Страница полузащищенная
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ремдесивир
Remdesivir.svg
Remdesivir-from-xtal-Mercury-3D-ball-and-stick-with-bond-orders.png
Клинические данные
Произношение/ Г ɛ м д ɛ с ɪ v ɪər / rem- ДЕСС -i-травить
Торговые наименованияВеклуры
Другие именаGS-5734
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa620033
Данные лицензии

Категория беременности
  • Австралия : B2 [1]
Пути
администрирования		Внутривенный
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
  • (2 S ) -2 - {(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) - [5- (4-аминопирроло [2,1- f ] [1,2,4] триазин-7-ил) - 2-этилбутиловый эфир 5-циано-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-илметокси] фенокси ( S ) -фосфориламино} пропионовой кислоты
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 145994
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL4065616
ECHA InfoCard100.302.974
Химические и физические данные
ФормулаC 27 H 35 N 6 O 8 P
Молярная масса602,585  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • CCC (COC (= O) [C @@ H] (NP (= O) (Oc1ccccc1) OC [C @ H] 1O [C @@] ([C @@ H] ([C @@ H] 1O) O) (C # N) c1ccc2n1ncnc2N) C) CC
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C27H35N6O8P / c1-4-18 (5-2) 13-38-26 (36) 17 (3) 32-42 (37,41-19-9-7-6-8-10-19) 39-14-21-23 (34) 24 (35) 27 (15-28,40-21) 22-12-11-20-25 (29) 30-16-31-33 (20) 22 / час6- 12,16-18,21,23-24,34-35H, 4-5,13-14H2,1-3H3, (H, 32,37) (H2,29,30,31) / t17-, 21 + , 23 +, 24 +, 27-, 42- / м0 / с1
  • Ключ: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N

Remdesivir , продаваемые под торговой маркой Veklury , [8] [9] представляет собой широкий спектр антивирусный препарат , разработанный биофармацевтической компанией Gilead Sciences . [10] Он вводится путем инъекции в вену . [11] [12] Во время пандемии COVID-19 в 2020 году ремдесивир был одобрен или разрешен для экстренного применения для лечения COVID-19 примерно в 50 странах. [13] Обновленные рекомендации Всемирной организации здравоохранения.в ноябре 2020 года включают условную рекомендацию против использования ремдесивира для лечения COVID-19. [14]

Remdesivir первоначально была разработана , чтобы лечить гепатит С , [15] и впоследствии был исследован для болезни вирус Эбола и вирус Марбург инфекций [16] , прежде чем изучается в качестве лечения после инфицирования для COVID-19 . [17]

Наиболее частым побочным эффектом у здоровых добровольцев является повышение уровня ферментов печени в крови (признак проблем с печенью). [8] Наиболее частым побочным эффектом у людей с COVID ‑ 19 является тошнота . [8] Побочные эффекты могут включать воспаление печени и связанные с инфузией реакции с тошнотой, низким кровяным давлением и потоотделением. [18]

Ремдесивир представляет собой пролекарство , которое предназначено для обеспечения внутриклеточной доставки монофосфата GS-441524 и последующей биотрансформации в трифосфат GS-441524 , ингибитор аналога рибонуклеотида вирусной РНК-полимеразы . [19]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает , что это будет первым в своем классе лекарств. [20]

Ремдесивир - это международное непатентованное название (МНН) [21], в то время как кодовое название разработки было GS-5734. [22]

Медицинское использование

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила свое руководство по лечению COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Солидарность . [14] [23] Европейское агентство по лекарственным средствам объявило, что они оценят новые данные, чтобы увидеть, требуется ли пересмотр разрешения на ремдесивир. [24]

В Европейском союзе ремдесивир показан для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID ‑ 19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) с пневмонией, требующей дополнительного кислорода. [4] [8]

В Соединенных Штатах ремдесивир показан для применения у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) для лечения COVID ‑ 19, требующего госпитализации. [7] В ноябре 2020 года FDA выдало разрешение на экстренное использование (EUA) комбинации барицитиниба с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивно. искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). [25]

Полемика

По мнению международных экспертов из British Medical Journal , ремдесивир «вероятно, не оказывает существенного влияния на потребность в искусственной вентиляции легких и может иметь незначительное влияние или совсем не влиять на продолжительность пребывания в больнице». Авторы отмечают, что из-за высокой цены ремдесивир может отвлекать средства и усилия от других методов лечения COVID ‑ 19. [26] [27]

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения обновила свое руководство по лечению COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Solidarity. [14] [23] Компания Gilead выпустила заявление в ответ на обновленные рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению. [28]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами у людей, получавших ремдесивир, были дыхательная недостаточность и биомаркеры поражения органов в крови , включая низкий уровень альбумина , низкий уровень калия , низкий уровень эритроцитов , низкий уровень тромбоцитов и повышенный билирубин (желтуха) . [29] Другие сообщения о побочных эффектах включают желудочно-кишечные расстройства , повышенный уровень трансаминаз в крови ( ферменты печени ), реакции в месте инфузии и аномалии электрокардиограммы . [12]Ремдесивир может вызывать реакции, связанные с инфузией , включая низкое артериальное давление, тошноту, рвоту, потоотделение или дрожь. [30]

Другие возможные побочные эффекты ремдесивира включают:

  • Реакции, связанные с инфузией. Связанные с инфузией реакции наблюдались во время инфузии ремдесивира или примерно во время введения ремдесивира. [31] Признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, могут включать: низкое кровяное давление, тошноту, рвоту, потоотделение и дрожь. [31]
  • Повышение уровня ферментов печени, обнаруженное при отклонении от нормы в анализах крови печени. [31] Повышение уровня ферментов печени было замечено у людей, получавших ремдесивир, что может быть признаком воспаления или повреждения клеток печени. [31]

Фармакология

Активация

Активация ремдесивира в его активный метаболит трифосфата [32]

Ремдесивир - это ProTide ( пролекарство нуклеотида). Он способен диффундировать в клетки, где он превращается в монофосфат GS-441524 под действием эстераз ( CES1 и CTSA ) и фосфоамидазы ( HINT1 ); он, в свою очередь, дополнительно фосфорилируется до своего активного метаболита трифосфата нуклеозид-фосфаткиназами . [33] [34]Предполагается, что этот путь биоактивации происходит внутриклеточно, но значительное количество ремдезивира преждевременно гидролизуется в плазме, при этом GS-441524 является основным метаболитом в плазме и единственным метаболитом, остающимся через два часа после приема дозы. [19]

Механизм действия

В качестве аденозина нуклеозид трифосфат аналога (GS-443902), [35] активный метаболит из remdesivir мешает с действием вирусной РНК-зависимой РНК - полимеразы и уклоняется Корректирование с помощью вирусного exoribonuclease (Эксон), что приводит к снижению вирусной РНК производства. [10] [36] У некоторых вирусов, таких как респираторно-синцитиальный вирус, он вызывает остановку РНК-зависимой РНК-полимеразы, но его преобладающий эффект (как и в случае лихорадки Эбола) заключается в необратимом обрыве цепи.. В отличие от многих других терминаторов цепи, это не опосредуется предотвращением добавления непосредственно следующего за ним нуклеотида, а вместо этого происходит с задержкой, происходящей после добавления пяти дополнительных оснований к растущей цепи РНК. [37] Для РНК-зависимой РНК-полимеразы MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 остановка синтеза РНК происходит после включения трех дополнительных нуклеотидов. [38] [34] Таким образом, ремдесивир классифицируется как противовирусный агент прямого действия, который действует как замедлитель обрыва цепи. [32] [34]

Фармакокинетика.

