Неонатальный Fc - рецептор (также FcRn , IgG - рецептор FcRn большая субъединица р51 , или Брамбеллы рецептора) представляют собой белка , который у человека кодируется FCGRT ген . [1] [2] [3] Это рецептор Fc, который похож по структуре на молекулу MHC класса I , а также связан с бета-2-микроглобулином . [4]Дальнейшие исследования выявили аналогичный рецептор у людей, что привело к его названию неонатальным рецептором Fc. Однако у людей он обнаружен в плаценте, чтобы облегчить транспортировку материнского IgG к растущему плоду. Также было показано, что он играет роль в мониторинге обмена IgG и сывороточного альбумина . [4] [5] Экспрессия неонатального рецептора Fc регулируется провоспалительным цитокином TNF-α и подавляется IFN-γ . [6]
Fc-фрагмент IgG, рецептор, переносчик, альфа | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | FCGRT | |||||
Ген NCBI | 2217 | |||||
HGNC | 3621 | |||||
OMIM | 601437 | |||||
RefSeq | NM_004107 | |||||
UniProt | P55899 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 19 q13.3 | |||||
|
Взаимодействие с IgG и сывороточным альбумином
Было показано, что FCGRT взаимодействует с сывороточным альбумином человека . [7] Опосредованный FcRn трансцитоз IgG через эпителиальные клетки возможен, поскольку FcRn связывает IgG при кислом pH (<6,5), но не при нейтральном или более высоком pH. Следовательно, FcRn может связывать IgG из слегка кислого просвета кишечника и обеспечивать эффективный однонаправленный транспорт к базолатеральной стороне, где pH от нейтрального до слабощелочного. [6]
Переработка IgG и сывороточного альбумина
FcRn увеличивает период полужизни IgG и сывороточного альбумина за счет снижения лизосомной деградации в эндотелиальных клетках [8] и клетках, происходящих из костного мозга. [9] IgG, сывороточный альбумин и другие сывороточные белки постоянно усваиваются через пиноцитоз . Обычно белки сыворотки переносятся из эндосом в лизосомы , где они разрушаются. Два наиболее распространенных сывороточных белка, IgG и сывороточный альбумин, связываются FcRn при слабокислом pH (<6,5) и возвращаются на поверхность клетки, где они высвобождаются при нейтральном pH (> 7,0) крови. Таким образом, IgG и сывороточный альбумин предотвращают лизосомную деградацию. Этот механизм объясняет больший период полужизни IgG и сывороточного альбумина в кровообращении. [10] [11]
Роль в различных органах
FcRn экспрессируется на антигенпредставляющих лейкоцитах, таких как дендритные клетки, и также экспрессируется в нейтрофилах, чтобы помочь очистить опсонизированные бактерии. [6] В почках FcRn экспрессируется на эпителиальных клетках, называемых подоцитами, чтобы предотвратить закупорку IgG и альбумином барьера клубочковой фильтрации. [12] [13] Текущие исследования изучают FcRn в печени, потому что в желчи печени существуют относительно низкие концентрации как IgG, так и альбумина, несмотря на высокие концентрации в крови. [14] Исследования показали, что FcRn-опосредованный трансцитоз участвует в переносе вируса ВИЧ-1 через эпителий половых путей. [15]
Продление периода полужизни терапевтических белков
Было показано, что конъюгация некоторых лекарств с Fc-доменом IgG или сывороточным альбумином значительно увеличивает их период полужизни. [16] [17]
На рынке есть несколько лекарств, в которых части Fc слиты с эффекторными белками для увеличения их периода полужизни через FcRn. Они включают в себя: Amevive ( Alefacept ), Arcalyst ( rilonacept ), Enbrel ( этанерцепт ), Nplate ( Romiplostim ), Orencia ( абатацепт ) и Nulojix ( Belatacept ) [ править ] . Энбрел ( этанерцепт ) был первым успешным лекарственным средством для растворимых рецепторов, связанных с Fc IgG, и действует путем связывания и нейтрализации провоспалительного цитокина TNF-α. [18]
Лечебный потенциал
Некоторые аутоиммунные заболевания вызваны реакцией IgG на аутоантигены. Поскольку FcRn продлевает период полужизни IgG в кровотоке, он также может увеличивать период полужизни этих патогенных антител и способствовать развитию аутоиммунного заболевания. [19] Новые методы лечения стремятся нарушить взаимодействие IgG-FcRn, чтобы увеличить выведение из организма вызывающих заболевание аутоантител IgG. Одним из таких методов лечения является инфузия внутривенного иммуноглобулина (IVIg) для насыщения способности рециркулировать IgG FcRn и пропорционального снижения уровней связывания вызывающих заболевание аутоантител IgG с FcRn, тем самым увеличивая удаление вызывающих заболевание аутоантител IgG. [20] [21] Эта стратегия блокирования связывания аутоантител с FcRn путем инъекции антител с более высокой аффинностью может помочь предотвратить воспаление в ответ на аутоантиген. [22]
Рекомендации
- ^ Рассказ CM, Mikulska JE, Simister NE (декабрь 1994). «Главный комплекс гистосовместимости класса I-подобный рецептор Fc, клонированный из плаценты человека: возможная роль в передаче иммуноглобулина G от матери к плоду» . J. Exp. Med . 180 (6): 2377–81. DOI : 10,1084 / jem.180.6.2377 . PMC 2191771 . PMID 7964511 .
