это также может способствовать лекарственному взаимодействию с EE-содержащими контрацептивами. ^[69] Примеры включают гестоден , дезогестрел и этоногестрел , которые являются ингибиторами CYP3A4 и CYP2C19. ^[69] Кроме того, известно, что эти прогестины постепенно ингибируют метаболизм и повышают концентрацию самого EE. ^[29]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

ЭЭ является эстрогеном, аналогичным природным эстрогенам, таким как эстрадиол, конъюгированные эстрогены (премарин) и синтетическим эстрогенам, таким как диэтилстильбестрол . Он связывается с и активирует оба изоформы этого рецептора эстрогена , ERα и ERβ . ^[8] В одном исследовании, Е.Е. было установлено, что 233% и 38% от сродства с эстрадиолом за ERα и ERβ, соответственно. ^[70] В другом исследовании было обнаружено, что он обладает 194% и 151% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. ^[71] ЭЭ также действует как мощныйагонист рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (сродство неизвестно), мембранного рецептора эстрогена , аналогично эстрадиолу. ^{[72] [73] [74] [75]} Эстрогены обладают антигонадотропным действием за счет активации ERα. ^[76] В качестве противозачаточного средства ЭЭ действует совместно с прогестином, подавляя выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в середине цикла за счет своего антигонадотропного действия, тем самым подавляя фолликулогенез и предотвращая овуляцию и, следовательно, возможность от беременности . ^{[77] [78]}

EE - это эстроген длительного действия с задержкой в ​​ядре около 24 часов. ^[31]

При пероральном приеме EE примерно в 100 раз мощнее природных эстрогенов, таких как микронизированный эстрадиол и конъюгированные эстрогены, что в значительной степени связано с значительно большей устойчивостью к метаболизму первого прохождения . ^{[79] [80] [81]} В частности, он в 80–200 раз сильнее эстропипата (пиперазинэстрона сульфата), который по эффективности схож с микронизированным эстрадиолом с точки зрения системной эстрогенной активности. ^{[82] [83]} Напротив, эффективность ЭЭ и природных эстрогенов схожа при их внутривенном введении из-за обхода метаболизма первого прохождения. ^[41] Относительно своегопролекарство местранол , EE примерно в 1,7 раза сильнее по массе при пероральном приеме. ^[80]

Антиандрогенный и антигонадотропный эффекты [ править ]

EE является мощным функциональным антиандрогеном как для женщин, так и для мужчин. ^[104] Это опосредует свои эффекты антиандрогенным на 1) стимулирует производство в половой гормон-связывающего глобулина (SHBG) в печени , что уменьшает , таким образом , свободные и биологически активные концентрации тестостерона в крови; и 2) подавление лютеинизирующего гормона (ЛГ) секреция из гипофиза , который уменьшает выработку тестостерона по гонадам . ^{[104] [105] [22] [106]} Противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, полезны при лечении андрогензависимых состояний.как угри и гирсутизм , в силу их антиандрогенного действия. ^{[104] [107]}

Было обнаружено, что противозачаточные таблетки, содержащие ЭЭ, увеличивают уровень циркулирующего ГСПГ в 2–4 раза у женщин и снижают концентрацию свободного тестостерона на 40–80%. ^[22] Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы ЭЭ, могут повысить уровень ГСПГ у женщин в 5-10 раз. ^[51] Это похоже на 5-10-кратное увеличение уровня SHBG, которое происходит во время беременности . ^[51] Из-за заметного увеличения уровня SHBG уровень свободного тестостерона становится очень низким во время лечения противозачаточными таблетками, содержащими EE. ^[10]У мужчин исследование показало, что лечение относительно низкой дозировкой 20 мкг / день ЭЭ в течение пяти недель увеличивало уровни циркулирующего SHBG на 150% и, из-за сопутствующего снижения уровней свободного тестостерона, увеличивало общие уровни циркулирующего тестостерона на 50%. (через усиление выработки гонадного тестостерона из-за уменьшения отрицательной обратной связи андрогенов по оси гипоталамус-гипофиз-гонады ). ^[105] Стимуляция выработки ГСПГ печенью ЭЭ намного сильнее, чем другими эстрогенами, такими как эстрадиол, из-за высокой устойчивости ЭЭ к инактивации в печени и, следовательно, его непропорционального воздействия на эту часть тела. ^{[7] [10] [108]}