В не-человеческих приматах, плазма полураспад пролекарства составляет 20 минут, с основным метаболитом является нуклеозидом , GS-четыреста сорок одна тысяча пятьсот двадцать четыре . Через два часа после инъекции основной метаболит GS-441524 присутствует в микромолярных концентрациях, в то время как интактный Ремдесивир больше не обнаруживается. Из-за этого быстрого внеклеточного превращения в нуклеозид GS-441524 некоторые исследователи задаются вопросом, действительно ли активный нуклеотидтрифосфат является производным от пролекарства Ремдезивира или происходит ли это путем фосфорилирования GS-441524, и будет ли прямое введение GS-441524 представляют собой более дешевый и легкий в применении препарат COVID ‑ 19 по сравнению с Ремдесивиром. [39] [19]Активированная нуклеотидтрифосфатная форма поддерживает внутриклеточные уровни в PBMC и, предположительно, также и в других клетках. [32]

Сопротивление

Мутации в репликазе РНК вируса гепатита мышей, которые вызывают частичную устойчивость к ремдесивиру, были выявлены в 2018 году. Эти мутации делают вирусы менее эффективными по своей природе, и исследователи полагают, что они, вероятно, не сохранятся там, где препарат не используется. [40]

Взаимодействия

Ремдесивир, по крайней мере, частично метаболизируется ферментами цитохрома P450 CYP2C8 , CYP2D6 и CYP3A4 . [41] [42] Ожидается, что концентрация ремдесивира в плазме крови снизится, если его вводить вместе с индукторами цитохрома P450, такими как рифампицин , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин , примидон и зверобой . [43]

Использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира. [6] [4] [44] Совместное применение ремдезивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира. [42]

Синтез

Синтез ремдесивира в структурных формулах

Ремдесивир можно синтезировать в несколько этапов из производных рибозы . На рисунке справа показан один из способов синтеза ремдесивира, изобретенного Чуном и соавторами из Gilead Sciences. [45] [46] В этом методе промежуточное соединение a сначала получают из L- аланина и фенилфосфородихлоридата в присутствии триэтиламина и дихлорметана ; тройной бензил-защищенная рибоза окисляются диметилсульфоксид с уксусным ангидридом и дает лактон промежуточным б ; пирроло [2,1-f] [1,2,4] триазин-4-амин бромирован, а аминогруппа защищена избыткомтриметилсилилхлорид . н-Бутиллитий подвергается реакции галоген-литиевого обмена с бромидом при -78 ° C (-108 ° F) с образованием промежуточного соединения c . Промежуточное соединение b затем по каплям добавляют к раствору, содержащему промежуточное соединение c . После гашения реакции в слабокислом водном растворе получали смесь аномеров 1: 1 . Затем его подвергали взаимодействию с избытком триметилсилилцианида в дихлорметане при -78 ° C (-108 ° F) в течение 10 минут. Добавляли триметилсилилтрифлат, который реагировал в течение одного дополнительного часа, и смесь гасили водным гидрокарбонатом натрия. нитрилапромежуточное соединение было получено. Затем защитную группу, бензил, удаляли трихлоридом бора в дихлорметане при -20 ° C (-4 ° F). Избыток трихлорида бора гасили смесью карбоната калия и метанола. Был получен не содержащий бензил промежуточный продукт. Затем изомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ . Оптически чистое соединение и промежуточное подвергают взаимодействию с триметилфосфата и метилимидазола с получением диастереомерной смеси remdesivir. В конце концов, оптически чистый ремдесивир может быть получен с помощью методов хирального разрешения . [ необходима цитата ]

Испытания

Ремдесивир был первоначально создан и разработан Gilead Sciences в 2009 году для лечения гепатита С и респираторно-синцитиального вируса (RSV). [47] [48] Он не работал против гепатита C или RSV, [47] [48], но затем был перепрофилирован и изучен в качестве потенциального лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, и вирусных инфекций Марбург . [49] [48] По данным Чешского информационного агентства , это новое направление исследований проводилось под руководством ученого Томаша Цигларжа . [50] Сотрудничество исследователей изЦентры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Gilead Sciences впоследствии обнаружили, что ремдесивир обладает противовирусной активностью in vitro против нескольких филовирусов , пневмовирусов , парамиксовирусов и коронавирусов . [51]

Доклинические и клинические исследования и разработки проводились в сотрудничестве между Gilead Sciences и различными правительственными учреждениями и академическими учреждениями США. [32] [52] [53] [54]

В середине 2010-х годов юридическая фирма Минца Левина рассмотрела различные заявки на патенты ремдесивира от имени Gilead Sciences в Ведомстве США по патентам и товарным знакам (USPTO). 9 апреля 2019 года ВПТЗ США предоставило Gilead Sciences два патента на ремдесивир: один на филовирусы [55], а другой - на аренавирусы и коронавирусы. [56]

Лихорадка Эбола

В октябре 2015 года Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) объявил доклинические результаты, согласно которым ремдесивир блокировал вирус Эбола у макак-резусов . Трэвис Уоррен, который был главным исследователем USAMRIID с 2007 года, сказал, что «эта работа является результатом продолжающегося сотрудничества между USAMRIID и Gilead Sciences». [57] «Первоначальный скрининг» «библиотеки соединений Gilead Sciences для поиска молекул с многообещающей противовирусной активностью» был проведен учеными из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). [57]В результате этой работы было рекомендовано «доработать ремдесивир в качестве потенциального лечения». [49] [ ненадежный медицинский источник? ] [57]

Ремдесивир быстро прошел клинические испытания из-за эпидемии вируса Эбола в Западной Африке в 2013–2016 годах, и в конечном итоге его начали применять у людей с этим заболеванием. Предварительные результаты были многообещающими; он использовался в условиях чрезвычайной ситуации во время эпидемии Эболы в Киву, которая началась в 2018 году, наряду с дальнейшими клиническими испытаниями, до августа 2019 года, когда представители конголезского здравоохранения объявили, что он был значительно менее эффективным, чем лечение моноклональными антителами, такими как mAb114 и REGN-EB3 . Однако испытания установили его профиль безопасности. [58]

Ветеринарное использование

В 2019 году было показано, что GS-441524 может использоваться для лечения инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом . [59] Он не был оценен и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения коронавируса кошек или инфекционного перитонита кошек, но с 2019 года доступен через веб-сайты и социальные сети как нерегулируемое вещество черного рынка. [60] Поскольку GS-441524 является основным циркулирующим метаболитом ремдесивира и поскольку GS-441524 обладает аналогичной эффективностью против SARS-Cov-2 in vitro , некоторые исследователи выступают за прямое введение GS-441524 в качестве лечения COVID ‑ 19. [61]

COVID-19

Remdesivir был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в октябре 2020 г. [62] [63] [7] [64] США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило remdesivir на основе анализа агентства данных из трех рандомизированных контролируемых клинических испытания, в которых участвовали участники, госпитализированные с COVID ‑ 19 от легкой до тяжелой степени. [7] [64] FDA одобрило и переиздало пересмотренный EUA компании Gilead Sciences Inc. [7] FDA одобрило ремдесивир на основании данных трех клинических испытаний (NCT04280705, NCT04292899 и NCT04292730) с участием 2043 госпитализированных участников с COVID- 19. [64]Испытания проводились в 226 центрах в 17 странах, включая США. [64]

В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1), проведенном Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, оценивалось, сколько времени потребовалось участникам, чтобы вылечиться от COVID ‑ 19 в течение 29 дней после лечения. [7] В исследовании приняли участие 1062 госпитализированных участника с COVID ‑ 19 легкой, средней и тяжелой степени тяжести, которые получали ремдесивир (n = 541) или плацебо (n = 521) плюс стандартное лечение. [7] Выздоровление определялось как выписка из больницы или госпитализация, но не требующая дополнительного кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. [7] Среднее время выздоровления от COVID ‑ 19 составляло 10 дней для группы ремдесивира по сравнению с 15 днями для группы плацебо, что является статистически значимой разницей.[7] В целом, шансы клинического улучшения на 15-й день также были статистически значимо выше в группе ремдесивира по сравнению с группой плацебо. [7]

Во втором рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых участников с COVID ‑ 19 средней степени тяжести сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 191) и лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n = 193) со стандартным лечением ( n = 200). [7] Исследователи оценили клинический статус участников на 11-й день. [7] В целом, шансы на улучшение симптомов COVID ‑ 19 у субъекта были статистически значимо выше в группе пятидневного ремдесивира на 11-й день по сравнению с теми, кто получал только стандартную терапию. заботы. [7] Шансы на улучшение в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, были численно благоприятными, но статистически значимо не различались. [7]