- ^ Кандил Э., Эгашира М., Миёси О., Ниикава Н., Ишибаши Т., Касахара М., Миёси О. (июль 1996 г.). «Ген человека, кодирующий тяжелую цепь главного комплекса гистосовместимости класса I-подобного рецептора Fc (FCGRT), соответствует 19q13.3». Cytogenet. Cell Genet . 73 (1–2): 97–8. DOI : 10.1159 / 000134316 . PMID 8646894 .
- ^ «Ген Entrez: FCGRT Fc-фрагмент IgG, рецептор, переносчик, альфа» .
- ^ а б Куо Т.Т., Авесон В.Г. (01.01.2011). «Неонатальный рецептор Fc и терапевтические средства на основе IgG» . mAbs . 3 (5): 422–30. DOI : 10,4161 / mabs.3.5.16983 . PMC 3225846 . PMID 22048693 .
- ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 715–25. DOI : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .
- ^ а б в Куо Т.Т., Бейкер К., Йошида М., Цяо С.В., Авесон В.Г., Ленсер В.И., Блумберг Р.С. (ноябрь 2010 г.). «Неонатальный рецептор Fc: от иммунитета к терапии» . Журнал клинической иммунологии . 30 (6): 777–89. DOI : 10.1007 / s10875-010-9468-4 . PMC 2970823 . PMID 20886282 .
- ^ Чаудхури С., Мехназ С., Робинсон Дж. М., Хейтон В. Л., Перл Д. К., Рупениан, округ Колумбия, Андерсон С. Л. (февраль 2003 г.). «Главный Fc-рецептор, связанный с комплексом гистосовместимости, для IgG (FcRn) связывает альбумин и продлевает его продолжительность жизни» . J. Exp. Med . 197 (3): 315–22. DOI : 10.1084 / jem.20021829 . PMC 2193842 . PMID 12566415 .
- ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 715–25. DOI : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .
- ^ Акилеш С., Кристиансон Дж. Дж., Рупениан, округ Колумбия, Шоу А.С. (октябрь 2007 г.). «Неонатальная экспрессия FcR в клетках костного мозга защищает сывороточный IgG от катаболизма» . Журнал иммунологии . 179 (7): 4580–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.7.4580 . PMID 17878355 .
- ^ Гебл Н.А., Бэбби К.М., Датта-Маннан А., Ведьмак Д.Р., Вроблевски В.Дж., Данн К.В. (декабрь 2008 г.). «Неонатальный рецептор Fc опосредует интернализацию Fc в трансфицированных эндотелиальных клетках человека» . Молекулярная биология клетки . 19 (12): 5490–505. DOI : 10,1091 / mbc.E07-02-0101 . PMC 2592658 . PMID 18843053 .
- ^ Рупенский округ Колумбия, Акилеш С (сентябрь 2007 г.). «FcRn: неонатальный рецептор Fc достигает совершеннолетия». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 715–25. DOI : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .
- ^ Акилеш С., Хубер Т. Б., Ву Х, Ван Г., Хартлебен Б., Копп Дж. Б., Майнер Дж. Х., Рупениан, округ Колумбия, Унануэ ER, Шоу А.С. (январь 2008 г.). «Подоциты используют FcRn для удаления IgG из базальной мембраны клубочков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (3): 967–72. DOI : 10.1073 / pnas.0711515105 . PMC 2242706 . PMID 18198272 .
- ^ Берн М., Санд К.М., Нильсен Дж., Сандли И., Андерсен Дж. Т. (август 2015 г.). «Роль рецепторов альбумина в регуляции гомеостаза альбумина: значение для доставки лекарств». Журнал контролируемого выпуска . 211 : 144–62. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2015.06.006 . PMID 26055641 .
- ^ Sand KM, Bern M, Nilsen J, Noordzij HT, Sandlie I, Andersen JT (2015-01-26). «Раскрытие взаимодействия между FcRn и альбумином: возможности разработки терапевтических средств на основе альбумина» . Границы иммунологии . 5 : 682. DOI : 10.3389 / fimmu.2014.00682 . PMC 4306297 . PMID 25674083 .