Эстрогены являются антигонадотропинами и способны подавлять секрецию ЛГ и ФСГ гипофизом и за счет увеличения выработки гонадного тестостерона. ^{[109] [110]} Терапия высокими дозами эстрогенов , в том числе с ЭЭ, может снизить уровень тестостерона у мужчин примерно на 95% или до диапазона кастрат / женский. ^{[111] [109] [110]} Дозировка ЭЭ, необходимая для использования в качестве компонента гормональной терапии для предоперационных трансгендерных женщин, составляет от 50 до 100 мкг / день. ^[112] Эта высокая доза связана с высокой частотой ВТЭ, особенно у лиц старше 40 лет, и было сказано, что ее не следует использовать. ^[112]Дозировка ЭЭ, используемая при лечении рака простаты у мужчин, составляет от 150 до 1000 мкг / день (0,15–1,0 мг / день). ^{[8] [113]} Было обнаружено, что доза ЭЭ 50 мкг два раза в день (всего 100 мкг / день) снижает уровень тестостерона у мужчин в той же степени, что и 3 мг / день перорального диэтилстильбестрола , что является минимальной дозой диэтилстильбестрола. требуется для постоянного снижения уровня тестостерона до кастрированного диапазона. ^[114] У женщин доза EE, подавляющая овуляцию, сама по себе, а не в комбинации с прогестином, составляет 100 мкг / день. ^{[115] [116]} Однако было обнаружено, что он эффективен на 75-90% при подавлении овуляции при дозировке 20 мкг / день и на 97 или 98% эффективен при дозировке 50 мкг / день.^{[117] [118] [119] [101]} В другом исследовании овуляция произошла у 25,2% при дозе ЭЭ 50 мкг / день. ^[120]

Более низкие дозы EE также обладают значительным антигонадотропным действием. ^[112] «Очень низкая» доза 15 мкг / день ЭЭ была описана как «пограничное» количество, необходимое для подавления уровней ЛГ и тестостерона у мужчин, и исследование показало, что уровни ЛГ и тестостерона «надежно» подавлялись у мужчин. мужчинам дозировкой 30 мкг / сут EE. ^[8] Однако другие клинические исследования показали, что 20 мкг / день ЭЭ повышают уровень тестостерона на 50% у мужчин (как описано выше) ^[105] и что дозировки 32 мкг / день и 42 мкг / день EE подавляют уровни ФСГ у мужчин. мужчин, но не оказали значительного влияния на уровень ЛГ. ^[8]Более сильное подавление уровня тестостерона наблюдалось у мужчин после ежедневного лечения комбинированным пероральным контрацептивом, содержащим 50 мкг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестрела, в течение 9 дней. ^[8] Однако исследование показало, что прогестин был более важным компонентом, ответственным за подавление уровня тестостерона. ^[8] Соответственно, прогестиновый компонент КОК в первую очередь отвечает за подавление овуляции у женщин. ^[8] Было обнаружено, что комбинация 20 мкг / день ЭЭ и 10 мг / день метилтестостерона подавляет секрецию ФСГ у мужчин в степени, достаточной для остановки сперматогенеза . ^[8]Исследования на женщинах показали, что 50 мкг / день ЭЭ подавляют уровни ЛГ и ФСГ примерно на 70% у женщин в постменопаузе. ^[83]

В дополнение к своим антигонадотропным эффектам, EE может значительно подавлять выработку андрогенов надпочечниками в высоких концентрациях. ^{[8] [121] [122]} Одно исследование показало, что лечение высокой дозой 100 мкг / день ЭЭ подавляло уровни циркулирующих надпочечников андрогенов на 27-48% у трансгендерных женщин. ^{[8] [121] [122]} Это может дополнительно способствовать подавлению уровня андрогенов эстрогенами. ^{[8] [121] [122]}