В третьем отдельном рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании госпитализированных взрослых участников с тяжелой формой COVID ‑ 19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение пяти дней (n = 200) и лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n = 197). [7] Исследователи оценили клинический статус участников на 14-й день. [7] В целом, шансы на улучшение симптомов COVID ‑ 19 у участников были аналогичны в группе пятидневного ремдесивира и в группе 10-дневного ремдесивира. и не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности между двумя группами. [7]

Ремдесивир / барицитиниб

В мае 2020 года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) начал испытание адаптивного лечения COVID-19 2 (ACTT-2) для оценки безопасности и эффективности схемы лечения, состоящей из ремдесивира и барицитиниба, для лечения госпитализированных взрослых, у которых есть лабораторно подтвержденная инфекция SARS-CoV-2 с признаками поражения легких, включая потребность в дополнительном кислороде, аномальные рентгеновские снимки грудной клетки или заболевание, требующее искусственной вентиляции легких. [65] [66] [67]

В ноябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное использование (EUA) препарата барицитиниб в сочетании с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет или старше. пожилые, нуждающиеся в дополнительном кислороде, инвазивной механической вентиляции или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). [68] Данные, подтверждающие EUA для барицитиниба в сочетании с ремдесивиром, основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-2), которое проводилось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID). [68] EUA была выдана Eli Lilly and Company. [68]

Ремдесивир / интерферон бета-1а

В августе 2020 года NIAID начал Адаптивное испытание лечения COVID-19 3 (ACTT 3) для оценки безопасности и эффективности схемы лечения, состоящей из ремдезивира и интерферона бета-1a, для госпитализированных взрослых с лабораторно подтвержденным SARS-CoV- 2 инфекция с признаками поражения легких, включая потребность в дополнительном кислороде, аномальный рентген грудной клетки или заболевание, требующее искусственной вентиляции легких. [66] [69]

Авторизации и развертывание

Ремдесивир одобрен или разрешен для использования в экстренных случаях для лечения COVID ‑ 19 примерно в 50 странах. [13] Ремдесивир был разрешен для экстренного применения в Индии, [70] Сингапуре, [71] и одобрен для использования в Японии, Европейском Союзе, США и Австралии для людей с тяжелыми симптомами. [8] [9] [72] [73] [74] [75] [62] [63] [7] В феврале 2021 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) начал оценку , чтобы решить , если показанияРемдесивир следует изменить, включив в него препараты, не требующие дополнительного кислорода. [76]

Ремдесивир - это первое лекарство от COVID ‑ 19, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [7] Утверждение FDA не распространяется на все население, которое было разрешено использовать ремдезивир в соответствии с Разрешением на экстренное использование (EUA), первоначально выданным 1 мая 2020 года. [7] Для обеспечения постоянного доступа к педиатрической популяции ранее. подпадающих под действие EUA, FDA пересмотрело EUA для ремдесивира, чтобы разрешить использование препарата для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID ‑ 19 у госпитализированных педиатрических пациентов с массой тела от 3,5 кг (7,7 фунта) до менее 40 кг (88 фунтов) или госпитализированных педиатрических больных. пациенты младше двенадцати лет с массой тела не менее 3,5 кг (7,7 фунта). [7]Клинические испытания по оценке безопасности и эффективности ремдесивира в этой популяции педиатрических пациентов продолжаются. [7]

Австралия

В июле 2020 года ремдесивир был предварительно одобрен для использования в Австралии для взрослых и подростков с тяжелыми симптомами COVID ‑ 19, которые были госпитализированы. [75] [77] Австралия утверждает, что в ее национальных запасах имеется достаточный запас ремдесивира. [78]

Канада

По состоянию на 11 апреля 2020 года доступ в Канаде был доступен только через клинические испытания. [79] Министерство здравоохранения Канады одобрило запросы на лечение ремдесивиром двенадцати человек в рамках программы специального доступа (SAP) департамента. [80] Дополнительные дозы ремдесивира недоступны через SAP, за исключением беременных женщин и детей с подтвержденным COVID ‑ 19 и тяжелым заболеванием. [79]

19 июня 2020 года Министерство здравоохранения Канады получило заявку от компании Gilead на использование ремдесивира для лечения COVID ‑ 19. [79] 27 июля 2020 года Министерство здравоохранения Канады условно одобрило заявку. [81] [3]

22 сентября 2020 года министр государственных услуг и закупок Анита Ананд объявила, что Канада заключила сделку по приобретению до 150 000 флаконов ремдесивира от Gilead, начиная с октября. [82] По состоянию на 8 октября ремдесивир все еще не был широко доступен в Альберте , потому что Служба здравоохранения Альберты проводила « обзор формуляра », который должен был быть завершен к середине ноября. [83]

Чехия

17 марта 2020 года препарат был предварительно одобрен для использования у пациентов с COVID ‑ 19, находящихся в тяжелом состоянии в результате вспышки болезни в Чешской Республике . [84]

Евросоюз

17 февраля 2016 года, сирота обозначение (EU / 3/16/1615) было предоставлено Европейской Комиссии в Gilead Sciences International Ltd, Великобритания, для remdesivir для лечения лихорадки Эбола вируса болезни. [85]

В апреле 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) представило рекомендации по бережливому использованию ремдесивира для лечения COVID ‑ 19 в ЕС. [86]

11 мая 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) EMA рекомендовал распространить милосердное использование ремдесивира на тех, кто не находится на ИВЛ. [87] Помимо тех, кто подвергается инвазивной механической вентиляции, рекомендации по сострадательному использованию охватывают лечение госпитализированных лиц, которым требуется дополнительный кислород, неинвазивная вентиляция, кислородные устройства с высоким потоком или ЭКМО (экстракорпоральная мембранная оксигенация). [87] Обновленные рекомендации были основаны на предварительных результатах исследования NIAID-ACTT, [88] которое показало положительный эффект ремдесивира при лечении госпитализированных лиц с тяжелой формой COVID ‑ 19. [87] [89]Кроме того, была введена пятидневная продолжительность лечения наряду с более длительным десятидневным курсом на основании предварительных результатов другого исследования (GS-US-540-5773), предполагающих, что для тех, кому не требуется ИВЛ или ЭКМО, курс лечения может можно сократить с десяти до пяти дней без потери эффективности. [87] Лица, прошедшие пятидневный курс лечения, но не показавшие клинических улучшений, будут иметь право на продолжение приема ремдесивира в течение дополнительных пяти дней. [87]

3 июля 2020 года Европейский союз выдал условное разрешение на продажу ремдесивира с показанием для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID ‑ 19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг [88 фунтов] ]) с пневмонией, требующей дополнительного кислорода. [8] [90] В конце июля Европейский Союз заключил с Gilead контракт на 63 миллиона евро ( 74 миллиона долларов США ), чтобы сделать это лекарство доступным там в начале августа 2020 года. [91]

8 октября 2020 года Gilead Sciences и Европейская комиссия объявили, что они подписали рамочный контракт о совместных закупках, в котором Gilead согласился предоставить до 500000 курсов лечения ремдезивиром в течение следующих шести месяцев в 37 европейских странах. Среди договаривающихся стран были все 27 стран-членов ЕС, а также Великобритания, «Албания, Босния и Герцеговина, Исландия, Косово, Черногория, Северная Македония, Норвегия и Сербия». [92] В то время цена за курс лечения не разглашалась; 13 октября агентство Reuters сообщило, что цена составила 2 070 евро, что означает, что общая стоимость контракта (если заказаны все 500 000 курсов) составляет приблизительно 1,035 миллиарда евро. [93]В соответствии с новым контрактом каждая страна-участница будет напрямую размещать заказы в Gilead и платить Gilead напрямую за свои заказы. [93]

Иран

Ремдесивир также производился в Иране компанией Barakat ; Иран планирует увеличить производство ампул Ремдесивира с 20 000 до 150 000 ампул в месяц. Он также имеет разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения США [94]

