Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этоксадрол
Etoxadrol.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: юридические
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаC 16 H 23 N O 2
Молярная масса261,365  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Этоксадрол (CL-1848C) - диссоциативный анестетик, который, как было обнаружено, является антагонистом NMDA и оказывает на животных эффекты, аналогичные PCP . [1] [2] Этоксадрол, наряду с другим родственным ему лекарством, дексоксадролом , были разработаны в качестве анальгетиков для использования у людей, но разработка была прекращена в конце 1970-х годов после того, как пациенты сообщили о побочных эффектах, таких как кошмары и галлюцинации . [3] [4] [5]

Химическая структура [ править ]

Фенциклидин (PCP), кетамин, этоксадрол и дексоксадрол содержат фенильные и аминогруппы, которые связываются с сайтом PCP на рецепторе NMDA. Вместо этого теноциклидин содержит тиофеновое кольцо, которое является биоизостерическим с фенильным кольцом.

Фенициклидин (PCP) , теноциклидин (TCP) , этоксадрол и его предшественник, дексоксадрол, имеют родственные химические структуры. [6] Все эти препараты одинаково действуют на нервную систему , действуя как диссоциативные галлюциногены (что означает, что они мешают нормальным сенсорным сигналам, заменяя их галлюцинациями любой сенсорной модальности) с анестезирующими и обезболивающими свойствами.

Фармакодинамика [ править ]

Этоксадрол - неконкурентный антагонист рецепторов NMDA . [7] Это связывается с высоким сродством к PCP сайт связывания на рецепторе NMDA ( K я = 107 нм, определяемый смещением меченного TCP ). [1] [3] Обычно инактивированный рецептор NMDA обладает блоком магния (Mg 2+ ) в канале , блокируя прохождение катионов . [8]

Действие рецептора NMDA в отсутствие (слева) или в присутствии (справа) этоксадрола.

Когда нейротрансмиттер глутамат связывается с рецептором NMDA , и постсинаптическая мембрана клеток являются деполяризована (от постсинаптической клетки активируются), то магния блок в рецепторе NMDA канала смещаются. Кальций (Ca 2+ ) и натрий (Na + ) могут поступать в клетку через открытый канал, а калий (K + ) может выходить из клетки. Etoxadrol противодействует на рецептор NMDA путем связывания с РСРузел, расположенный прямо над блоком магния в ионном канале . В случае смещения блока магния этоксадрол блокирует канал рецептора NMDA , предотвращая попадание катионов в канал или выход из него. Этот механизм действия также применим к PCP , TCP , кетамину и дексоксадролу .

Связывание этоксадрола не влияет на аффинность связывания других сайтов на рецепторе NMDA , как было обнаружено в исследованиях связывания, показывающих замещение радиоактивно меченного TCP этоксадролом (связывание TCP в отсутствие этоксадрола: K i = 19,2 x 10 -9 M, B max. = 1,36 пмоль / мг белка ; связывание TCP в присутствии этоксадрола: K i = 21,7 x 10 -9 M, B max = 0,66 пмоль / мг белка). [9]

Несмотря на анестезирующие и обезболивающие эффекты, этоксадрол не взаимодействует с бензодиазепиновыми , мускариновыми ацетилхолиновыми или мю-опиоидными рецепторами . [9] Тем не менее, этоксадрол может действовать по пути дофаминового вознаграждения , что объясняет его усиливающие свойства . [6]

Фармакокинетика [ править ]

Этоксадрол вступает в силу через 90 секунд после внутривенного (IV) введения , а его анестезирующий эффект обычно длится от получаса до часа. [5] [10] Поскольку этоксадрол вводится внутривенно, его биодоступная доза всегда совпадает с введенной дозой. Обезболивающие эффекты этоксадрола могут длиться до 2 часов и более после того, как пациенты пришли в сознание . [11]

Этоксадрол является липофильным и может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер . Благодаря своей липофильной структуре этоксадрол может абсорбироваться жировыми тканями и органами (например, печенью ). Этоксадрол также действует на дыхательную и сердечно-сосудистую системы . [10]

Лечение [ править ]

Этоксадрол был предназначен в качестве анестетика для пациентов, которым требуется особенно длительный период анестезии во время операции . В качестве анестетика этоксадрол более эффективен, чем кетамин , но менее эффективен, чем PCP . [11]

Этоксадрол также является сильнодействующим анальгетиком . Пациенты, получавшие этоксадрол, часто сообщали, что они чувствовали боль при пробуждении от анестезии , но это их не беспокоило. [5] Послеоперационные анальгетики редко требуются после того, как пациентам, перенесшим операцию , вводят этоксадрол.

Этоксадрол (наряду с кетамином , дексоксадролом и другими препаратами, подобными PCP ) является противосудорожным средством , предотвращающим тонические припадки у мышей, которым вводят пентилентетразол (PTZ) , который обычно вызывает припадки . [12]

Побочные эффекты [ править ]

Подобно кетамину , этоксадрол увеличивает частоту сердечных сокращений и дыхания . [10] Этоксадрол также может вызывать рвоту . [5] В достаточно высоких дозах этоксадрол также оказывает воздействие на мышечную систему, такое как судороги или потеря рефлекса выпрямления . [13] При приеме в избытке этоксадрол может быть смертельным для дыхательной системы . Обезьяны, которым давали чрезвычайно высокие (> 20 мг / кг) дозы этоксадрола, умерли от очевидной дыхательной недостаточности..