Влияние на синтез белка в печени [ править ]

ЭЭ оказывает заметное влияние на синтез белка в печени даже при низких дозах и независимо от пути введения . ^{[8] [7]} Эти эффекты опосредованы его эстрогенной активностью. ^{[8] [7]} Лекарство дозозависимо увеличивает циркулирующие уровни SHBG, кортикостероид-связывающего глобулина (CBG) и тироксин-связывающего глобулина (TBG), а также влияет на широкий спектр других белков печени. ^{[8] [7]} ЭЭ влияет на уровень триглицеридов при такой низкой дозе, как 1 мкг / день, и на уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП при такой низкой дозе, как 2,5 мкг / день. ^[123]ЭЭ влияет на несколько белков печени при дозировке всего 5 мкг / день. ^[8] При дозах выше 20 мкг / день дополнительные эффекты ЭЭ на синтез белка в печени становятся все меньше. ^[8]

Было обнаружено, что ЭЭ в дозе 5 мкг / день увеличивает уровни SHBG на 100% у женщин в постменопаузе, тогда как дозировка 20 мкг / день увеличивает их на 200%. ^[8] Андрогены снижают продукцию ГСПГ в печени и, как было обнаружено, противодействуют влиянию ЭЭ на уровни ГСПГ. ^[8] Это особенно актуально, если учесть, что многие прогестины, используемые в КОК, обладают различной степенью слабой андрогенной активности. ^[8] Комбинация 20 мкг / день EE и 0,25 мг / день левоноргестрела , прогестина с относительно высокой андрогенностью, снижает уровень SHBG на 50%; 30 мкг / день EE и 0,25 мг / день левоноргестрела не влияют на уровни SHBG; 30 мкг / день ЭЭ и 0,15 мг / день левоноргестрела повышают уровень ГСПГ на 30%; и трехфазныйКОК, содержащие ЭЭ и левоноргестрел, повышают уровень ГСПГ на 100–150%. ^[8] Комбинация 30 мкг / день EE и 150 мкг / день дезогестрела , прогестина с относительно слабой андрогенной активностью, чем левоноргестрел, увеличивает уровни SHBG на 200%, в то время как комбинация 35 мкг / день EE и 2 мг / день ацетата ципротерона. , прогестин с сильной антиандрогенной активностью, увеличивает уровень SHBG на 400%. ^[8] Таким образом, тип и дозировка прогестина, содержащегося в КОК, значительно снижает влияние ЭЭ на уровни ГСПГ. ^[8]

Было обнаружено, что доза 10 мкг / день EE увеличивает уровни CBG на 50%, в то время как дозировка 20 мкг / день EE увеличивает их на 100%. ^[8] Прогестины, являющиеся производными прогестерона, не влияют на уровень CBG, в то время как андрогенные прогестины, такие как производные 19-нортестостерона , имеют лишь слабое влияние на уровни CBG. ^[8] КОК могут повышать уровень CBG на 100–150%. ^[8] Было обнаружено, что доза 5 мкг / день ЭЭ увеличивает уровни ТБГ на 40%, в то время как доза 20 мкг / день ЭЭ увеличивает их на 60%. ^[8] Прогестины, являющиеся производными прогестерона, не влияют на уровень ТБГ, в то время как прогестины с андрогенной активностью могут снижать уровень ТБГ. ^[8] Комбинация 30 мкг / день ЭЭ и 1 мг / день.Норэтистерон , умеренно андрогенный прогестин, увеличивает уровни ТБГ на 50-70%, в то время как комбинация 30 мкг / день ЭЭ и 150 мкг / день дезогестрела увеличивает их на 100%. ^[8]

Отличия от эстрадиола [ править ]