Япония

7 мая 2020 года Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии одобрило препарат для использования в Японии в ускоренном порядке на основании разрешения США на чрезвычайную ситуацию. [9] [74]

Мексика

23 октября 2020 года заместитель секретаря по профилактике и укреплению здоровья Уго Лопес-Гателль Рамирес заявил на пресс-конференции, что Мексика не обязательно последует за Соединенными Штатами в одобрении препарата для использования в Мексике. Лопес-Гателль объяснил, что Кофеприс уже дважды отказывался от одобрения ремдесивира, поскольку, по мнению этого агентства, данные не предполагают «достаточной эффективности». [95]

Соединенные Штаты

20 марта 2020 года президент США Дональд Трамп объявил, что ремдесивир доступен для « сострадательного использования » для людей с COVID ‑ 19; Комиссар FDA Стивен Хан подтвердил это заявление на той же пресс-конференции. [96] Позже выяснилось, что с 25 января компания Gilead предоставляла ремдесивир в ответ на запросы о применении из соображений сострадания. [47] [97] 23 марта 2020 года компания Gilead добровольно приостановила доступ к использованию из соображений сострадания (за исключением случаев критически больных детей и беременных женщин) по причинам, связанным с поставкой, сославшись на необходимость продолжать предоставлять агент для тестирования в ходе клинических испытаний. . [98] [99]

1 мая 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило компании Gilead разрешение на экстренное использование ремдесивира для распространения и использования лицензированными поставщиками медицинских услуг для лечения взрослых и детей, госпитализированных с тяжелой формой COVID ‐ 19. [73] [31] Тяжелая форма COVID ‐ 19 определяется как пациенты с сатурацией кислорода (SpO2) <= 94% в помещении, или требующие дополнительного кислорода, или требующие искусственной вентиляции легких, или требующие экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), искусственного кровообращения. машина. [42] [31] [100] [101] Распространение ремдесивира в рамках EUA будет контролироваться правительством США для использования в соответствии с условиями EUA.[31] Gilead будет поставлять ремдесивир авторизованным дистрибьюторам или напрямую правительственному агентству США, которое будет распространять его в больницах и других медицинских учреждениях в соответствии с указаниями правительства США в сотрудничестве с властями штата и местными властями, если это необходимо. [31] Компания Gilead заявила, что пожертвовала 1,5 миллиона флаконов для экстренного использования [100], и, по оценкам, по состоянию на апрель 2020 года, у них было достаточно ремдесивира для 140 000 курсов лечения, и ожидается, что к октябрю 2020 года будет проведено 500 000 курсов, а к концу - 1 миллион курсов. 2020 г. [102] [103]

Первоначальное распространение препарата в США было сорвано из-за, казалось бы, капризного принятия решений и указаний пальцем, что привело к замешательству и разочарованию как среди медицинских работников, так и среди пациентов в течение недели. [104] [105] [106] 9 мая 2020 года Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS) объяснило в своем заявлении, что оно будет распространять флаконы ремдесивира среди департаментов здравоохранения штата , а затем позволит каждому отделу перераспределить флаконы. в больницы в своих штатах на основе понимания каждым отделом «потребностей на уровне сообщества». [107] HHS также пояснил, что только 607000 флаконов обещанного пожертвования Gilead в размере 1,5 миллионы флаконов будут отправлены американским пациентам. [107] Однако HHS не объяснил, почему несколько штатов с одними из самых высоких показателей загрузки были исключены из первых двух раундов распределения, включая Калифорнию, Флориду и Пенсильванию. [107] В мае 2020 года компания Gilead сообщила, что увеличит количество доз, переданных в США, с 607 000 до примерно 940 000. [108] [106] Некоторая часть первоначального распределения была отправлена ​​не в те больницы, в больницы без отделений интенсивной терапии и в учреждения без необходимого охлаждения для хранения. [106]

29 июня HHS объявила о необычном соглашении с Gilead, в котором HHS согласилась с оптовой закупочной ценой Gilead , HHS продолжит работать вместе с правительствами штатов и оптовым продавцом лекарств AmerisourceBergen, чтобы до конца сентября 2020 года распределить поставки флаконов ремдесивира американским больницам. и взамен в течение этого трехмесячного периода (июль, август и сентябрь) американским пациентам будет выделено более 90% запланированного производства ремдесивира Gilead на более чем 500 000 курсов лечения. [109] [110] В этих объявлениях не было обсуждения распределения производства ремдесивира среди примерно 70 стран, исключенных из лицензионных соглашений Gilead о непатентованных лекарствах, включая большую часть Европы [111]и такие густонаселенные страны, как Бразилия, Китай и Мексика, или 127 стран, перечисленных в этих соглашениях (в течение времени, которое потребуется держателям лицензий Gilead на наращивание собственного производства). [112] По мере того как последствия этого начали оседать, несколько стран на следующий день публично подтвердили, что у них уже есть достаточные запасы ремдесивира для покрытия текущих потребностей, в том числе Австралия, [113] Германия, [114] и Соединенное Королевство. [115]

28 августа 2020 года FDA расширило Разрешение на применение в экстренных случаях (EUA) ремдесивира, включив в него всех госпитализированных пациентов с подозрением на или лабораторно подтвержденным COVID ‑ 19, независимо от тяжести их заболевания. [116] [117] Информационный бюллетень был обновлен, чтобы отразить новое руководство. [42]

1 октября 2020 года Gilead и HHS объявили, что HHS отказывается от контроля над распределением ремдесивира, поскольку производство препарата наконец-то догнало внутренний спрос в США. [118] [119] [120] AmerisourceBergen останется единственным дистрибьютором Veklury в США до конца 2020 года. [120]

22 октября 2020 года FDA одобрило ремдесивир, а также пересмотрело EUA, чтобы разрешить использование ремдесивира для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID ‑ 19 у госпитализированных детей с массой тела от 3,5 кг (7,7 фунта) до менее 40 кг (88 фунтов) или госпитализированные дети в возрасте до двенадцати лет и весом не менее 3,5 кг (7,7 фунта). [7] [42] [121] [64]

В ноябре 2020 года FDA выпустило EUA для комбинации барицитиниба с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная механическая вентиляция или экстракорпоральная мембранная оксигенация ( ЭКМО). [25] Данные, подтверждающие EUA для барицитиниба в сочетании с ремдесивиром, основаны на рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-2), которое проводилось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID). [25] EUA была выдана Eli Lilly and Company. [25]

Перед лицом растущих продаж активного ингредиента препарата производителям смесей FDA в феврале 2021 года рекомендовало, чтобы ремдесивир «не смешивался». [122]

Производство

Ремдесивир требует «70 исходных материалов, реагентов и катализаторов» и примерно «25 химических стадий». [123] Некоторые из ингредиентов чрезвычайно опасны для человека, особенно триметилсилилцианид. [123] Первоначальный непрерывный производственный процесс требовал от 9 до 12 месяцев, чтобы перейти от сырья на контрактных производителях до готового продукта, но после перезапуска производства в январе Gilead Sciences смогла найти способы сократить время производства до шести месяцы. [123]

В январе 2020 года компания Gilead начала работу по возобновлению производства ремдесивира в стальных химических реакторах с стеклянной футеровкой на своем заводе в Эдмонтоне, Альберта . [123] 2 февраля 2020 года компания перевезла весь свой запас ремдесивира, 100 кг в виде порошка (оставшийся после исследования Эболы), на свой завод по розливу в Ла-Верн, Калифорния, чтобы начать розлив флаконов. [123] Завод в Эдмонтоне закончил выпуск первой новой партии ремдесивира в апреле 2020 года. [123] Примерно в то же время начало поступать свежее сырье от контрактных производителей, возобновленных Gilead в январе. [123]

Другой проблемой является введение ремдесивира пациентам, несмотря на «плохую предсказуемую растворимость и низкую стабильность препарата». [124] В июне 2020 года Ligand Pharmaceuticals сообщила, что Gilead решает эти проблемы, смешивая запатентованный эксципиент Ligand Captisol (на основе исследований Канзасского университета в отношении циклодекстрина ) с ремдесивиром в соотношении 30: 1. [124] Поскольку это подразумевает, что для стабилизации и доставки ремдезивира необходимо огромное количество каптизола (помимо количества, необходимого для нескольких других препаратов, для которых вспомогательное вещество уже используется регулярно), Ligand объявил, что пытается увеличить ежегодное производство каптизола. мощность до 500 метрических тонн.[124]