- ^ Gupta S, Gach JS, Becerra JC, Phan TB, Pudney J, Moldoveanu Z, Joseph SB, Landucci G, Supnet MJ, Ping LH, Corti D, Moldt B, Hel Z, Lanzavecchia A, Ruprecht RM, Burton DR, Mestecky J , Андерсон DJ, Forthal DN (01.11.2013). «Неонатальный рецептор Fc (FcRn) усиливает трансцитоз вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) через эпителиальные клетки» . PLOS Патогены . 9 (11): e1003776. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1003776 . PMC 3836734 . PMID 24278022 .
- ^ Ли Т.Ю., Тджин Тхам Сджин Р.М., Мовахеди С., Ахмед Б., Правда Е.А., Ло К.М. и др. (Март 2008 г.). «Связывание домена Fc антитела с эндостатином значительно улучшает период полужизни и эффективность эндостатина» . Клинические исследования рака . 14 (5): 1487–93. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1530 . PMID 18316573 .
- ^ Познанский М.Дж., Халфорд Дж., Тейлор Д. (октябрь 1988 г.). «Конъюгаты гормона роста-альбумина. Снижение почечной токсичности и изменение плазменного клиренса». Письма FEBS . 239 (1): 18–22. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80537-4 . PMID 3181423 . S2CID 38592689 .
- ^ Хуанг С. (декабрь 2009 г.). «Терапия слияния рецепторов и Fc, ловушки и технология MIMETIBODY». Текущее мнение в области биотехнологии . 20 (6): 692–9. DOI : 10.1016 / j.copbio.2009.10.010 . PMID 19889530 .
- ^ Акилеш С., Петкова С., Спроул Т.Дж., Шаффер Д.Д., Кристиансон Г.Дж., Рупениан Д. (май 2004 г.). «Рецептор Fc, подобный MHC класса I, способствует гуморально опосредованному аутоиммунному заболеванию» . Журнал клинических исследований . 113 (9): 1328–33. DOI : 10.1172 / JCI18838 . PMC 398424 . PMID 15124024 .
- ^ Акилеш С., Петкова С., Спроул Т.Дж., Шаффер Д.Д., Кристиансон Г.Дж., Рупениан Д. (май 2004 г.). «Рецептор Fc, подобный MHC класса I, способствует гуморально опосредованному аутоиммунному заболеванию» . Журнал клинических исследований . 113 (9): 1328–33. DOI : 10.1172 / JCI18838 . PMC 398424 . PMID 15124024 .
- ^ Sockolosky JT, Szoka FC (август 2015). «Неонатальный рецептор Fc, FcRn, как мишень для доставки лекарств и терапии» . Расширенные обзоры доставки лекарств . Сборник редакции 2015. 91 : 109–24. DOI : 10.1016 / j.addr.2015.02.005 . PMC 4544678 . PMID 25703189 .
- ^ Nimmerjahn F, СП Ravetch (01.01.2008). «Противовоспалительное действие иммуноглобулина для внутривенного введения». Ежегодный обзор иммунологии . 26 (1): 513–33. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.26.021607.090232 . PMID 18370923 .
дальнейшее чтение
- Дюррбаум-Ландманн I, Кальтенхойзер Э, Флад HD, Эрнст М (1994). «Белок оболочки ВИЧ-1 gp120 влияет на фенотип и функцию моноцитов in vitro». J. Leukoc. Биол . 55 (4): 545–51. DOI : 10.1002 / jlb.55.4.545 . PMID 8145026 . S2CID 44412688 .
- Leach JL, Sedmak DD, Osborne JM, Rahill B, Lairmore MD, Anderson CL (1996). «Выделение из плаценты человека переносчика IgG, FcRn, и локализация в синцитиотрофобласте: последствия для транспорта антител матери и плода». J. Immunol . 157 (8): 3317–22. PMID 8871627 .
- Kivelä J, Parkkila S, Waheed A, Parkkila AK, Sly WS, Rajaniemi H (1997). «Секреторный изофермент карбоангидразы (CA VI) в сыворотке крови человека» . Clin. Chem . 43 (12): 2318–22. DOI : 10.1093 / clinchem / 43.12.2318 . PMID 9439449 .
- Вон Д.Е., Бьоркман П.Дж. (1998). «Структурная основа связывания pH-зависимых антител неонатальным рецептором Fc» . Структура . 6 (1): 63–73. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (98) 00008-2 . PMID 9493268 .
- Вест А.П., Бьоркман П.Дж. (2000). «Кристаллическая структура и свойства связывания иммуноглобулина G человеческого рецептора Fc, связанного с главным комплексом гистосовместимости (,)». Биохимия . 39 (32): 9698–708. DOI : 10.1021 / bi000749m . PMID 10933786 .