ЭЭ демонстрирует сильное и непропорциональное влияние на синтез белка в печени по сравнению с эстрадиолом. ^[7] печень , а также матка выразить 17 & beta; гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD), и этот фермент служит для инактивации эстрадиола и эффективно подавлять свою эффективность в этих тканях путем обратимого превращения его в гораздо менее мощный эстрогене эстрон (который имеет примерно 4% эстрогенной активности эстрадиола). ^[7] В отличие от эстрадиола, 17α-этинильная группа EE предотвращает окисление.положения C17β EE с помощью 17β-HSD, и по этой причине EE не инактивируется в этих тканях и имеет гораздо более сильную относительную эстрогенную активность в них. ^{[7] [124] [11]} Это механизм непропорционально сильного воздействия ЭЭ на продукцию печеночного белка, ^{[7] [124],} что приводит к значительному увеличению влияния эстрадиола на ВТЭ и сердечно-сосудистые риски. ^[125]

С другой стороны, из-за потери инактивации EE 17β-HSD в эндометрии (матке), EE относительно более активен, чем эстрадиол в эндометрии, и по этой причине связан со значительно меньшей частотой вагинальных кровотечений. и пятнистость в сравнении. ^[7] Это особенно верно в случае комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами (например, при приеме КОК или менопаузальной ЗГТ), поскольку прогестагены индуцируют экспрессию 17β-HSD в эндометрии. ^[7] Уменьшение вагинального кровотечения и кровянистых выделений при ЭЭ является одной из основных причин того, что он используется в КОК вместо эстрадиола, ^[3]несмотря на потенциально худший профиль безопасности (связанный с его побочными эффектами на синтез печеночного белка и частоту ВТЭ). ^[126]

Было обнаружено, что ЭЭ оказывает непропорциональное влияние на синтез белка в печени и риск ВТЭ независимо от того, является ли путь введения пероральным, трансдермальным или вагинальным, что указывает на то, что использование парентеральных путей по сравнению с пероральным путем не приводит к тому, что ЭЭ оказывает пропорциональное воздействие на печень. относительно внепеченочного действия. ^{[124] [8]} Однако эффективность ЭЭ на синтез белка в печени в любом случае снижается при парентеральном введении. ^[8] Было обнаружено, что доза 10 мкг / день вагинального ЭЭ эквивалентна 50 мкг перорального ЭЭ с точки зрения воздействия на синтез белка в печени, такого как стимуляция выработки печеночного ГСПГ. ^[8]Таким образом, было обнаружено, что парентеральный EE, который обходит первый проход через печень, который происходит при пероральном EE, оказывает в 5 раз меньшее влияние на синтез белка в печени по массе, чем пероральный EE. ^[8] В отличие от ЭЭ, а также перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол практически не влияет на синтез белка в печени при типичных дозах для менопаузы. ^[7]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение [ править ]

Пероральная биодоступность ЭЭ составляет 45% в среднем, с широким диапазоном от 20% до 74% (хотя наиболее часто от 38 до 48%) , что обусловлено высокой межиндивидуальной изменчивости . ^{[10] [4]} Несмотря на то, что пероральная биодоступность EE относительно низкая, она значительно выше, чем у микронизированного эстрадиола (5%). ^{[2] [10]} После однократного приема 20 мкг ЭЭ в сочетании с 2 мг норэтистерона ацетата у женщин в постменопаузе концентрации ЭЭ достигают максимума 50 пг / мл в среднем за 1,5 часа. ^[7] После первой дозы средний уровень ЭЭ в целом увеличивается примерно на 50% до стабильной концентрации.достигнуты; ^{[7] [127]} стабильное состояние достигается через неделю ежедневного приема. ^[8] Для сравнения, средние пиковые уровни эстрадиола, достигаемые с 2 мг микронизированного эстрадиола или эстрадиола валерата, составляют 40 пг / мл после первой дозы и 80 пг / мл после трех недель приема. ^[7] Эти максимальные концентрации эстрадиола находятся в том же диапазоне, что и концентрации EE, которые продуцируются пероральной дозой EE, которая в 100 раз ниже по весу, что соответствует примерно 100-кратному увеличению пероральной активности EE. относительно эстрадиола. ^{[79] [7]}В соответствии с высокой индивидуальной вариабельностью пероральной биодоступности ЭЭ, существует большая степень индивидуальной вариабельности уровней ЭЭ. ^{[7] [128]} Было обнаружено, что дозировка ЭЭ в размере 50 мкг / день позволяет достичь широкого диапазона уровней циркулирующего ЭЭ от примерно 100 до 2000 пг / мл. ^{[129] [128]} Было обнаружено, что прием ЭЭ в сочетании с пищей с высоким содержанием жиров значительно снижает его пиковые концентрации. ^{[127] [7]}