12 мая 2020 года компания Gilead объявила, что предоставила неисключительные добровольные лицензии пяти компаниям-производителям дженериков в Индии и Пакистане на производство ремдесивира для распространения в 127 странах. [125] [126] [127] Соглашения были составлены таким образом, чтобы лицензиаты могли устанавливать свои собственные цены и не должны были платить гонорары компании Gilead, пока ВОЗ не объявит о прекращении чрезвычайной ситуации с COVID ‑ 19 или не будет одобрено другое лекарство или вакцина. для COVID ‑ 19, в зависимости от того, что наступит раньше. [125] 23 июня 2020 года Индия выдала экстренное разрешение на маркетинг генерика ремдесивира, производимого двумя лицензиатами Gilead, Cipla и Hetero Drugs . [128]

Ценообразование

29 июня 2020 года компания Gilead объявила, что установила цену ремдесивира на уровне 390 долларов США за флакон для правительств развитых стран, включая США, и 520 долларов США для частных медицинских страховых компаний США. [129] Ожидаемый курс лечения - шесть флаконов в течение пяти дней общей стоимостью 2340 долларов США . [129] Поскольку препарат является повторно используемым препаратом , минимальная стоимость производства ремдесивира оценивается в 0,93 доллара США в день лечения. [130]

Рекомендации

  1. ^ a b «Краткое изложение решения о рецептурных лекарствах Veklury в Австралии» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 13 июля 2020 . Дата обращения 16 августа 2020 .
  2. ^ "Резюме для АРТГ Запись: 338419 Веклуры ремдесивир 100 мг порошок для инъекций во флаконе" . Управление терапевтических товаров (TGA) . Дата обращения 16 августа 2020 .
  3. ^ a b «Информация о продукте Veklury» . Министерство здравоохранения Канады . Проверено 22 октября 2020 года .
  4. ^ a b c «Концентрат Веклуры 100 мг для раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 6 июля 2020 . Проверено 4 октября 2020 года .
  5. ^ «Веклуры 100 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . Проверено 4 октября 2020 года .
  6. ^ a b «Ремдесивир для инъекций Ремдесивир для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора» . DailyMed . 1 сентября 2020 . Проверено 25 сентября 2020 года .
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w «FDA одобряет первое лечение COVID-19» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 22 октября 2020 . Проверено 22 октября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  8. ^ Б с д е е г «Veklury EPAR» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 23 июня 2020 . Дата обращения 6 июля 2020 .Текст был скопирован из этого источника © Европейское агентство по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  9. ^ a b c «Компания Gilead объявляет об одобрении препарата Веклури (ремдесивир) в Японии для пациентов с тяжелой формой COVID-19» (пресс-релиз). Gilead Sciences . 7 мая 2020 . Проверено 25 июня 2020 г. - через Business Wire.
  10. ^ a b Scavone C, Brusco S, Bertini M, Sportiello L, Rafaniello C, Zoccoli A и др. (Апрель 2020 г.). «Современные фармакологические методы лечения COVID-19: что дальше?» . Британский журнал фармакологии . 177 (21): 4813–4824. DOI : 10.1111 / bph.15072 . eISSN 1476-5381 . PMC 7264618 . PMID 32329520 .   
  11. ^ "Ремдесивир" . Drugs.com . 20 апреля 2020 . Проверено 30 апреля 2020 .
  12. ^ a b Mehta N, Mazer-Amirshahi M, Alkindi N, Pourmand A (июль 2020 г.). «Фармакотерапия при COVID-19; повествовательный обзор для поставщиков неотложной помощи» . Американский журнал неотложной медицины . 38 (7): 1488–1493. DOI : 10.1016 / j.ajem.2020.04.035 . eISSN 0735-6757 . PMC 7158837 . PMID 32336586 .   
  13. ^ a b «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобряет антивирусные препараты Veklury (ремдесивир) компании Gilead для лечения COVID-19» . Gilead Sciences, Inc . 22 октября 2020 . Проверено 23 октября 2020 года .
  14. ^ a b c Всемирная организация здравоохранения (2020 г.). Терапия и COVID-19: руководство по жизни, 20 ноября 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) (отчет). ЛВП : 10665/336729 . WHO / 2019-nCov / remdesivir / 2020.1.
  15. ↑ Стивенс Б. (18 апреля 2020 г.). «История Ремдесивира» . Нью-Йорк Таймс . п. A23 . Дата обращения 11 мая 2020 .
  16. ^ Уоррен Т.К., Джордан Р., Ло МК, Рэй А.С., Макман Р.Л., Соловьева В. (Март 2016 г.). «Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов» . Природа . 531 (7594): 381–5. Bibcode : 2016Natur.531..381W . DOI : 10.1038 / nature17180 . PMC 5551389 . PMID 26934220 .  
  17. ^ Kupferschmidt K, J Cohen (22 марта 2020). «ВОЗ запускает глобальное исследование четырех самых многообещающих препаратов для лечения коронавируса» . Научный журнал . DOI : 10.1126 / science.abb8497 . Проверено 27 марта 2020 года .
  18. ^ «Информационный бюллетень для пациентов и родителей / лиц, осуществляющих уход за разрешением на экстренное использование (EUA) Ремдесивира при коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Дата обращения 8 мая 2020 .
  19. ^ a b c Ян В.К., Мюллер Флорида (14 мая 2020 г.). «Gilead следует отказаться от ремдесивира и сосредоточиться на его более простом и безопасном предке» . Стат . Информационные партнеры Boston Globe.
  20. ^ "Новые разрешения на лекарственную терапию 2020" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 31 декабря 2020 . Проверено 17 января 2021 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  21. ^ Всемирная организация здравоохранения (2017). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендованные МНН: список 78». Информация о лекарствах ВОЗ . 31 (3): 549. ЛВП : 10665/330961 .
  22. ^ «Трубопровод» . Gilead Sciences . 27 февраля 2020 . Проверено 17 апреля 2020 .
  23. ^ а б Ламонтань Ф., Агоритсас Т., Макдональд Х., Лео Ю.С., Диаз Дж., Агарвал А. и др. (Сентябрь 2020 г.). «Действующее руководство ВОЗ по лекарствам от covid-19» . BMJ . 370 : m3379. DOI : 10.1136 / bmj.m3379 . PMID 32887691 . Выложите резюме . 
  24. ^ "Обновление ремдесивира" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 ноября 2020 . Проверено 20 ноября 2020 года .
  25. ^ a b c d «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA разрешает комбинацию лекарств для лечения COVID-19» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (пресс-релиз). 19 ноября 2020 . Проверено 19 ноября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  26. ↑ Wilson J (30 июля 2020 г.). «Ремдесивир получает теплую поддержку со стороны экспертов по борьбе с Covid» . Блумберг . Проверено 31 июля 2020 года .
  27. ^ Махазе E (июль 2020). «Covid-19: Ремдесивир, вероятно, сокращает время восстановления, но доказательства сомнительны, считает группа экспертов» . BMJ . 370 : m3049. DOI : 10.1136 / bmj.m3049 . PMID 32732277 . 
  28. ^ «Заявление Gilead Sciences об обновленных рекомендациях по лечению COVID-19 Veklury (Remdesivir) Всемирной организации здравоохранения» . Gilead Sciences, Inc. (Пресс-релиз). 5 ноября 2020 . Проверено 20 ноября 2020 года .
  29. ^ Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Цзинь И и др. (Май 2020 г.). «Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование» . Ланцет . 395 (10236): 1569–1578. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9 . PMC 7190303 . PMID 32423584 .  
