Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GS-441524
GS-441524 skeletal.svg
Легальное положение
Легальное положение
  • США : исследуемый препарат.
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC 12 H 13 N 5 O 4
Молярная масса291,26 г · моль -1
3D модель ( JSmol )

GS-441524 - это противовирусный препарат, аналог нуклеозидов, разработанный Gilead Sciences . Это основной метаболит в плазме противовирусного пролекарства ремдесивира , период полувыведения у людей составляет около 24 часов. Ремдесивир и GS-441524 были протестированы против инфекционного перитонита кошек (FIP) в культуре клеток и оказались эквивалентными. Ремдесивир никогда не тестировался на кошках, но GS-441524 оказался эффективным средством лечения FIP, смертельного коронавирусного заболевания, которое поражает домашних кошек и широко используется, несмотря на отсутствие официального FDA.одобрение из-за отказа Gilead лицензировать этот препарат для ветеринарного использования. [1] [2] [3] [4]

Использование и исследование [ править ]

Поскольку FIP обычно приводит к летальному исходу, а утвержденных методов лечения нет, GS-441524, как сообщается, был продан на черном рынке и использовался владельцами домашних животных для лечения пораженных кошек, хотя Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для ветеринарного использования. Его эффективность для этой цели была убедительно продемонстрирована в многочисленных испытаниях, включая полевые испытания. [1] [2] [5]

GS-441524 либо аналогичен ремдесивиру, либо более эффективен, чем ремдесивир, против SARS-CoV-2 в культуре клеток [6], при этом некоторые исследователи утверждают, что GS-441524 был бы лучше ремдесивира для лечения COVID-19 . [1] [7] [8] [9] Конкретные упомянутые преимущества включают простоту синтеза, более низкую почечную и гепатотоксичность , а также возможность пероральной доставки (что исключается для ремдесивира из-за низкой стабильности в печени и метаболизма первого прохождения ). [10] Группа защиты общественного здоровья Public Citizen в открытом письме призвала DHHS и Gileadисследовать GS-441524 для лечения COVID-19 [11], предполагая, что GILEAD не делал этого по финансовым мотивам, связанным с более длительным сроком службы интеллектуальной собственности Ремдесивира. Прямая эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована на мышиной модели COVID-19 . [12] дейтерий модифицированная версия GS-441524 было произведено и показано доклинических эффективность как в культуре клеток и мышиных моделях командой , включая членов Ухань Института вирусологии . [13]

GS-441524 продается как исследовательский химикат очень высокой чистоты (> 99% по данным ЯМР и ВЭЖХ ) рядом поставщиков, включая MedKoo , Selleckchem и MedChemExpress . Такие продажи для исследовательских целей не являются нарушением патентных прав, что было подтверждено решением Верховного суда. Однако, несмотря на высокую чистоту, в соответствии с правилами FDA , такие химические вещества не допускаются к клиническим испытаниям, поскольку их производство не осуществляется в соответствии с cGMP FDA.сертифицированные условия. Однако такие химические вещества, как и любые другие химические вещества, могут вводиться пациентам по усмотрению конкретного врача на практике (не в рамках официального исследования); однако вред, причиненный таким использованием, не так хорошо защищен законом от обвинений в злоупотреблении служебным положением, как использование одобренных этических фармацевтических препаратов.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

GS-нуклеозид четыреста сорок одна тысяча пятьсот двадцать четыре фосфорилируется нуклеозидных киназ (вероятно , аденозин - киназы (АДК), который является ферментом , который фосфорилирует структурно аналогичный рибавирин ), а затем снова фосфорилируется нуклеозид-дифосфат - киназы (НДК) к активному нуклеотид форме трифосфата.