Уровни ЭЭ после однократной дозы 50 мкг путем внутривенной инъекции в несколько раз превышают уровни ЭЭ после однократной дозы 50 мг, введенной перорально. ^[129] Помимо разницы в уровнях, ход исключения для двух маршрутов похож. ^[129]

В фармакокинетике ЭЭ могут быть гендерные различия , так что пероральная активность ЭЭ может быть выше у женщин, чем у мужчин. ^[8] Исследование показало, что комбинация 60 мкг / день EE и 0,25 мг / день левоноргестрела у женщин и мужчин приводила к пиковым уровням EE в 495 и 251 пг / мл, уровни площади под кривой. EE 6,216 пг / мл / час и 2,850 пг / мл / час, а период полувыведения составляет 16,5 часов и 10,2 часа соответственно. ^[8] Было высказано предположение, что это явление могло представлять «механизм защиты» мужчин от воздействия эстрогена окружающей среды . ^[8]

Распространение [ править ]

Связывание белков плазмы ЭЭ составляет от 97 до 98%, и это связано почти исключительно с альбумином . ^{[5] [7] [10] [130]} В отличие от эстрадиола, который связывается с высоким сродством с SHBG, EE имеет очень низкое сродство к этому белку, около 2% от аффинности эстрадиола, и, следовательно, не связывается с ним в значительной степени. ^[131]

Метаболизм [ править ]

Из-за высокого метаболизма первого прохождения в кишечнике и печени только 1% пероральной дозы ЭЭ появляется в кровотоке как сам ЭЭ. ^[7] Во время первого прохода метаболизма, Е.Е. широко конъюгирован с помощью глюкуронизации и сульфатирования в гормонально инертного этинилэстрадиола глюкуронидов и этинилэстрадиола сульфата (EE сульфата) и уровни сульфата EE в обращении находятся между 6- и 22 раз выше , чем у EE. ^{[7] [4]} Для сравнения, при пероральном приеме 2 мг микронизированного эстрадиола уровни эстрона и эстрона сульфатав 4-6 раз и в 200 раз выше, чем у эстрадиола, соответственно. ^[7] В отличие от эстрадиола, ЭЭ из-за стерических затруднений со стороны его этинильной группы C17α не метаболизируется и не инактивируется 17β-HSD, ^[11] и это основной фактор, ответственный за резко возросшую эффективность перорального ЭЭ по сравнению с пероральный эстрадиол. ^[7]

Помимо сульфатной конъюгации, EE в основном метаболизируется путем гидроксилирования в катехол-эстрогены . ^[7] Это происходит в основном за счет 2-гидроксилирования до 2-гидрокси-EE, которое катализируется в основном CYP3A4 . ^{[10] Также} сообщалось о гидроксилировании EE в положениях C4, C6α и C16β в 4-, 6α- и 16β-гидрокси-EE, но, по-видимому, вносит вклад в его метаболизм лишь в небольшой степени. ^[10] 2- и 4-метокси-EE также образуются посредством трансформации катехол-O-метилтрансферазой 2- и 4-гидрокси-EE. ^[7] В отличие от эстрадиола, 16α-гидроксилирование не происходит с EE из-за стерических затруднений.своей этинильной группой при C17α. ^{[10] [7]} Этинилирование ЭЭ в значительной степени необратимо, поэтому ЭЭ не метаболизируется в эстрадиол, в отличие от эфиров эстрадиола . ^[7] Обзор показал, что диапазон полувыведения ЭЭ, о котором сообщалось в литературе, составлял от 13,1 до 27,0 часов. ^{[2] В} другом обзоре сообщается, что период полувыведения ЭЭ составляет от 10 до 20 часов. ^[10] Однако, согласно другим источникам, период полувыведения ЭЭ составляет от 7 часов ^[11] до 36 часов. ^[9]