  30. ^ «Часто задаваемые вопросы о разрешении на экстренное использование Ремдесивира для некоторых госпитализированных пациентов с COVID ‐ 19» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 мая 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  31. ^ a b c d e f g h «Часто задаваемые вопросы о разрешении на экстренное использование Ремдесивира для некоторых госпитализированных пациентов с COVID-19» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 мая 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  32. ^ a b c d Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, Simeonov A, Shen M, Patnaik S, Hall MD (май 2020 г.). «Ремдесивир: обзор его открытия и разработки, ведущих к выдаче разрешения на экстренное использование для лечения COVID-19» . АСУ Центральная Наука . 6 (5): 672–683. DOI : 10.1021 / acscentsci.0c00489 . PMC 7202249 . PMID 32483554 .  
  33. ^ Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB и др. (Июнь 2017 г.). «Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы» . Трансляционная медицина науки . 9 (396): eaal3653. DOI : 10.1126 / scitranslmed.aal3653 . PMC 5567817 . PMID 28659436 .  
  34. ^ a b c Гордон CJ, Чесноков EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, Götte M (май 2020 г.). «Ремдесивир - это противовирусное средство прямого действия, которое с высокой эффективностью ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу от коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома» . Журнал биологической химии . 295 (20): 6785–6797. DOI : 10.1074 / jbc.RA120.013679 . PMC 7242698 . PMID 32284326 .  
  35. ^ Чо А., Сондерс О.Л., Батлер Т., Чжан Л., Сюй Дж., Вела Дж. Э. и др. (Апрель 2012 г.). «Синтез и противовирусная активность ряда 1'-замещенных 4-аза-7,9-дидеазааденозин C-нуклеозидов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (8): 2705–2707. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2012.02.105 . PMC 7126871 . PMID 22446091 .  
  36. ^ Фернер RE, Аронсон JK (апрель 2020 г.). «Ремдесивир при covid-19» . BMJ . 369 : m1610. DOI : 10.1136 / bmj.m1610 . PMID 32321732 . 
  37. ^ Чесноков EP, Feng JY, Porter DP, Götte M (апрель 2019). «Механизм ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса Эбола Ремдесивиром» . Вирусы . 11 (4): 326. DOI : 10,3390 / v11040326 . PMC 6520719 . PMID 30987343 .  
  38. ^ Гордон CJ, Чесноков EP, Feng JY, Porter DP, Götte M (апрель 2020). «Противовирусное соединение ремдесивир эффективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу коронавируса ближневосточного респираторного синдрома» . Журнал биологической химии . 295 (15): 4773–4779. DOI : 10.1074 / jbc.AC120.013056 . PMC 7152756 . PMID 32094225 .  
  39. ↑ Ян В.К., Мюллер Флорида (июль 2020 г.). «Преимущества исходного нуклеозида GS-441524 перед Ремдесивиром для лечения Covid-19» . Письма по медицинской химии ACS . 11 (7): 1361–1366. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.0c00316 . PMC 7315846 . PMID 32665809 . S2CID 220056568 .   
  40. ^ Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW Джонс SB, Джеймс SH, SG Pinninti и др. (Апрель 2020 г.). «Многоцентровое начальное руководство по использованию противовирусных препаратов для детей с COVID-19 / SARS-CoV-2» . Журнал Общества детских инфекционных болезней : piaa045. DOI : 10,1093 / jpids / piaa045 . PMC 7188128 . PMID 32318706 .  
  41. ^ «Краткое изложение милосердного использования: Ремдесивир Галаад» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 3 апреля 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 .
  42. ^ a b c d e «Информационный бюллетень FDA EUA Remdesivir для поставщиков медицинских услуг» (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 мая 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 . Выложите резюме . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  43. ^ «Взаимодействие с COVID-19» . Ливерпульский университет . Проверено 28 апреля 2020 .
  44. ^ «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA предупреждает о недавно обнаруженном потенциальном лекарственном взаимодействии, которое может снизить эффективность лечения COVID-19, разрешенного для экстренного использования» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 15 июня 2020 . Проверено 15 июня 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  45. ^ США 9724360 , Chun BK, Кларк MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Пэрриш JP, Ray AS, Siegel D, "Методы для лечения вирусных инфекций Filoviridae", опубликованной 5 мая 2016, опубликованной 8 августа 2017, передан Gilead Sciences Inc. 
  46. ^ В WO 2017184668 , Кларк MO, Джордан R, Mackman RL, Рэй AS, Siegel D, "Получение аминокислот , содержащих нуклеозидов для лечения вирусных инфекций Flaviviridae", опубликованной 26 октября 2017, присвоенных Glead наук Inc 
  47. ^ a b c Стивенс Б. (18 апреля 2020 г.). «История Ремдесивира» . Нью-Йорк Таймс . п. A23 . Дата обращения 11 мая 2020 .
  48. ^ a b c «Окончательный отчет подтверждает преимущества ремдесивира при COVID-19» . Национальные институты здоровья (NIH) (пресс-релиз). 19 октября 2020 . Проверено 23 октября 2020 года .
  49. ^ a b Уоррен Т.К., Джордан Р., Ло МК, Рэй А.С., Макман Р.Л., Соловьева В.и др. (Март 2016 г.). «Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов» . Природа . 531 (7594): 381–385. Bibcode : 2016Natur.531..381W . DOI : 10.1038 / nature17180 . PMC 5551389 . PMID 26934220 .  
  50. ^ Чешское информационное агентство , "Чешские ученые создали лекарство от коронавируса?" , Aktuálně.cz , 5 февраля 2020 г.
  51. ^ Ло МК, Джордан Р., Арви А., Судхамсу Дж., Шривастава-Ранджан П., Хотард А.Л. и др. (Март 2017 г.). «GS-5734 и его родительский аналог нуклеозидов ингибируют фило-, пневмо- и парамиксовирусы» . Научные отчеты . 7 : 43395. Bibcode : 2017NatSR ... 743395L . DOI : 10.1038 / srep43395 . PMC 5338263 . PMID 28262699 .  
  52. ↑ Silverman E (8 мая 2020 г.). «Правительство США внесло вклад в исследование патента ремдесивира Gilead, но не получило должного» . Стат . Проверено 28 мая 2020 .
  53. ^ Ардиццоне K (20 марта 2020). «Роль федерального правительства в разработке Ремдесивира» (PDF) . Знание Экология Интернэшнл . Проверено 28 мая 2020 .
  54. ^ «Исследуемое соединение ремдесивир, разработанное исследователями UAB и NIH, используется для лечения нового коронавируса» . UAB News . Проверено 28 мая 2020 .
  55. ^ США 10251898 , Chun BK, Кларк MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Пэрриш JP, Ray AS, Siegel D, "Методы для лечения вирусных инфекций Filoviridae", опубликованном 1 ноября 2018, выпущенный 9 апреля 2019, передан Gilead Sciences, Inc. 
  56. ^ США 10251904 , Кларк М.О., Фэн JY, Jordan R, Mackman RL, Ray AS, Siegel D, "Методы лечения Arenaviridae и коронавирусы вирусных инфекций", опубликованном 16 марта 2017, выпущенный 9 апреля 2019, назначен Gilead Sciences, Inc. 
  57. ^ a b c Противовирусное соединение обеспечивает полную защиту от вируса Эбола у нечеловеческих приматов (PDF) (Отчет). Сан-Диего, Калифорния: Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США (USAMRIID). 9 октября 2015 г. Архивировано 24 декабря 2016 г. (PDF) . Дата обращения 15 марта 2020 .
  58. ^ Цао YC, Дэн QX, Dai SX (апрель 2020). «Ремдесивир для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, вызывающим COVID-19: оценка доказательств» . Медицина путешествий и инфекционные болезни . 35 : 101647. дои : 10.1016 / j.tmaid.2020.101647 . PMC 7151266 . PMID 32247927 .  
  59. ^ Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, Montgomery E, Murakami E, Liepnieks M и др. (Апрель 2019 г.). «Эффективность и безопасность аналога нуклеозида GS-441524 для лечения кошек с естественным инфекционным перитонитом кошек» . Журнал кошачьей медицины и хирургии . 21 (4): 271–281. DOI : 10.1177 / 1098612X19825701 . PMC 6435921 . PMID 30755068 .  