- Mikulska JE, Pablo L, Canel J, Simister NE (2000). «Клонирование и анализ гена, кодирующего человеческий неонатальный рецептор Fc». Евро. J. Immunogenet . 27 (4): 231–40. DOI : 10.1046 / j.1365-2370.2000.00225.x . PMID 10998088 .
- Чжу X, Мэн Г, Дикинсон Б.Л., Ли Х, Мидзогути Э, Мяо Л., Ван И, Роберт С., Ву Б., Смит П.Д., Ленсер В.И., Блумберг Р.С. (2001). «Связанный с MHC класс I неонатальный рецептор Fc для IgG функционально экспрессируется в моноцитах, кишечных макрофагах и дендритных клетках» . J. Immunol . 166 (5): 3266–76. DOI : 10.4049 / jimmunol.166.5.3266 . PMC 2827247 . PMID 11207281 .
- Обер Р. Дж., Раду К. Г., Гети В., Уорд Э. С. (2001). «Различия в беспорядочных половых связях для взаимодействий антитело-FcRn у разных видов: последствия для терапевтических антител» . Int. Иммунол . 13 (12): 1551–9. DOI : 10.1093 / intimm / 13.12.1551 . PMID 11717196 .
- Претор А., Хунцикер В. (2002). «Бета (2) -Микроглобулин важен для экспрессии на клеточной поверхности и pH-зависимого связывания IgG человеческого FcRn». J. Cell Sci . 115 (Pt 11): 2389–97. PMID 12006623 .
- Клейпул С.М., Дикинсон Б.Л., Йошида М., Ленсер В.И., Блумберг Р.С. (2002). «Функциональное восстановление человеческого FcRn в клетках почек собак Madin-Darby требует коэкспрессии человеческого бета 2-микроглобулина» . J. Biol. Chem . 277 (31): 28038–50. DOI : 10.1074 / jbc.M202367200 . PMC 2825174 . PMID 12023961 .
- Претор А., Джонс Р. М., Вонг В. Л., Ханзикер В. (2002). «Заякоренный в мембране человеческий FcRn может олигомеризоваться в отсутствие IgG». J. Mol. Биол . 321 (2): 277–84. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00626-5 . PMID 12144784 .
- Шах У, Дикинсон Б.Л., Блумберг Р.С., Симистер Н.Э., Ленсер В.И., Уокер В.А. (2003). «Распределение рецептора Fc IgG, FcRn, в кишечнике плода человека» . Педиатр. Res . 53 (2): 295–301. DOI : 10.1203 / 01.pdr.0000047663.81816.e3 . PMC 2819091 . PMID 12538789 .
- Чаудхури С., Мехназ С., Робинсон Дж. М., Хейтон В. Л., Перл Д. К., Рупениан, округ Колумбия, Андерсон К. Л. (2003). «Главный Fc-рецептор, связанный с комплексом гистосовместимости, для IgG (FcRn) связывает альбумин и продлевает его продолжительность жизни» . J. Exp. Med . 197 (3): 315–22. DOI : 10.1084 / jem.20021829 . PMC 2193842 . PMID 12566415 .
- Шиллинг Р., Иджаз С., Давидофф М., Ли Дж.Й., Локарнини С., Уильямс Р., Наумов Н.В. (2003). «Эндоцитоз иммуноглобулина гепатита В в гепатоциты подавляет секрецию поверхностного антигена вируса гепатита В и вирионов» . J. Virol . 77 (16): 8882–92. DOI : 10,1128 / JVI.77.16.8882-8892.2003 . PMC 167249 . PMID 12885906 .
- Чжоу Дж., Джонсон Дж. Э., Гети В., Обер Р. Дж., Уорд Э. С. (2003). «Создание мутированных вариантов человеческой формы рецептора, родственного МНС класса I, FcRn, с повышенным сродством к иммуноглобулину G мыши». J. Mol. Биол . 332 (4): 901–13. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00952-5 . PMID 12972260 .
- Cianga P, Cianga C, Cozma L, Ward ES, Carasevici E (2003). «Связанный с MHC класс I рецептор Fc, FcRn, экспрессируется в эпителиальных клетках молочной железы человека». Гм. Иммунол . 64 (12): 1152–9. DOI : 10.1016 / j.humimm.2003.08.025 . PMID 14630397 .
- Обер Р.Дж., Мартинес К., Ваккаро С., Чжоу Дж., Уорд ES (2004). «Визуализация сайта и динамики спасения IgG с помощью рецептора, относящегося к классу I MHC, FcRn» . J. Immunol . 172 (4): 2021–209. DOI : 10.4049 / jimmunol.172.4.2021 . PMID 14764666 .
Внешние ссылки
- неонатальный + Fc + рецептор по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)