В отличие от эстрадиола, в котором наблюдается быстрое повышение его уровней и который остается повышенным в виде платообразной кривой в течение многих часов, уровни ЭЭ быстро падают после достижения пика. ^[7] Считается, что это связано с тем, что эстрон и сульфат эстрона могут обратимо превращаться обратно в эстрадиол и служить гормонально инертным резервуаром для эстрадиола, тогда как резервуар сульфата EE для EE намного меньше по сравнению с этим. ^{[7] [4]} В любом случае, из-за образования сульфата ЭЭ, энтерогепатическая рециркуляция участвует в фармакокинетике ЭЭ так же, как и эстрадиол, хотя и в меньшей степени. ^{[7] [132]}Вклад энтерогепатической рециркуляции в общий уровень циркулирующего ЭЭ составляет от 12 до 20% или меньше и не наблюдается постоянно. ^{[8] [132]} Вторичный пик уровней ЭЭ через 10–14 часов после приема часто наблюдается при пероральном приеме ЭЭ. ^[132]

Е. Е., после окислительного образования очень реактивного метаболита , необратимо ингибирует цитохром Р450 ферменты участвуют в его метаболизма, и это также может играть определенную роль в увеличении активности EE относительно эстрадиола. ^[7] Действительно, считается, что ЭЭ оказывает заметное влияние на метаболизм в печени, и это одна из причин, среди прочего, что природные эстрогены, такие как эстрадиол, могут быть предпочтительнее. ^[130] После 1 года терапии наблюдалось 2-кратное накопление уровней ЭЭ при применении КОК, содержащих ЭЭ. ^[132]

Устранение [ править ]

62% ЭЭ выводится с калом и 38% с мочой . ^[10]

Химия [ править ]

Е. Е., известный также как 17 & alpha; этинилэстрадиола или как 17α-ethynylestra-1,3,5 (10) -триен-3,17 & beta-диола, является синтетическим эстрана стероида и производного от эстрадиола с замещением этинил в положении C17α. ^{[1] [133]} 17α-этинилирование эстрадиола для создания EE аналогично 17α-замене тестостерона с образованием производных тестостерона, таких как 17α- этинилпрогестины, такие как этистерон (17α-этинилтестостерон) и норэтистерон (17α-этинил-19- нортестостерон), а также 17α-алкилированные андрогены / анаболические стероиды, такие какметилтестостерон (17α-метилтестостерон).

Аналоги [ править ]

Существует ряд производных от EE. ^{[1] [133]} К ним относятся местранол (3-метиловый эфир EE), хинестрол (3-циклопентиловый эфир EE), сульфонат этинилэстрадиола (3-изопропилсульфонат EE) и моксестрол (11β-метокси-EE). ^{[1] [133] [8]} Первые три являются пролекарствами EE, а последний - нет. ^[8] Существует несколько аналогов EE с другими заменами в положении C17α. ^{[1] [133]} Примеры включают производные эстрадиола метилэстрадиол(17α-метилэстрадиол) и ethylestradiol (17α-ethylestradiol) и эстриол производные ethinylestriol (17α-ethynylestriol) и nilestriol (17α-ethynylestriol 3-циклопентил эфир). ^{[1] [133]} Андростановые аналоги EE со значительной, хотя и слабой эстрогенной активностью включают этинилландростендиол (17α-этинил-5-андростендиол), 17α-этинил-3β-андростандиол , 17α-этинил-3α-андростандиол и метандриол (17α-метил -5-андростендиол).