  60. ↑ Pedersen NC (18 июня 2019 г.). «Производство и продажа на черном рынке GS-441524 и GC376» (PDF) . Дэвис, Калифорния: Группа по лечению инфекционного перитонита кошек / Группа клинических испытаний, Калифорнийский университет в Дэвисе . Проверено 14 апреля 2020 .
  61. ↑ Westgate J (7 мая 2020 г.). «Ветеринарная наука« игнорируется »в поисках препарата COVID-19» . vettimes.co.uk .
  62. ^ a b «Веклуры: одобренные FDA препараты» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 22 октября 2020 года .
  63. ^ a b Веклуры: Краткий обзор (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (доклад) . Проверено 22 октября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  64. ^ a b c d e "Снимки испытаний лекарств: Веклуры" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 27 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  65. ^ «Начинается клиническое испытание NIH противовирусного ремдесивира плюс противовоспалительный препарат барицитиниб для COVID-19» . Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) (пресс-релиз). 8 мая 2020 . Дата обращения 5 августа 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  66. ^ a b «Началось клиническое испытание NIH Ремдесивир плюс интерферон бета-1a для лечения COVID-19» . Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) (пресс-релиз). 30 июля 2020 . Дата обращения 5 августа 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  67. ^ «Адаптивное испытание лечения COVID-19 2 (ACTT-2)» . ClinicalTrials.gov . 26 мая 2020 . Дата обращения 6 августа 2020 .
  68. ^ a b c «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA разрешает комбинацию лекарств для лечения COVID-19» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (пресс-релиз). 19 ноября 2020 . Проверено 19 ноября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  69. ^ «Адаптивное испытание лечения COVID-19 3 (ACTT-3)» . ClinicalTrials.gov . 30 июля 2020 . Дата обращения 5 августа 2020 .
  70. ^ «Индия одобряет экстренное использование ремдесивира для лечения пациентов с Covid-19» . Таймс оф Индия . Гургаон, Харьяна, Индия: Times Internet. Рейтер . 2 июня 2020 . Дата обращения 2 июня 2020 .
  71. ^ "Сингапур одобряет препарат ремдесивир для неотложного лечения COVID-19" . Рейтер . 10 июня 2020 . Проверено 10 июня 2020 .
  72. ^ "Письмо о разрешении Remdesivir EUA" (PDF) . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 мая 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  73. ^ a b «Обновление коронавируса (COVID-19): FDA выдает разрешение на экстренное использование для потенциального лечения COVID-19» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 1 мая 2020 . Дата обращения 1 мая 2020 .
  74. ^ a b «Япония одобряет ремдесивир от COVID-19, несмотря на неопределенность» . Асахи Симбун . 8 мая 2020 . Дата обращения 9 мая 2020 .
  75. ^ a b «Первое лечение COVID одобрено в Австралии» . Управление терапевтических товаров (TGA) (пресс-релиз). 10 июля 2020 . Проверено 11 июля 2020 .
  76. ^ «EMA начинает оценку использования Veklury у пациентов с COVID-19, которым не требуется дополнительный кислород» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 23 февраля 2021 . Проверено 23 февраля 2021 года .
  77. ^ «Ремдесивир одобрен Управлением терапевтических товаров для тяжелых случаев коронавируса» . Австралийская радиовещательная корпорация . 11 июля 2020 . Проверено 11 июля 2020 .
  78. ↑ Hitch G (1 июля 2020 г.). «В Австралии достаточно лекарства от коронавируса ремдесивира благодаря раннему пожертвованию, - говорит министр здравоохранения» . Австралийская радиовещательная корпорация . Сидней, Австралия . Проверено 11 июля 2020 .
  79. ^ a b c «Коронавирусная болезнь (COVID-19): для специалистов в области здравоохранения» . Агентство общественного здравоохранения Канады . 11 апреля 2020 . Проверено 12 апреля 2020 . Компания Gilead переводит предоставление экстренного доступа к ремдесивиру с индивидуального использования из соображений сострадания через запросы Программы особого доступа Министерства здравоохранения Канады к доступу через клинические испытания.
  80. ↑ Blackwell T (1 мая 2020 г.). «Канадские эксперты не считают Ремдесивир убийцей COVID-19:« Это не серебряная пуля » » . Национальная почта . Проверено 11 июля 2020 .
  81. ^ Weikle В (28 июля 2020). «Министерство здравоохранения Канады разрешает прием препарата ремдесивир для лечения тяжелых случаев COVID-19» . CBC News . Проверено 10 октября 2020 .
  82. ↑ Grant K, Howlett K (22 сентября 2020 г.). «Случаи заболевания могут резко возрасти, если канадская эпидемия не изменится, - предупреждает Тэм» . Глобус и почта . Проверено 10 октября 2020 .
  83. ^ Куры - де - Кастильо C (8 октября 2020). «Мужчина из Калгари умер от заражения COVID-19 в больнице Футхиллс; семья ищет ремдесивир для дочери на ИВЛ» . Глобальные новости . Глобальная телевизионная сеть . Дата обращения 13 октября 2020 .
  84. ^ "Opatření MZ ČR - povolení LP Remdesivir" [Меры Министерства здравоохранения Чешской Республики - разрешение LP Remdesivir] (PDF) . www.mzcr.cz (на чешском языке). 17 марта 2020 . Проверено 24 марта 2020 года . HTML версия
  85. ^ "EU / 3/16/1615" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 7 июля 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  86. ^ «EMA предоставляет рекомендации по бережному использованию ремдесивира для лечения COVID-19» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 3 апреля 2020 . Дата обращения 3 мая 2020 .
  87. ^ a b c d e «EMA рекомендует распространить милосердное использование ремдесивира на пациентов, не находящихся на ИВЛ» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 11 мая 2020 . Дата обращения 11 мая 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  88. ^ «Адаптивное испытание лечения COVID-19 (ACTT)» . ClinicalTrials.gov . 21 февраля 2020 . Дата обращения 11 мая 2020 .
  89. ^ «Клинические испытания NIH показывают, что Ремдезивир ускоряет выздоровление от COVID-19» (пресс-релиз). Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний . 29 апреля 2020 . Проверено 29 апреля 2020 .
  90. ^ "Веклуры" . Союзный регистр лекарственных средств . Проверено 14 января 2021 года .
  91. ^ Guarascio F (29 июля 2020). «ЕС покупает ремдесивир для лечения 30 000 пациентов с COVID, стремится к большему» . Рейтер . Проверено 31 июля 2020 года .
  92. ^ Saigol L (8 октября 2020). «Gilead Sciences соглашается продать в Европу до 500 000 курсов ремдесивира» . MarketWatch . Дата обращения 9 октября 2020 .
  93. ^ a b Guarascio F (13 октября 2020 г.). «ЕС делает ставку в один миллиард евро на препарат Gilead от COVID до результатов испытаний» . Рейтер .
  94. ^ Увеличение производства препарата против короны Ремедисивир исполнительным персоналом Farman Imam isna.ir
  95. ^ «Мексика не будет следовать FDA в одобрении препарата Gilead против COVID-19» . Рейтер . 23 октября 2020 . Проверено 25 октября 2020 года .
  96. ^ Naftulin J (20 марта 2020). «FDA разрешает использовать два препарата для« сострадания »для лечения коронавируса. Вот что это означает» . Business Insider . Нью-Йорк: Спрингер .
  97. ^ Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A и др. (Июнь 2020 г.). «Сострадательное использование Ремдесивира для пациентов с тяжелым Covid-19» . N Engl J Med . 382 (24): 2327–2336. DOI : 10.1056 / NEJMoa2007016 . PMC 7169476 . PMID 32275812 .  
  98. ^ «Коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2)» . Руководство Джонса Хопкинса ABX . Проверено 12 апреля 2020 . Ремдесивир: вероятно, самый многообещающий препарат.