Фармакокинетика [ править ]

GS-441524 представляет собой нуклеозид пролекарства ремдесивира. Это преобладающий метаболит ремдесивира, циркулирующий в сыворотке крови в результате быстрого гидролиза (период полураспада менее 1 часа) с последующим дефосфорилированием. [14] [15] [16] Некоторые исследователи предложили его полезность для лечения COVID-19 и указали на преимущества перед ремдесивиром, включая отсутствие токсичности для печени, более длительный период полураспада и воздействия ( AUC ) и гораздо более дешевую и более простой синтез. [7] [8] [17]

В ответ на письмо от Public гражданина , подразделения NIH , занимающегося исследованием лекарств, NCATS начал систематические эксперименты по разрешению IND, включая PK на нескольких доклинических видах, а также (в октябре) на людях (результаты еще не опубликованы). Биодоступность при пероральном введении была отличной для собак, хорошей для мышей, но умеренной для яванского макака.нечеловеческие приматы. Прогнозирование пероральной биодоступности человека на основе доклинических данных - это больше искусство, чем наука, и оно основывается на данных моделирования от нескольких видов. Принимая в качестве ориентира клинические и доклинические данные других аналогов нуклеозидов, ожидается, что пероральная биодоступность GS-441524 для человека будет где-то посередине между показателями, наблюдаемыми у собак как высшая точка, и биодоступностью, наблюдаемой у нечеловеческих приматов. Поскольку GS-441524 имеет молекулярную массу немногим меньше половины ремдесивира, он доставляет в кровь столько же активного метаболита, сколько такая же доза ремдесивира (например, 100 мг), даже если пероральная биодоступность для человека составляет 50%, что сопоставимо. к (например) рибивирину . [18]

Период полувыведения GS-441524 составляет около 2 часов у яванского макака, что намного меньше, чем 24 часа, зарегистрированные у людей. Более длительный период полувыведения предполагает дозировку один раз в день, если препарат одобрен для перорального применения человеком.

См. Также [ править ]