Этоксадрол вызывает самые разные сны , от приятных до пугающих или неприятных. [11] Примерно половина пациентов, получавших этоксадрол, сообщают о приятных сновидениях, 25% сообщают о неприятных сновидениях, а оставшиеся 25% вообще не видят сновидений. Такие сны часто описывались как «плавающие», «пухлые» или «не из этого мира». Сны и галлюцинации могут сохраняться от 18 до 24 часов. В редких случаях этоксадрол может вызывать периоды психотической активности в течение этого периода восстановления. . [5]

В головном мозге , etoxadrol замедляет синтез от серотонина до 50-60% от ставок контроля и ускоряет скорость допамина синтеза до 200% от нормальной скорости через 4-6 часов после внутривенного введения . [5]

Было обнаружено, что, как и ряд других наркотиков (например, кокаин ), этоксадрол проявляет усиливающие свойства . Обезьяны будут самостоятельно вводить этоксадрол, дексоксадрол или PCP в парадигме нажима на рычаг. [6]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Thurkauf A, Zenk PC, Balster RL, May EL, George C, Carroll FI, et al. (Декабрь 1988 г.). «Синтез, абсолютная конфигурация и молекулярное моделирование исследования этоксадрола, мощного фенциклидин-подобного агониста». Журнал медицинской химии . 31 (12): 2257–63. DOI : 10.1021 / jm00120a004 . PMID  2903930 .
  2. ^ Thurkauf A, Мэтсон М.В., Ричардсон S, Mirsadeghi S, Ornstein PL, Харрисон Е. А., и др. (Апрель 1992 г.). «Аналоги диоксоланов, дексоксадрола и этоксадрола как потенциальных фенциклидиноподобных агентов. Синтез и взаимосвязь структура-активность». Журнал медицинской химии . 35 (8): 1323–9. DOI : 10.1021 / jm00086a001 . PMID 1349351 . 
  3. ^ a b Sax M, Wünsch B (2006). «Взаимосвязь между структурой дексоксадрола и аналогов этоксадрола и их сродством к рецепторам NMDA». Актуальные темы медицинской химии . 6 (7): 723–32. DOI : 10.2174 / 156802606776894483 . PMID 16719812 . 
  4. ^ Aepkers M, Wünsch B (декабрь 2005). «Исследования взаимосвязи структура-сродство неконкурентных антагонистов рецептора NMDA, полученных из дексоксадрола и этоксадрола». Биоорганическая и медицинская химия . 13 (24): 6836–49. DOI : 10.1016 / j.bmc.2005.07.030 . PMID 16169732 . 
  5. ^ Б с д е е Фредериксон Е.Л., Лонгнекер DE, Allen ГВт (май-июнь 1976 г.). «Клинические исследования нового внутривенного анестетика - этоксадрола гидрохлорида (CL-1848; U-37862A)». Анестезия и анальгезия . 55 (3): 335–9. DOI : 10.1213 / 00000539-197605000-00010 . PMID 5921 . S2CID 45801472 .  
  6. ^ a b c Брэди К.Т., Вулвертон В.Л., Балстер Р.Л. (январь 1982 г.). «Дискриминационный стимул и усиливающие свойства этоксадрола и дексоксадрола у обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 220 (1): 56–62. PMID 6118431 . 
  7. ↑ Domino EF (январь 1992 г.). «Химическая диссоциация человеческого сознания: внимание к неконкурентным антагонистам рецептора NMDA» (PDF) . Журнал психофармакологии . 6 (3): 418–24. DOI : 10.1177 / 026988119200600312 . ЛВП : 2027,42 / 68872 . PMID 22291389 . S2CID 17738916 .   
  8. Перейти ↑ Paradiso MF, Bear BW, Connors MA (2007). Неврология: исследование мозга (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С.  154–155 . ISBN 978-0781760034.
  9. ^ a b Туркауф А., Маттсон М. В., Хугенин П. Н., Райс К. К., Якобсон А. Е. (октябрь 1988 г.). «Этоксадрол-мета-изотиоцианат: мощный энантиоселективный электрофильный аффинный лиганд для сайта связывания фенциклидина» . Письма FEBS . 238 (2): 369–74. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80514-3 . PMID 2901991 . S2CID 22308090 .  
  10. ^ a b c Трабер Д.Л., Приано Л.Л., Уилсон Р.Д. (ноябрь 1970 г.). «Влияние CL 1848C, нового диссоциативного анестетика, на сердечно-сосудистую и дыхательную системы собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 175 (2): 395–403. PMID 5481707 . 
  11. ^ a b c Уилсон Р.Д., Трабер Д.Л., Баррат Э., Крезон Д.Л., Шмитт Р.К., Аллен С.Р. (март – апрель 1970 г.). «Оценка CL-1848C: нового диссоциативного анестетика у нормальных добровольцев». Анестезия и анальгезия . 49 (2): 236–41. DOI : 10.1213 / 00000539-197003000-00011 . PMID 4931158 . S2CID 33036876 .  
  12. ^ Hayes BA, Balster RL (октябрь 1985). «Противосудорожные свойства фенциклидиноподобных препаратов у мышей». Европейский журнал фармакологии . 117 (1): 121–5. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (85) 90480-7 . PMID 4085541 . 
  13. ^ Идальго Дж, Дилео Р. М., Рикимар МТ, Гусман RJ, Томпсон CR (Март-апрель 1971 г.). «Этоксадрол (CL-1848C) - новый диссоциативный анестетик: исследования на приматах и ​​других видах». Анестезия и анальгезия . 50 (2): 231–9. DOI : 10.1213 / 00000539-197103000-00016 . PMID 4994714 . S2CID 29976263 .