  99. ^ Церулло М (23 марта 2020). «Gilead закрывает экстренный доступ к экспериментальному препарату от коронавируса ремдесивиру» . CBS News . Проверено 23 марта 2020 года .
  100. ^ a b «Разрешение на чрезвычайную ситуацию в США расширяет использование препарата Ремдесивир от COVID-19 компании Gilead» . Нью-Йорк Таймс . Рейтер. 1 мая 2020. Архивировано из оригинала 2 мая 2020 года . Дата обращения 1 мая 2020 .
  101. ↑ Holland S, Beasley D (4 мая 2020 г.). «Разрешение на чрезвычайную ситуацию в США расширяет использование ремдесивира от COVID-19 компании Gilead» . Рейтер . Дата обращения 8 мая 2020 .
  102. ↑ Джарвис Л. М. (20 апреля 2020 г.). «Увеличение масштабов ремдесивира в условиях кризиса с коронавирусом» . Новости химии и техники .
  103. ↑ Rowland C (10 апреля 2020 г.). «Экспериментальный препарат Gilead ремдесивир показывает« обнадеживающие »признаки у небольшой группы пациентов с коронавирусом» . Вашингтон Пост . Дата обращения 8 мая 2020 .
  104. ^ Kolata G (8 мая 2020). «Беспорядочное внедрение лекарств от коронавируса разочаровывает врачей» . Нью-Йорк Таймс . Дата обращения 8 мая 2020 .
  105. ↑ Swan J (8 мая 2020 г.). «Сенсация: дисфункция чиновников Трампа вредит доставке лекарства от коронавируса» . Axios . Дата обращения 11 мая 2020 .
  106. ^ a b c Abutaleb Y, Dawsey J, Sun LH, McGinley L (28 мая 2020 г.). «Изначально администрация выдавала дефицитный препарат от COVID-19 некоторым больницам, которые в нем не нуждались» . Вашингтон Пост . Проверено 29 мая 2020 .
  107. ^ a b c Facher L (9 мая 2020 г.). «Администрация Трампа объявляет о плане распространения препарата Covid-19 на фоне опасений по поводу распределения» . Стат . Бостон, Массачусетс: Boston Globe Media . Дата обращения 11 мая 2020 .
  108. ^ Branswell H (19 мая 2020). «Компания Gilead увеличивает объем пожертвований ремдесивира против Covid-19» . Стат . Бостон, Массачусетс: информационные партнеры Boston Globe . Дата обращения 19 мая 2020 .}
  109. ^ Kolata G (29 июня 2020). «Ремдесивир, первый препарат от коронавируса, получил ценник» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 29 июня 2020 .
  110. ^ «Администрация Трампа обеспечивает новые поставки Ремдесивира для Соединенных Штатов» (пресс-релиз). Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). 29 июня 2020 . Проверено 29 июня 2020 .
  111. ^ Boseley S (30 июня 2020). «США скупают мировые запасы ключевого препарата Covid-19» . Хранитель .
  112. ^ Baragona S (29 июня 2020). «США закупают почти все лекарство от COVID-19» . Голос Америки . Вашингтон, округ Колумбия: Агентство глобальных СМИ США . Проверено 30 июня 2020 .
  113. ↑ Davey M (1 июля 2020 г.). «Gilead жертвует ремдесивир против Covid-19 в медицинские запасы Австралии после того, как США скупают запасы» . Хранитель . Дата обращения 1 июля 2020 .
  114. ^ Rinke А (1 июля 2020). «В Германии пока достаточно ремдесивира для лечения COVID-19: govt» . Рейтер . Дата обращения 1 июля 2020 .
  115. ↑ Stout A, Mason J (1 июля 2020 г.). «В Великобритании запасы ремдесивира для оказания экстренной помощи достаточно для лечения COVID-19, - заявляет чиновник» . Рейтер .
  116. ^ «Обновление COVID-19: FDA расширяет разрешение на экстренное использование Veklury (ремдесивира), чтобы включить всех госпитализированных пациентов для лечения COVID-19» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 28 августа 2020 . Проверено 28 августа 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  117. ^ «Исследовательский противовирусный препарат Веклуры (Ремдесивир) компании Gilead получил разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в чрезвычайных ситуациях для лечения пациентов с COVID-19 средней тяжести» (пресс-релиз). Gilead Sciences. 28 августа 2020 . Проверено 28 августа 2020 г. - через Business Wire.
  118. ↑ Уокер Дж. (1 октября 2020 г.). «Все поставки ремдесивира будут распространяться в США компанией Maker Gilead Sciences» . The Wall Street Journal .
  119. ^ "Новости Gilead Sciences о поставках и распределении Veklury (ремдесивира) в Соединенных Штатах" . Gilead Sciences, Inc. (Пресс-релиз). 1 октября 2020 . Проверено 4 октября 2020 года .
  120. ^ a b «Веклуры (ремдесивир) теперь доступны напрямую от дистрибьютора» . Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS) (пресс-релиз). 1 октября 2020 . Проверено 28 октября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  121. ^ «Одобрение FDA препарата Veklury (ремдесивир) для лечения COVID-19» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 октября 2020 . Проверено 23 октября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  122. ^ «FDA говорит, что лечение COVID-19 Ремдесивир не следует смешивать» . FDANews . 11 февраля 2021 . Проверено 11 февраля 2021 года .
  123. ^ a b c d e f g Лангрет Р. (14 мая 2020 г.). «Все взоры на Галаад» . Bloomberg Businessweek . Дата обращения 14 мая 2020 .
  124. ^ a b c Пипкин Дж., Антле V, Гарсия-Фандиньо Р. (июнь 2020 г.). «ФОРМУЛЯЦИЯ ФОРМУЛИРОВАНИЯ - Применение технологии каптизола для создания рецептуры ремдесивира для лечения COVID-19» . Разработка и доставка лекарств . Проверено 20 июля 2020 .
  125. ^ a b Silverman E (12 мая 2020 г.). «Gilead заключает сделки с компаниями по производству и продаже ремдесивира» . Стат . Дата обращения 12 мая 2020 .
  126. ^ «Индия, Пакистан, чтобы сделать препарат для« борьбы с коронавирусом » » . BBC News Online . 14 мая 2020 . Дата обращения 23 мая 2020 .
  127. ^ «Добровольные лицензионные соглашения для Ремдесивира» . Gilead Sciences, Inc . 24 октября 2020.
  128. ^ Rajagopal D (23 июня 2020). «Cipla, Hetero получает разрешение контролера над наркотиками на применение Ремдесивира для пациентов с тяжелой формой Covid-19» . The Economic Times . Мумбаи, Индия: Bennett, Coleman & Co. Ltd . Дата обращения 1 июля 2020 .
  129. ^ a b «Открытое письмо от Дэниела О'Дея, председателя и генерального директора Gilead Sciences» (пресс-релиз). Gilead Sciences . 29 июня 2020 . Проверено 29 июня 2020 .
  130. ↑ Hill A, Wang J, Levi J, Heath K, Fortunak J (апрель 2020 г.). «Минимальные затраты на производство новых препаратов для лечения COVID-19» . Журнал искоренения вирусов . 6 (2): 61–69. DOI : 10.1016 / S2055-6640 (20) 30018-2 . PMC 7213074 . PMID 32405423 .  

дальнейшее чтение

  • Goldman JD, Lye DC, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. (Ноябрь 2020 г.). «Ремдесивир в течение 5 или 10 дней для пациентов с тяжелым Covid-19» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (19): 1827–37. DOI : 10.1056 / NEJMoa2015301 . PMID  32459919 .
  • Отчет общественности Австралии об оценке Ремдесивира (Отчет). Управление терапевтических товаров (TGA).

внешняя ссылка

  • «Ремдесивир» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Новости Gilead Sciences о текущих ответах компании на COVID-19» . Gilead Sciences .
  • Колата Г (1 мая 2020 г.). «Как возродился Ремдесивир, новая надежда для пациентов с Covid-19» . Нью-Йорк Таймс .
  • Номер клинического испытания NCT04292899 «Исследование для оценки безопасности и противовирусной активности ремдезивира (GS-5734) у участников с тяжелым коронавирусным заболеванием (COVID-19)» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического испытания NCT04292730 «Исследование для оценки безопасности и противовирусной активности ремдезивира (GS-5734) у участников с умеренным коронавирусным заболеванием (COVID-19) по сравнению со стандартом лечения» на ClinicalTrials.gov
Классификация
D