  • CMX521
  • NITD008

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Вестгейт, Джеймс (7 мая 2020 г.). «Ветеринарная наука« игнорируется »в поисках препарата COVID-19» . время ветеринара . Дата обращения 6 июля 2020 .
  2. ^ a b Чжан, Сара (8 мая 2020 г.). «Широко разрекламированный препарат от COVID-19 почти идентичен лекарству от кошек с черного рынка» . Атлантика . Дата обращения 6 июля 2020 .
  3. ↑ Murphy BG, Perron M, Murakami E, Bauer K, Park Y, Eckstrand C, Liepnieks M, Pedersen NC (июнь 2018). «Аналог нуклеозидов GS-441524 сильно ингибирует вирус инфекционного перитонита кошек (FIP) в исследованиях культур тканей и экспериментальных исследованиях кошачьих инфекций» . Ветеринарная микробиология . 219 : 226–233. DOI : 10.1016 / j.vetmic.2018.04.026 . PMC 7117434 . PMID 29778200 .  
  4. ^ Педерсен NC, Перрон M, Bannasch M, Montgomery E, Мураками E, Лиепниекс M, Liu H (апрель 2019). «Эффективность и безопасность аналога нуклеозида GS-441524 для лечения кошек с естественным инфекционным перитонитом кошек» . Журнал кошачьей медицины и хирургии . 21 (4): 271–281. DOI : 10.1177 / 1098612X19825701 . PMC 6435921 . PMID 30755068 .  
  5. ↑ Бернс, Кэти (15 января 2020 г.). «Препараты от FIP продолжают показывать многообещающие результаты, хотя и продаются на черном рынке» . JAVMAnews . Дата обращения 2 мая 2020 .
  6. ^ Pruijssers AJ, Джордж С., Шефер A, Leist SR, Gralinksi LE, Dinnon KH, Yount BL, Agostini ML, Stevens LJ, Chappell JD, Лу X, Hughes TM, Галли K, Мартинес DR, Браун AJ, Грэм Р., Перри JK, Du-Point V, Pitts J, Ma B., Babusis D, Murakami E, Feng JY, Bilello JP, Porter DP, Cihlar T., Baric RS, Denison MR, Sheahan TP (21 июля 2020 г.). «Ремдесивир сильно ингибирует SARS-CoV-2 в клетках легких человека и химерный SARS-CoV, экспрессирующий РНК-полимеразу SARS-CoV-2 у мышей» . Сотовые отчеты . 32 (3): 107940. DOI : 10.1016 / j.celrep.2020.107940 . PMC 7340027 . PMID 32668216 . Дата обращения 5 июля 2020 .  
  7. ^ a b Ян В.К., Мюллер Флорида (23 июня 2020 г.). «Преимущества исходного нуклеозида GS-441524 перед ремдесивиром при лечении Covid-19» . Письма по медицинской химии ACS . 11 (7): 1361–1366. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.0c00316 . PMC 7315846 . PMID 32665809 . S2CID 220056568 .   
  8. ^ а б Янь, ВК; Мюллер, Флорида (14 мая 2020 г.). «Gilead следует отказаться от ремдесивира и сосредоточиться на его более простом и безопасном предке» . Статньюс . Дата обращения 5 июля 2020 .
  9. ^ Siebenand, Свен (15 апреля 2020). "Ремдесивир-метаболит ночью после лечения Waffe gegen Covid-19?" . Pharmazeutische Zeitung . Дата обращения 6 июля 2020 .
  10. ^ «Информационный бюллетень для разрешения на использование поставщиками медицинских услуг в чрезвычайных ситуациях (EUA) Veklrty® (remdesivir)» . fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Июль 2020 . Дата обращения 15 августа 2020 .
  11. ^ «Письмо к Gilead и старшим федеральным чиновникам здравоохранения с призывом к немедленному изучению противовирусного препарата GS-441524 как потенциального лечения COVID-19» (пресс-релиз). Общественный гражданин. Общественный гражданин. 4 августа 2020 . Дата обращения 15 августа 2020 .
  12. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.26.353300v1
  13. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.01.363812v1
  14. ^ Уоррен Т.К., Джордан Р., Ло МК, Рэй А.С., Макман Р.Л., Соловьева В., Сигел Д., Перрон М., Баннистер Р., Хуэй Х.С., Ларсон Н., Стрикли Р., Уэллс Дж., Статман К.С., Ван Тонгерен С.А., Гарза Н.Л., Доннелли Дж., Шуртлефф А.С., Реттерер С.Дж., Гараибе Д., Замани Р., Кенни Т., Итон Б.П., Граймс Э., Уэлч Л.С., Гомба Л., Вильгельмсен К.Л., Николс Д.К., Нусс Дж.Э., Нагл Е.Р., Кугельман Дж.Р., Паласиос Дж. , Невилл С., Карра Е., Кларк МО, Чжан Л., Лью В., Росс Б., Ван К., Чун К., Вулф Л., Бабусис Д., Парк И., Бродячий К. М., Транчева И., Фэн Дж. Й., Бараускас О., Сюй Й, Вонг П, Браун М.Р., Флинт М., Макмаллан Л.К., Чен С.С., Фернс Р., Сваминатан С., Майерс Д.Л., Спиропулу С.Ф., Ли В.А., Никол С.Т., Чихлар Т., Бавари С. (17 марта 2016 г.). «Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов» . Природа .531 (7594): 381–385. DOI : 10.1038 / nature17180 . PMC  5551389 . PMID  26934220 .
  15. ^ Шихан Т.П., Sims переменного тока, Грэхэм RL, Menachery В.Д., Гралински Л.Е., чехол JB, Leist SR, Pyrc К, Фэн JY, Trantcheva я, Бэннистер R, Парк Y, Babusis D, Кларк МО, Mackman RL, Spahn JE, Palmiotti Калифорния, Сигел Д., Рэй А.С., Чихлар Т., Джордан Р., Денисон М.Р., Барик Р.С. (28 июня 2017 г.). «Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы» . Трансляционная медицина науки . 9 (396): eaal3653. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aal3653 . PMC 5567817 . PMID 28659436 .  
  16. ↑ Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, Meade-white K, Porter DP, Schulz J, van Doremalen N, Leighton I, Yinda CK, Pérez-Pérez L, Okumura A, Lovaglio J, Hanley PW, Saturday G, Bosio CM , Анзик С., Барбиан К., Цихлар Т., Мартенс К., Скотт Д.П., Мюнстер В.Дж., де Вит Э. (22 апреля 2020 г.). «Клиническая польза ремдесивира у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2» . bioRxiv : 2020.04.15.043166. DOI : 10.1101 / 2020.04.15.043166 . PMC 7239049 . PMID 32511319 .  
  17. ^ https://www.fox5ny.com/news/feline-coronavirus-treatment-could-stop-spread-of-covid-19-in-humans-doctor-says
  18. ^ WP: РАСЧЕТ