История [ править ]

ЭЭ был первым синтетическим эстрогеном, активным перорально, и был описан в 1938 году Хансом Херлоффом Инхоффеном и Вальтером Хольвегом из Schering AG в Берлине . ^{[134] [135] [136] [137] [138]} Он был одобрен FDA в США 25 июня 1943 года и продавался компанией Schering под торговой маркой Estinyl . ^[14] FDA отозвало одобрение препарата Эстинил с 4 июня 2004 г. по запросу компании Schering , которая прекратила его продажу. ^[139]

ЭЭ никогда не применялся для внутримышечных инъекций . ^[140]

ЭЭ впервые был использован в КОК в качестве альтернативы местранолу в 1964 году, а вскоре после этого заменил местранол в КОК. ^[15]

Ранние КОК содержали от 40 до 100 мкг / день ЭЭ и от 50 до 150 мкг / день местранола. ^{[141] [142]}

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Этинилэстрадиол - это английское родовое название препарата и его МНН , USAN , BAN и JAN . ^{[143] [1] [144] [133]} Кроме того , было написано , как этинилэстрадиола , этинилэстрадиола и этинилэстрадиола (все они имеют один и тот же произношение), а последний был прежде его ЗАПРЕТ , но в конце концов изменилось. ^{[143] [1] [133]} Кроме того, в название EE часто включается пробел, который записывается как этинилэстрадиол.(а также его варианты), и это его название USP . ^{[143] [133]} Общее название EE на французском языке и его DCF - это этинилэстрадиол , на испанском - этинилэстрадиол , на итальянском языке и его DCIT - это этинилэстрадиоло , а на латыни - этинилэстрадиол . ^{[143] [133]}

Название препарата в медицинской литературе часто сокращается как EE или EE2 .

Торговые марки [ править ]

EE продавался как самостоятельное пероральное лекарство под торговыми марками Эстид , Эстинил , Феминон , Линорал , Менолин , Новестрол , Палонил , Спанестрин и Илестрол среди других, хотя большинство или все эти препараты в настоящее время сняты с производства. ^{[145] [146] [133]} Он продается под очень большим количеством торговых марок по всему миру в сочетании с прогестинами для использования в качестве орального контрацептива. ^[143] Кроме того, EE продается в США в сочетании с норэлгестромином.под торговыми марками Ortho Evra и Xulane в качестве противозачаточного пластыря , в комбинации с этоногестрелом под торговой маркой NuvaRing как противозачаточное вагинальное кольцо и в комбинации с норэтистерона ацетатом под торговой маркой FemHRT в пероральной заместительной гормональной терапии для лечения симптомов менопаузы . ^[12]

Доступность [ править ]

EE широко продается по всему миру. ^{[143] [133]} Он продается исключительно или почти исключительно в сочетании с прогестинами. ^[143]

Ссылки [ править ]

Дальнейшее чтение [ править ]

• Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Springer Science & Business Media. стр. 4, 10, 15, 165, 247–248, 276–291, 363–408, 424, 514, 540, 543, 581. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Kuhl H (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Климактерический . 8 Дополнение 1: 3–63. DOI : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
• Станчик Ф.З., Арчер Д.Ф., Бхавнани Б.Р. (2013). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных пероральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция . 87 (6): 706–27. DOI : 10.1016 / j.contraception.2012.12.011 . PMID  23375353 .
• Маттисон Д.Р., Карякина Н., Гудман М., LaKind JS (сентябрь 2014 г.). «Фармако- и токсикокинетика отдельных экзогенных и эндогенных эстрогенов: обзор данных и выявление пробелов в знаниях». Крит. Rev. Toxicol . 44 (8): 696–724. DOI : 10.3109 / 10408444.2014.930813 . PMID  25099693 . S2CID  11212469 .